用于預防和治療創傷的組合物和方法

用于預防和治療創傷的組合物和方法
【專利摘要】本發明提供了組合物和方法，其用于促進創傷造成的損傷組織的快速治愈和/或再生，該方法包括向病患施用其所需的治療有效量的藥物組合物，該組合物包括(E)-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜的化合物、或其官能化衍生物；和藥學上可接受的賦形劑。
【專利說明】用于預防和治療創傷的組合物和方法
[0001] 本申請要求2010年3月24日提交的，申請號為61/316, 932的美國臨時申請的優 先權，其內容以全文引入并入本文中。

【技術領域】
[0002] -般地，本發明涉及通過施用藥物組合物，以治療和/或預防恒溫 (warm-blooded)動物，例如哺乳動物尤其是人類的皮膚創傷，從而獲得有益的效果。
[0003] 發明背景
[0004] α，β -不飽和芳基砜化合物為小分子激酶調節化合物，其被研究用于改變接受放 射治療的癌細胞的細胞周期的分布格局，且已經確定α，不飽和芳基砜化合物是輻射 保護研究的潛在候補物質。這些化合物在美國專利6, 656, 973和6, 667, 346中公開了，特 別地，這兩篇專利通過引入它們的全文并入本文中。
[0005] 先前，在 PCT 申請 WO 2007/016201 和 PCT 申請 WO 2008/105808 公開 了一些 α，β -不飽和芳基砜化合物，以及關于懸浮液和/或這些化合物的含水組合物的具體制 齊[J，特別地，其內容通過引入它們的全文并入本文中。
[0006] 對動物來說，已經證實了 α，β -不飽和芳基砜，尤其是，α，β不飽和芐基苯乙烯 基砜，可以有效地以及選擇性全身保護了在輻射致損傷中的正常細胞。還證明了 α，β-不 飽和芳基砜化合物顯示出保護DNA、骨髓、干細胞、腸胃的陷窩細胞和改善由于輻射引起的 血球減少。這類化合物還顯示了抗增殖活性和在殺死增殖細胞例如腫瘤細胞，而不是正常 細胞的選擇性。
[0007] α，β -不飽和芳基砜化合物可提供輻射防護，該輻射防護通過調節促凋亡蛋白質 例如Ρ53以及ρ53下游調節物p21、Bax、c-Abl和ρ73的水平來實現，表明這些化合物能夠 將細胞從電離福射所誘導且依賴于ρ53的細胞凋亡中解救出來。請見anchita Ρ. Ghosh等 人于 2009 年發表的 Radiation Protection by a New Chemical Entity，Ex_Rad:Efficacy and Mechanisms, Radiation Research 171,000 - 000(2009)的文章。
[0008] 雖然以前公開了細胞凋亡的許多生理過程，皮膚創傷愈合是一個只在最近才被研 究的領域。細胞凋亡對正常創傷治愈是至關重要的，特別地在炎癥細胞和疤痕形成的消除 上。因為在組織重組過程中，細胞群快速地增殖，細胞增長由細胞凋亡來平衡。例如，為了 開始下階段的創傷治愈，炎癥細胞必須被消除。否則，持久的炎癥能導致無法治愈的創傷。 相似地，肉芽組織在細胞結構中必須減小，以逐步形成疤痕。最近的研究闡明了在創傷治愈 過程中細胞凋亡的一些關鍵作用。
[0009] 先前，Michelle Olive 等人在 "p21modulats arterial wound repair"，J Clin Invest. ; 118(6) :2050-2061 2008,中證實了，促凋亡蛋白質P21在調整和修復創傷上的作 用。它證明了 P21為血管增殖的關鍵調節物，該血管增殖是由于傷害造成的，以及p21調整 動脈創傷修護，且它的活性在局部血管細胞的動脈損傷后，對于細胞增殖和炎癥的調節是 必要的。
[0010] 美國專利號6, 484, 210公開了 α，β -不飽和芳基砜化合物，其證明了該化合物 通過綁定靶受體絡氨酸激酶，例如絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)，具有細胞凋亡和抗癌化療 活性，引起調節激酶級聯（例如，Ras/Raf/MEK/ERK激酶級聯）。最好的理解MAPK路徑 涉及細胞外信號調節激酶，其構成了 Ras/Raf/MEK/ERK激酶級聯（Boudewi jin等，Trends Biochem. Sci. 20, 18(1995))。一旦這信號路徑由不同的刺激物激活，MAPK使包括若干轉錄 因子的各種蛋白質磷酸化，該轉錄因子移位至細胞核中并激活基因轉錄。此路徑的負調節 可阻止這些事件的級聯。
[0011] Masayuki Towatari 等在 The Journal of Biological Chemistry, 270, 4101-4107 (1995)，中表明MAPK在造血祖細胞的增殖和控制上起著決定性的作用。Rama Κ· Jaiswal 等在 The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. Vol. 275, No. 13, pp. 9645 - 9652 (2000)中還表明MAPK與成體干細胞的成骨分化的激活有 關，并表明由絲裂原活化蛋白激酶的族成員的激活或抑制來支配細胞成為成骨系或脂肪 系。
[0012] 包括造血干細胞在內的干細胞，在機體中的若干不同過程中起著非常重要的作 用。例如，白細胞造血細胞對于維持機體對疾病的防御是很重要的；單核細胞、巨噬細胞和 淋巴球涉及增強機體對感染和腫瘤的反應,而粒細胞涉及克服感染、寄生蟲和腫瘤。血小 板、另一種造血細胞，通過啟動血栓的形成，產生了止血機理中重要的元素，該止血機理通 過相互粘結或者與損壞的表面粘結，以及釋放促進纖維蛋白凝塊形成的因素來實現。紅血 球主要涉及氧氣的傳輸。
[0013] 干細胞和/或祖細胞的補充在與炎癥和創傷治愈相關的各種應用中很重要。血 管生成（vasculogenesis)涉及源于內皮祖細胞的血管的生長，這是這種過程的例子。血管 生成、以及血管新生（angiogenesis)，其過程中新血管由現存的毛細血管形成，且調節這些 過程的因素，在炎癥和創傷治愈中很重要，還有助于病理情況例如腫瘤生長、糖尿病視網膜 病變、風濕性關節炎、和慢性炎癥疾病(參見，例如，美國專利號5, 318, 957;Yanc〇p〇ul〇S 等.Cell 93:661-4(1998);Folkman 等.Cell 87;1153-5(1996);and Hanahan 等.Cell 86:353-64(1996))。
[0014] 血管新生和血管生成都涉及內皮細胞的增殖。內皮細胞排列為血管的壁；毛細血 管包括幾乎全部的內皮細胞。生成血管的過程不僅涉及增加內皮細胞增殖，還包括級聯附 加事件，該級聯附加事件包括內皮細胞的蛋白酶分泌、基膜的降解、通過環境基質的遷移、 增殖、隊列、分化為管狀結構、和新基膜的合成。血管生成涉及間葉細胞補充和分化為成血 管細胞，然后其分化為內皮細胞，然后形成新血管（de novo vessels)(例如,參見，Folkman 等· Cell 87:1153-5,（1996))
[0015] 人們對于病患耐受良好的治療方案有強烈的興趣，但其在影響干細胞的刺激和/ 或補充祖細胞以治療炎癥且影響創傷治愈方面具有高效力。本發明的方法和組合物滿足這 些和其它長期需要滿足的需求。


【發明內容】

[0016] 本發明公開并提供了一種用于促進創傷造成的損傷的組織的快速治愈和/或再 生的方法和組合物，所述方法包括向病患施用其所需的治療有效量的藥物組合物，該組合 物包括（E)-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜化合物，或其官能化衍生物；和藥學上可接受的賦 形劑，其中該藥物組合物促進損傷的組織的快速治愈和/或再生，同時保留組織的原組成 且最大限度地減少并發癥和疤痕。
[0017] 在一實施方式中，在創傷發生之前、創傷的形成或發生的同時、或創傷形成之后、 或他們的組合，向病患施用藥。在一優選實施方式中，在創傷發生之前，向病患施用藥。
[0018] 在另一實施方式中，在創傷發生前4小時，和/或在創傷發生前約24小時，向病患 施用藥。
[0019] 在一實施方式中，本發明的組合物包括（E) -4-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜的化合 物，例如，ON 01210. Na。在另一實施方式中，ON 01210. Na以水性溶液組合物形成，該組合 物包括在約20mg/ml至約100mg/ml之間的ON 01210. Na,和助溶劑，該助溶劑包括水溶聚合 物，以此為例但不限于，聚乙二醇（PEG)、聚丙二醇、聚甘油、DMA、丙二醇、丙三醇、乙醇、山梨 糖醇、和異丙醇、或他們的組合，所述助溶劑的含量在約25%和約90%w/v之間，其中所述組 合物的pH值在約7. 0至約9. 5的范圍內。
[0020] 組合物通過多種途徑施用，以此為例但不限于，包括非口服途徑、局部途徑、口服 途徑、或他們的組合。
[0021] 在另一方面，本發明提供了一種通過減少與創傷或損傷組織相關的炎癥的嚴重 度，來控制或減輕疼痛的方法，該方法包括向病患施用其所需的治療有效量的藥物組合物， 該藥物組合物包括（E)-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜化合物、或其官能化衍生物；其中與對 照組未治療過的病患相比，用組合物治療的病患證實了，，加速的治愈過程。
[0022] 在一實施方式中，當創傷發生三天后測量時，與對照組未治療過的病患相比，用所 述組合物治療的病患的所述治愈過程至少快4倍。
[0023] 在另一方面，本發明提供了一種方法，該方法減輕或改善與組織破壞或功能紊亂 相關的病癥的癥狀，和與哺乳動物的創傷相關的疼痛或癥狀；該方法包括向病患施用其所 需的治療有效量的藥物組合物，該藥物組合物包括（E) -4-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜化合 物、或其官能化衍生物、該（E)-4-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜化合物或其官能化衍生物與 一種或多種抗炎化合物結合；和藥學上可接受的載體或稀釋劑，其中該藥物組合物抑制炎 癥路徑的一種或多種成分，并且減輕了哺乳動物中該癥狀的嚴重度。
[0024] 在一實施方式中，創傷為刀傷、撕裂傷、穿透傷、穿孔傷、穿刺傷、開放傷、或皮下創 傷、或他們的結合。
[0025] 在另一實施方式中，創傷為疾病或病癥、手術、事故、或他們的結合的結果。
[0026] 在又一實施方式中，創傷為外傷、內傷、或他們的結合。
[0027] 根據本領域中已知的，根據下列的說明書附圖和本發明的說明書、以及根據權利 要求，本發明的其它優選實施方式對于本領域的普通技術人員是顯而易見的。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0028] 圖1圖示了用含有ON 01210. Na的組合物預處理的患者的傷口愈合的顯著改善。 創傷愈合百分數顯示患者的三種分類，即，在創傷前24小時用ON 01210. Na預處理的患者、 在創傷前4小時用ON 01210. Na預處理的患者、用空白對照劑預處理的患者（陰性對照）。

【具體實施方式】
[0029]定義：
[0030] 本文所用術語"細胞激素"為由細胞群釋放的蛋白質的通用術語，該細胞群如細胞 間介質一樣作用于另一細胞。這種細胞激素的實施例為腫瘤壞死因子（TNFa或TNFii );菌 落刺激因子（CSFs)，例如巨噬細胞集落刺激因子（巨噬細胞-CSF，M-CSF);粒細胞-巨噬細 胞-CSF (GM-CSF);和粒細胞-CSF (G-CSF);白介素（ILs)，例如 IL-l、IL-2、IL-8、IL-12 或 IL-18 ;和其他多肽因子，包括白血病抑制因子（LIF)和kit配合基（KL)。本文所用的術語 細胞激素，包括來自天然源或來自重組細胞培養的蛋白質，且生物活性與天然順序細胞因 子相等。
[0031] 本文所用的"約"指的是所述數值的10%以上或10%以下的范圍內的數值。
[0032] 本文所用的數值范圍包括所有整數數值。本申請試圖列舉任意具體的范圍，所列 舉的范圍還包括列舉的范圍之間的所有具體的整數數值。例如，在約75%和100%的范圍內， 包括76%至99%、77%至98%等等的數值，因此實際上并沒有列舉每個具體的范圍。
[0033] 本文所用的"治療"一般用于包括所有的臨床應用，該臨床應用包括創傷和疾病和 與創傷相關的疾病的癥狀的診斷、預防、治療和改善。
[0034] 本文所用的" α，β不飽和芳砜"意為含有一個或多個α，β不飽和芳砜基團的化 合物，其中芳基可以是取代的或未取代的，且可選擇地，連接至α碳和β碳的氫原子可被 其他化學基團取代。
[0035] 本文所用的"取代"意為原子或原子基團取代氫作為連接至環原子的取代基。環 系的取代度可為單取代、二取代、三取代、或更高取代。
[0036] 本文所用的，單獨使用的或與其他術語結合使用的"芳基"，除非另作說明，指的是 含有一個或多個環(通常為一個環、兩個環、或三個環）的碳環芳香體系，其中，這些環可以 懸垂方式連接在一起或可為稠環。實施例包括苯基；蒽基（anthracyl);和萘基，尤其是， 1- 萘基和2-萘基。上述列舉的芳基部分為代表性的，非限制性的。應理解術語"芳基"不 限于六元環體系。
[0037] 本文所用的，單獨的或作為另一取代基的一部分的"雜芳基（heteroaryl)"，除非 另作說明，意為未取代的或取代的、穩定的、單環或多環的雜環的芳香環體系，該體系由碳 原子和由一到四個雜原子組成，該雜原子選自由N、0和S組成的群組，且可選擇地，其中氮 雜原子和硫雜原子可被氧化，且可選擇地，該氮原子可季胺化。除非另作說明，該雜環體系 可連接至提供穩定結構的任意雜原子或碳原子上。
[0038] 此種雜芳基的實施例包括苯并咪唑基（benzimidazolyl);尤其是，2-苯并咪唑 基；苯并呋喃基，尤其是，3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基 和7_苯并咲喃基（benzofuryl) ;2_苯并喔唑基（benzothiazolyl)和5_苯并喔唑基 (benzothiazolyl);苯并喔吩基（benzothienyl)，尤其是，3_苯并喔吩基、4_苯并喔吩基、 5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、和7-苯并噻吩基；4- (2-芐基惡唑基）；呋喃基，尤其是， 2- 呋喃基和3-呋喃基；異喹啉基，尤其是，1-異喹啉基和5-異喹啉基；異惡唑基，尤其是， 3- 異惡唑基、4-異惡唑基和5-異惡唑基；咪唑基，尤其是，2-、4_和5-咪唑基；噴哚基，尤 其是，3-、4-、5-、6_和7-吲哚基；氧氮茂基，尤其是，2-惡唑基、4-惡唑基、和5-惡唑基；噪 呤基；批咯基，尤其是，2-吡咯基、3-吡咯基；批唑基，尤其是，3-吡唑基和5-吡唑基；批嗪 基，尤其是，2-吡嗪基；咕嗪基，尤其是，3-和4-噠嗪基；批啶基，尤其是，2-吡唑基、3-批 唑基和4-吡啶基；嘧啶基，尤其是，2-嘧啶基和4-嘧啶基；喹喔啉基（quinoxalinyl)， 尤其是，2-喹喔啉基和5-喹喔啉基；喹啉基，尤其是，2-喹啉基和3-喹啉基；5-四唑基 (tetrazolyl);2-噻唑基，尤其是，2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；噻吩基，尤其是2-和 3-噻吩基；和3- (1，2, 4-三唑基)。上述列舉的雜芳基部分為代表性的，非限制性的。
[0039] 本文所用的"苯乙烯基砜"或"苯乙烯基砜化合物"或"苯乙烯基砜治療劑"指含有 一個或多個苯乙烯基砜基團的化合物。
[0040] 本文所用的"二甲氨基（C2-C6烷氧基)"指（CH3) 2N (CH2) n0-，其中η為從2到6。優選 地，η為2或3。最優選地，η為2,即為，該基團為二甲胺基乙氧基基團，即為（CH3)2N(CH 2)20_。
[0041] 本文所用的"膦酸基"指-PO (OH) 2基團。
[0042] 本文所用的"氨磺酰基"指-SO2NH2基團。
[0043] 本文所用的"齒"或"齒素"包括氟、氯、溴和碘。
[0044] 本文所用的"磷酸鹽"和"膦酸鹽"和"膦酸基"（phosphonato)指具有以下結構的 部分：
[0045] 本文所用的"芳基"、"芳香基團"或"芳香環"包括取代的或未取代的單環芳香 基團（例如，苯某、吡啶某、吡啤某等）,和多環的環體系(萘某、喹啉某等）。該多環的環可 有兩個或更多環，其中兩個鄰近的環(該環為"稠環"）共用兩個原子，其中至少一個環 是芳香族的，例如，其他環可為環烷基、環烯基、芳基、雜環和/或雜芳基。可選擇地，該 芳基基團可被一個或多個取代基團取代，該取代基團選自鹵、烷基、CN、N0 2、C02R、C(O) R'-O-R'-NO^ R" )、-N(R) C(O) R、N(R) S02R、-SR、-C (O)N(Ri )(R" )、-OC(O) R、-OC(O) N(R' ) (R" )、S02、-S0R、-S03R、-S02N(R' ) (R")、磷酸鹽、膦酸鹽、取代的和未取代的烷 基、取代的和未取代的烯基、取代的和未取代的環烷基、取代的和未取代的環烯基、取代的 和未取代的芳基和取代的和未取代的雜環基團，其中取代的烷基、取代的烯基、取代的環烷 基、取代的環烯基、取代的芳基和取代的雜環基團可被一個或多個鹵、CN、CF 3、C02R、C(0)R、 C (0) NR2、NR2、NO2、和 OR 取代。
[0046] 關于上述定義，每個R獨立地選自Η、取代的和未取代的烷基、取代的和未取代的 環烷基、取代的和未取代的環烯基、取代的和未取代的烯基、取代的和未取代的炔基、取代 的和未取代的芳烷基、取代的和未取代的芳基和取代的和未取代的雜環基團。每個V和 R"獨立地選自Η、取代的和未取代的烷基、取代的和未取代的環烷基、取代的和未取代的 環烯基、取代的和未取代的烯基、取代的和未取代的炔基、取代的餓和未取代的芳烷基、取 代的和未取代的芳基、和取代的和未取代的雜環基團；或V和R"可以和氮原子連接在一 起，形成5元環至7元環，可選擇地，該環含有另外的雜原子。該取代烷基、取代環烷基、取 代環烯基、取代烯基、取代炔基、取代芳烷基、取代芳基和取代雜環基團可被一個或多個鹵、 CN、CF3、OH、C02H、N02、CV6 烷基、-0- (Ch 烷基）、-NH2、-NH((V6 烷基）和-N(Ch 烷基）2 取 代。
[0047] 本文所用的"雜原子"，尤其是環雜原子，指的是Ν、0、和S。
[0048] 在本文中術語"創傷"指身體的傷害，該傷害為正常組織結構的完整性的破壞。該 術語還包含術語"瘡"、"損害"、"壞死"和"潰瘍"。通常地，術語"瘡"為皮膚或粘膜的幾乎任 何損害的通用術語，且術語"潰瘍"為器官或組織的表面的局部缺陷，或凹陷，其由壞死組織 的脫落產生。損害通常指任何組織缺陷。壞死與死亡組織相關，該死亡組織由感染、傷害、 炎癥或梗塞造成。
[0049] 在術語"創傷"和"潰瘍"與"創傷"和"瘡"的使用之間，通常有一定的重疊，此外， 該術語通常任意使用。所以如上所述，在本文中術語"創傷"包含術語"潰瘍"、"損害"、"瘡" 和"梗塞"，除非另作說明，這些術語可任意使用。
[0050] 在本文中使用的術語"創傷"還指任意創傷(參見下列創傷的分類）和在治愈過程 的任意特定階段，該任意特定階段包括任意治愈開始前的階段。
[0051] 本發明涉及創傷和與炎癥相關的組織損傷的預防和/或治療。特別地，本發明指 治療方法，該方法用于治療與創傷相關的局部的和全身的炎癥，以及治療與創傷相關和/ 或由創傷產生的各種疾病。
[0052] 在一般實施方式中，本發明涉及一種用于促進由創傷造成的損傷的組織的快速治 愈和/或再生的方法，該方法包括向病患施用其需要的治療上有效量的藥物組合物，該藥 物組合物包含α、β不飽和芐基苯乙烯基砜或其官能化衍生物；和藥學上可接受的賦形 劑。
[0053] 不束縛于任意特定的作用機理，本發明的組合物的一個可能機理為將干細胞和/ 或祖細胞調動、增強其運輸和/或補充至創傷或損傷部位。
[0054] 同樣，不束縛于任何具體的作用機理，本發明的組合物另一個可能的作用機理為 通過調節(抑制和/或刺激)炎癥分子的表達和合成，該炎癥分子包括細胞激素(例如IL-1、 IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、TNFa 或 TNFP )、一氧化氮、活性的氧中間體（R0I)、白三烯 (leukotrenes)、和/或前列腺素、或有關于炎癥信號轉導途徑的任意一種或多種已知生物 分子等。
[0055] 因為抗-細胞激素劑或消炎劑，例如a、β不飽和苯甲基苯乙烯基砜及其官能化 衍生物，能將干細胞和/或祖細胞調動、增強其運輸和/或補充至損傷部位，這些化合物有 能力抑制水腫和發炎反應，從而治療或預防疾病，其中疾病過程由炎癥促成。
[0056] 相應地，本發明的一個實施方式提供了一種方法，該方法用于促進由創傷造成的 損傷組織的快速治療和/或再生，該方法包括向病患施用其需要的治療上有效量的藥物組 合物，該藥物組合物包括α、β不飽和苯基苯乙烯基砜、或其官能化衍生物和藥學上可接 受的賦形劑；其中該藥物組合物抑制細胞激素、或任意一種或多種已知生物分子的合成，該 生物分子與炎癥信號轉導途徑的活化有關，引起了炎癥的阻滯或免疫反應的減少、或者炎 癥的阻滯和免疫反應的減少。
[0057] 使用本發明的方法和組合物治療的創傷可為急性的和/或慢性的創傷。急性的 創傷是那些在30天內（或對于糖尿病患者為60天）迅速地治愈的創傷。慢性的創傷包括， 但不限于，壓瘡（pressure sores)、手術創傷、脊髓損傷創傷、灼傷、化學誘發的創傷和由于 血管病癥導致的創傷。依照本發明可預防和/或治療的創傷的實施例為，例如，無菌創傷、 撞傷、刀傷（incised wounds)、磨傷、撕脫傷、擠壓傷、切傷、拋擲的創傷、刺傷、撕裂傷、非穿 透傷(例如沒有皮膚的破裂但有深層結構損傷的創傷)、開放性創傷、穿透傷、穿孔傷、化膿 性創傷（septic wounds)、皮下創傷等等。瘡的實施例為褥瘡（bed sores)、口瘡、糖尿病性 皮膚瘡、鉻毒性潰瘍（chrome sores)、唇皰疹、壓瘡等。潰瘍的實施例，例如，消化性潰瘍、 十二指腸潰瘍、胃潰瘍、痛風性潰瘍、糖尿病性潰瘍、高血壓缺血性潰瘍、淤積性潰瘍、小腿 潰瘍(靜脈性潰瘍)、舌下潰瘍、粘膜下潰瘍、癥狀性潰瘍、營養不良性潰瘍、熱帶潰瘍、軟下 推（veneral ulcer)等等，該軟下推例如，由淋病(包括尿道炎、子宮頸內膜炎和直腸炎）引 起的軟下疳。
[0058] 根據本發明治療的創傷類型包括，以此為例但不限于，i)普遍的創傷，例如，手術 傷、外傷、脊柱損傷創傷、和由于血管病癥造成創傷、傳染傷、缺血傷、燙傷、化學傷和大皰 創傷；ii)特別的口腔的創傷，例如，拔牙后創傷、牙髓創傷，尤其是與囊腫和膿瘡的治療有 關的外傷、細菌的潰瘍和損害、病毒的或自身免疫的病原、物理傷、化學傷、燙傷（thermal wound)、傳染性創傷和苔蘚樣的創傷；具體實施例為皰疹潰瘍、口瘡性口炎、急性壞死性潰 瘍性牙齦炎和灼口綜合征；iii)皮膚的創傷，例如，瘤、灼傷(例如化學傷、燙傷)、損害(細菌 的、毒菌的、自身免疫的)、咬傷和手術刀傷。另一種創傷的分類方式為i)由于手術刀傷、輕 微的擦傷和輕微的咬傷引起的少量組織缺失，或ii)重大組織缺失。重大組織缺失包括缺 血性的潰瘍、壓瘡、瘺管、撕裂傷、嚴重的咬傷、燙燒和供體部位創傷(軟組織和硬組織）和梗 塞。
[0059] 創傷治愈和疤痕形成
[0060] 如上述列舉的，很明顯，創傷的發生可由許多來源。例如，由手術造成的刀傷、鈍力 引起外傷、或各種疾病造成的組織壞死，但是，不管它們的性質，所有的創傷都經歷相似的 創傷治愈過程。創傷治愈有三個不同的階段。第一階段是炎癥期，其特征為外傷處的炎癥。 這個階段對于治愈是決定性的，且涉及大量的細胞遷移。創傷治愈第二階段為增殖期，其標 志為上皮形成、血管新生、顆粒組織形成和膠原沉積。血管新生涉及新的毛細管形成，其用 于傳遞營養物和供養肉芽。在創傷中沒有形成新的毛細管，所需的營養物不能到達創傷，導 致創傷長期不能治愈。創傷治愈的最后階段為成熟期，其中纖維母細胞分化為膠原蛋白。結 締組織基質和膠原蛋白的分布發生緊縮、由此產生疤痕組織。雖然疤痕形成自身對于創傷 治愈至關重要的，但不幸的是，過多的疤痕形成會有附加的美容和/或病理的影響。本發明 的組合物在創傷的一個或多個不同階段是有效的。
[0061] 在一實施方式中，本發明的組合物和方法引發了適當的治愈順序，該治愈順序是 所有形式的創傷都需要的，因此防止了通常由創傷引起的破壞性的生化反應。
[0062] 疤痕形成發生在所有的組織，疤痕形成的副作用包括，例如，但不限于，皮膚的瘢 痕疙瘩、肥厚性疤痕、灼傷攣縮和硬皮病；胃腸道的狹窄、粘連和慢性胰腺炎；肝的硬化和 膽道閉鎖；肺的間質性纖維化和支氣管肺發育不良；心臟的風濕性疾病和心室動脈瘤；眼 睛的晶狀體后纖維組織形成和糖尿病視網膜病變；神經的傳輸丟失；骨骼的關節僵硬和骨 關節炎以及腎的血管球性腎炎等。事實上，能夠治愈創傷且具有最小化的疤痕形成，對于病 患和內科或外科實踐上具有深遠的影響。
[0063] 在一實施方式中，本發明的組合物對抗灼傷是有效的。有各種類型的灼傷，例如熱 感灼傷、熱感控制灼傷、化學灼傷、福射灼傷、電灼傷、冰灼傷或由暴露于光（lightening)引 起的灼傷，該灼傷可用本發明的組合物和方法預防和/或治療。有各種等級的灼傷，包括那 些的為第一級、第二級、第三級或第四級灼傷或其任意組合。
[0064] 通過預防和/或治療和/或改善炎癥，可能抑制復雜的化學變化，該化學反應對于 病患的結果通常為決定性因素。本發明的組合物減少了這些化學變化，使機體以較小的創 傷的方式反應，例如輕微的創傷或切口，而不是更嚴重的創傷。在輕微的切口或創傷后，機 體開始用血小板阻塞創傷，治愈階段就開始了。這是促進受傷部位的修復的正常反應。
[0065] 在又一實施方式中，通過促進創傷治愈，本發明的組合物和方法直接地或間接地 阻止微生物侵入創傷處。因此，病患也會承受的更少，因為他們保持免于各種感染，該感染 通常地與典型的創傷有關。所以，該組合物防止創傷傷害發展至更嚴重。使用本發明的組 合物和方法預防、治療和/或改善組織損傷，該組織損傷在多數創傷中為微生物的繁殖地。 干擾感染的周期的能力能夠中止疾病過程。減輕感染率轉變為減輕疾病、病癥和畸形的嚴 重度，該疾病、病癥和畸形為創傷的正常結果。革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌感染通常在創 傷后生長。這些病理生理學階段的消極結果與早期的MOD有關(多重器官功能障礙)。如果 血漿泄露的區域能被阻塞，就能防止微生物的遷移。
[0066] 在一實施方式中，通過限制炎癥，本發明的組合物物阻止中性粒白細胞 (neutrophils)的聚集，和它們的氧自由基和各種蛋白酶的釋放，從而阻止了進一步的組織 損傷。
[0067] 在另一實施方式中，本發明的組合物用于直接或間接地預防和/或治療若干創 傷關聯疾病響應（ADR' s)。一列典型的ADRs包括，但不限于，間室癥候群、酸毒癥、急性腎 功能衰竭、急性腎小管壞死、蜂窩組織炎、繼發癲癇、攣縮、減少的末梢器官灌注（reduced end-organ perfusion)、內毒素血癥、外毒素血癥（exotoxemia)、壞疽、醫院獲得性肺炎 (50%具有燃燒/煙霧吸入性損傷的病患產生此種類型)、ARDs (急性呼吸窘迫綜合征)、呼 吸機相關肺炎、敗血癥、感染性休克、血栓栓塞并發癥、和那些具有炎癥部分的與其他創傷 相關的疾病，例如但不限于，貧血、癌癥、充血性心力衰竭、減少的末梢器官灌注（reduced end-organ perfusion)、皮肌炎（DM)、皮炎、肺泡蛋白質沉積肺炎（alveolar proteinosis pneumonia)、閉塞性細支氣管機化性肺炎（Β00Ρ)、慢性吸入性類酯性肺炎、社區獲得性肺 炎（CAP)、冠狀毒肺炎、隱球菌肺炎、衣原體肺炎、脫屑性間質性肺炎、嗜酸性粒細胞肺炎、 流感嗜血桿菌性肺炎、流感嗜血桿菌性肺炎、副流感嗜血桿菌性肺炎、特發性肺炎、流感相 關性肺炎、特發性間質性肺炎、克雷白桿菌肺炎、支原體肺炎、非特異性間質性肺炎(與皮肌 炎-DM相關)、多殺巴斯德菌肺炎、卡氏肺囊蟲肺炎（PCP)、綠膿桿菌感染肺炎、呼吸道合胞 病毒感染、葡萄球菌性壞死性肺炎、肺結核性肺炎、普通型間質性肺炎（UIP)、水痘帶狀皰疹 病毒性肺炎、中毒性休克綜合征、和中毒性表皮壞死松解癥（TEN)。
[0068] 根據本發明可成功治療或預防的創傷或瘡的其他狀況為，以此為例但不限于，炭 疽創傷、破傷風、氣性壞疽、猩紅熱、丹毒、須瘡、毛囊炎、接觸傳染性膿皰瘡、或大皰性膿皰 病等。
[0069] 在另一實施方式中，本發明的組合物和方法包括α，β不飽和苯甲基苯乙烯基 砜及它們的官能化衍生物，該組合物和方法對于治療相關的疼痛是有用的，和/或預防通 常伴隨有創傷或損傷組織的疾病或病癥，其中該疾病或病癥選自由下列組成的組：心肌缺 血、組織和肌肉相關的缺血、四肢相關的缺血（extremity-associated ischemia)、中風、敗 血癥、肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS)、癲癇、最初組織損傷后中風的蔓延（extension of strokes after initial tissue damage)、原發性和繼發性腦瘤致功能化腦損傷、腦膜炎 或腦膿腫致局部腦損傷、病毒性腦膜炎、病毒性腦炎、和/或外傷致局部腦損傷、器官或組 織的移植、由移植引起的移植物抗宿主病、包括風濕性關節炎的自身免疫性綜合征、全身性 紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、多發性硬化、重癥肌無力、I型糖尿病、小兒糖尿病或新發型糖 尿病、后葡萄膜炎、變應性腦脊髓炎、腎小球腎炎、包括風濕熱和感染后腎小球腎炎的感染 后自身免疫性疾病、炎癥性皮膚病和過度增生性皮膚病疾病、牛皮癬、過敏性皮炎、接觸性 皮炎、濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻 疹、血管性水腫、血管炎、紅疹、皮膚性嗜伊紅血球過多、紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、角膜結膜炎、 春季結膜炎、與白塞病有關的葡萄膜炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、角膜上皮營養不良、眼天胞 瘡、蠶蝕性角膜潰瘍、鞏膜炎、葛列夫氏（Graves'）眼病變、Vogt-小柳-原田綜合征、類肉 狀瘤病、胃潰瘍、由缺血性疾病和血栓癥引起的血管損傷、缺血性腸道疾病、炎性腸疾病、壞 死性小腸結腸炎、與熱燒傷有關的腸損傷、乳糜病、直腸炎、嗜伊紅性腸胃炎、肥大細胞增多 癥、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、鼻炎、濕疹、間質性腎炎、肺出血腎炎綜合征、溶血性尿毒綜合 征、糖尿病性腎病、肌炎、格林-巴利綜合征、多神經炎、單神經炎、神經根病、骨質疏松癥、 類肉狀瘤病、纖維化肺、特發性間質性肺炎、皮肌炎、光過敏、皮膚T細胞淋巴瘤、動脈粥樣 硬化、主動脈炎綜合征、結節性多動脈炎、心肌病、硬皮病、韋格內氏肉芽腫病（Wegener's granulomatosis)、干燥綜合征（斯耶格倫氏綜合征，Sjogren's syndrome)、嗜伊紅性筋 膜炎、齒齦損傷、器官的局部缺血再灌注損傷、內毒素休克、假膜性結腸炎、由藥物或輻射 引起的結腸炎、缺血性急性腎功能不全、慢性腎功能不全、肺癌、肺氣腫、皮炎多形性紅斑、 線狀IGA大皰皮病、致癌作用、癌轉移、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎（sclerosing cholangitis)、局部肝切除、急性肝壞死、由毒素引起的壞死、病毒性肝炎、肝硬化、酒精性 肝硬化、化學療法效果的增大、巨細胞病毒感染、癌癥、外傷、和慢性細菌感染。
[0070] α，β不飽和苯甲基苯乙烯基砜或其官能化衍生物可以用于預防和治療方法中， 以治療與創傷相關的局部和全身炎癥，其典型的實施例包括，例如但不限于，包括一種或多 種下列化合物的藥物組合物，該化合物可單獨使用或與輔助活性藥物或輔助非活性藥物 (例如，抗菌藥、止痛片、抗病毒物質、及上述的任意組合等）組合使用。
[0071] 因此，本發明的一方面提供了用于治療創傷或損傷組織的方法，該方法包括向病 患施用其所需要的治療上有效量的藥物組合物，該組合物包括α，β不飽和芳基砜化合物 或其官能化衍生物，和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
[0072] 根據一實施方式，α，β不飽和芳基砜基團為苯乙烯基砜基團，其中，連接至α碳 和β碳的氫原子可選擇地被其他化學基團取代，且苯環可選擇地被取代。該α，β不飽和 芳基砜創傷治愈化合物的特征為由雙鍵的存在引起的順式反式異構現象。在雙鍵周圍的空 間關系稱為"Ζ型"或"Ε型"。兩種構型都包含在"α，β不飽和芳基砜"的范圍內。
[0073] 根據一實施方式，α，β不飽和芳基砜化合物為化學式I的化合物：
[0074]
[0075] 其中：η為1或0;

【權利要求】
1. 一種促進創傷造成的損傷組織的快速治愈和/或再生方法，所述方法包括向病患施 用其所需的治療有效量的藥物組合物，該組合物包括（E)-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜的化 合物，或其官能化衍生物；和藥學上可接受的賦形劑，其中所述的藥物組合物促進損傷組織 的快速治愈和/或再生，同時保留組織的原組成，且最大限度的減少并發癥和疤痕。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，創傷產生之前，向病患用藥。
3. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，創傷產生之前4小時，向病患用藥。
4. 根據權利要求2所述的方法，其特征在于，創傷產生之前24小時，向病患用藥。
5. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述（E)-羧酸苯乙烯基-4-氯芐基砜化 合物為 ON 01210. Na。
6. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于，將ON 01210. Na制成水溶液組合物，所述 水溶液組合物包括在約20mg/ml至約100mg/ml之間的0N01210. Na ;至少一種助溶劑，所 述助溶劑包括聚乙二醇（PEG)、聚丙二醇、聚甘油、二甲基乙酰胺（DMA)、丙二醇、丙三醇、乙 醇、山梨醇、和異丙醇、或他們的結合，所述助溶劑的量在約25%和約90%w/v之間，其中，所 述組合物的pH在約7. 0至約9. 5的范圍內。
7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物由非口服途徑施用。
8. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物由局部途徑施用。
9. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述組合物由口服途徑施用。
10. -種控制或減輕與創傷或損傷的組織相關的疼痛的方法，該方法包括向病患施用 其所需的治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包括（E) -4-羧基苯乙烯基-4-氯芐基 砜、或其官能化衍生物；其中與對照組未治療過的病患相比，用所述組合物治療的病患證實 了，加速的治愈過程，并且減輕了與創傷或損傷的組織相關的炎癥的嚴重度。
11. 根據權利要求10所述的方法，其特征在于，當創傷發生三天后測量時，與對照組未 治療過的病患相比，用所述組合物治療的病患的所述治愈過程至少快4倍。
12. 根據權利要求10所述的方法，其特征在于，創傷產生之前，向病患用藥。
13. 根據權利要求10所述的方法，其特征在于，創傷產生之前4小時，向病患用藥。
14. 根據權利要求10所述的方法，其特征在于，創傷產生之前24小時，向病患用藥。
15. 根據權利要求10所述的方法，其特征在于，所述（E)-4-羧基苯乙烯基-4-氯芐基 砜化合物為0N01210. Na。
16. -種減輕或改善與哺乳動物的組織破壞或功能紊亂相關的病癥的癥狀方法，所述 方法包括向病患施用其所需的治療有效量的藥物組合物，該藥物組合物包括與一種或多種 抗炎癥化合物結合的（E)-4-羧基苯乙烯基-4-氯芐基砜、或其官能化衍生物；藥學上可接 受的載體或稀釋劑，其中所述藥物組合物抑制炎癥路徑的一種或多種組分，并且減輕了哺 乳動物中所述癥狀的嚴重程度。
17. 根據權利要求16所述的方法，其特征在于，所述組織破壞或功能紊亂包括熱致皮 膚損傷、癌癥切除、息肉、潰瘍、褥瘡、痤瘡、皮膚真菌感染、或他們的組合。
18. 根據權利要求10所述的方法，其特征在于，所述創傷為刀傷、撕裂傷、穿透傷、穿孔 傷、刺穿傷、開放傷、或皮下傷、或他們的結合。
19. 根據權利要求15所述的方法，其特征在于，所述創傷為疾病或病癥、手術、意外、或 他們的結合的結果。
20.根據權利要求15所述的方法，其特征在于，所述創傷為外傷、內傷、或他們的結合。
【文檔編號】A01N41/10GK104320971SQ201180015602
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2011年3月24日 優先權日:2010年3月24日
【發明者】拉梅什·庫馬爾, 馬努基·馬尼爾 申請人:安哥洛華治療公司