傷口愈合和瘢痕調制方法

專利名稱：傷口愈合和瘢痕調制方法
技術領域：
本發明涉及含有皮質類固醇的藥物組合物以及利用這種組合物來促進傷口愈合以及減少瘢痕形成的方法。具體的，本發明涉及與硅氧烷(silicone)交聯聚合物形成制劑的皮質類固醇的適用于這種目的用途。
背景技術：
在皮膚被損傷或被切開之后，正常的生理愈合反應會導致瘢痕的形成。皮膚創傷的愈合過程由三個階段組成_炎癥階段、肉芽形成階段和基質重塑階段。在第一階段中，出現炎癥反應，產生一連串的生物化學反應，這些生物化學反應導致血管舒張、滲出物充入傷口和損傷部位腫脹。嗜中性粒細胞遷移到損傷區域，引發磷脂酶A2(PLA2)的釋放和前列腺素的產生，從而引起細胞和組織的損傷。在第二階段中，隨著巨噬細胞分泌細胞因子以促進肉芽組織的形成，發生了肉芽形成。該新的組織由新的上皮組織連同新的血管和血液供應組成。在第三階段中，在創傷部位內部和周圍，隨著成纖維細胞增殖并產生膠原蛋白、彈性蛋白和其它組織構件，發生了基質重塑。傷口愈合的最終結果既不美觀，功能也不完善。未受傷的真皮含有膠原蛋白的機械有效的竹籃式織法的網狀結構。然而，哺乳動物的皮膚傷口愈合導致不同程度的瘢痕形成，從輕微的無癥狀瘢痕到成問題的肥厚性瘢痕和瘤樣瘢痕，這可能會限制功能，限制進一步的生長，或具有差的美學外觀。愈合傷口保留結締組織瘢痕，其中膠原蛋白基質以密集平行束進行較差的重組。雖然真皮和表皮細胞在受傷后會重新填充，在損害部位處喪失的表皮附屬物不會再生。由此產生的組織包括以非明顯構建計劃組建的大量密集層疊的膠原蛋白。傷口愈合生物學的主要目標是要確定如何更加完美地誘導皮膚重建受損部位。Brown，B. C.等人，"The hidden cost of skin scars :quality of like after skin scarring,，，J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. 2008,61,1049—1058 ；Martin，P等人，“Wound healing-aiming for perfect skin，，，Science 1997，276 (5309)，75-81。肥厚性瘢痕代表頻繁但過度的愈合反應。通常參見，Lewis, W. H.和 K.K. Sun. "Hypertrophic scar :a genetic hypothesis· nBurns 1990，16(3)，176-78 ;Xie， J.等人，“Effects of antisense oligodeoxynucleotide to type I collagen gene on hypertrophic scars in the transplanted nude mouse model,“ J. Cutan. Pathol. 2009, 36 (11)，1146-50。臨床上，肥厚性瘢痕是凸起的、紅色的且經常結節。肥厚性瘢痕會出現在所有皮膚區域，但最常見的是出現在皮膚較厚的區域。通常情況下，在燒傷、傷口閉合、傷口感染、組織缺氧或其它外傷性皮膚損傷的幾周之內顯現出肥厚性瘢痕。在這類瘢痕中發現膠原蛋白是高度紊亂的，并形成渦旋狀排列而不是正常的平行模式，這引起硬化并高出正常的皮膚表面。目前的治療選擇的范圍為從根本不治療(即，對瘢痕置之不理)；到介入過程和外科手術，諸如向損傷內注入皮質類固醇、激光治療和冷凍手術；以及到非介入處理，特別是通過局部藥物治療。例如，見Zurada等人，J. Am. Acad. Dermatol. 55 1024-31 (2006)； Meier,K.禾口L. B. Nanney. "Emerging new drugs for wound repair. "Expert Opin. Emerg. Drugs 2006，11(1)，23-37。選擇進行治療的多數瘢痕患者更喜歡使用非介入技術，因為治療是自控的，并且疼痛較小，該技術的整體依從性更高。通過局部應用改變物理環境的制劑也可影響表皮傷口的愈合。例如已經證實，用聚乙烯薄膜或無水硅氧烷薄膜進行簡單閉合使得動物和人中的病理確定的表皮傷口愈合速度增加。在瘢痕的非介入處理中所使用的重要材料之一是聚二甲基硅氧烷聚合物凝膠片或娃氧燒凝膠片° Quinn, KJ. "Silicone gel in scar treatment. "Burns Inc. Therm. Inj. 1987，13 Supp 1.，S33-40。自從1982年被提出以來，局部硅氧烷凝膠片就已經用于使由綜合原因導致的預先存在的肥厚性瘢痕的大小、硬化、紅斑、瘙癢和擴張能力最小化。例如參見，Fette，Plastic Surg. Nurs. 26 :87_92(2006) ；de Oliveria等人，Dermatol. Surg. 27 721-26(2001) ；Ricketts 等人，Dermatol. Surg. 22 :955_59 (1996)。然而，對照研究證明凝膠創傷敷料和基于硅氧烷的創傷敷料之間并沒有顯著的差異。而且，硅氧烷凝膠片的使用是成問題的，并由受到高度的不依從性的困擾。硅氧烷凝膠由于它們的性質而難于操作。硅氧烷凝膠柔軟并易碎，因此在使用中該凝膠片很容易被撕裂。通過在制造支撐材料(例如聚酯或其它纖維的網絡)的過程中將硅氧烷凝膠片包埋于其中來改進硅氧烷凝膠片的強度和操作容易程度。盡管該技術已經使操作和應用所述凝膠片的能力得到了改進，但是發現所述凝膠片在應用和使用過程中仍然有破裂的趨勢。所述凝膠片也必須每天使用最長至 24小時，持續2-4個月。在避免硅氧烷凝膠片面對的某些局限性的探索過程中，也嘗試使用過液體硅氧烷凝膠產品。例如，液體二甲基聚硅氧烷產品易于使用，但是由于液體二甲基聚硅氧烷的不令人滿意的油膩性、難以處理的性質，因此該產品的依從性也較低。減少或消除硅氧烷的難以處理性質的努力很大程度上取決于復雜的創傷敷料制劑，而該創傷敷料制劑缺乏大多數創傷必需的依從性和長期的柔韌性。通常將表皮愈合視為不同階段，包括增殖、遷移、基質合成以及收縮。胚胎中快速高效的真皮再生過程的研究已開始指示正常成人的修復過程可能會進行調整以呈現再生。例如參見 Adzick N. S. UR H. P. Lorenz. "Cell, matrix, growth factors, and the surgeon :the biology of scarless fetal wound repair, " Ann.Surg. 1994, 220(1), 10-18。新的嘗試已經超越離散愈合階段而把重點放在傷口愈合的具體生化機制上，其是復雜的細胞信號介導的過程，其取決于在愈合階段中不同點處的許多不同的組織、生長因子以及細胞系的協作。成年哺乳動物的皮膚傷口愈合是需要許多不同的組織和細胞系的協作努力的一個復雜的過程。只能大致了解在愈合階段中不同細胞類型的行為(包括在傷口部位的生長因子和基質信號的功能)。已經鑒定了許多真皮細胞類型的和生長因子，包括成纖維細胞、角質細胞、內皮細胞、炎性細胞、表皮生長因子(EGF)、轉化生長因子(TGF-α)、和肝素結合表皮生長因子(HB-EGF)，已知所有這些都有助于再生過程。眾所周知的是生化調節劑的炎癥介導釋放在傷口愈合速率和質量方面在局部和整體上起到重要角色。例如，如果由于傷口細菌感染而炎癥蔓延全身，那么患者由于生理和代謝變化(包括敗血癥)而可引起多系統器官功能衰竭而死亡的風險。參見， Annane, D. "Sepsis clinical knowledge -.a role of steroid treatment,，，Minerva Anestesiol. 2003,69(4)，254—7。本發明涉及通過局部應用皮質類固醇來增強瘢痕愈合過程的方法。皮質類固醇的效用可能源于各自不同的功能和組織分布。皮質類固醇調節碳水化合物、蛋白質和脂質代謝，并有助于維護多個器官系統諸如心血管系統、免疫系統、腎臟、骨骼肌、內分泌系統和神經系統的正常功能。雖然皮質類固醇的活動機制還沒有得到很好地理解，但是已知這些化合物的主要用作基因調節劑。在細胞內，皮質類固醇的主要作用涉及與靶組織中的特定受體蛋白相互作用以便調節皮質類固醇反應基因的表達，因此，調節由靶組織合成的蛋白質水平和分布。盡管存在皮質類固醇減少轉錄的大量文件證明的實例，皮質類固醇通常會增加靶基因的表達。通過細胞膜的相互作用，皮質類固醇也介導抗炎作用，例如，皮質類固醇阻止磷脂轉換，并導致嗜酸性粒細胞活動的減少。在一個特定的生化實例中，糖皮質激素通過脂皮質蛋白-1(膜聯蛋白-1)合成通路來控制抗炎反應。脂皮質蛋白-1抑制磷脂酶A2，從而阻斷類二十烷酸的產生并抑制各種白細胞炎性事件。因此，糖皮質激素通過抑制炎癥的兩個主要產物(前列腺素和白三烯)的產生來調節免疫反應。通常參見，Francois B.等 Α “12~h treatment with methylprednisolone versus placebo for prevention of postextubation laryngeal oedema -.a randomized double-blind trial, "Lancet, 2007, 369(9567)，1083-89。糖皮質激素的全身給藥下調免疫反應，導致循環淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞和嗜堿性粒細胞的數量減少。與此同時，皮質類固醇增加多形核白細胞并且增加血管壁去著邊(demargination)。通過皮質類固醇治療來摧毀某些惡性腫瘤，諸如淋巴腫瘤。因此， 減少血管活性物質和趨化因子的釋放，減少分解脂肪和蛋白水解酶的分泌，減少外滲，減少白細胞遷移到受傷區域，并最終減少形成瘢痕組織的纖維變性和纖維化的特性。由于這些免疫系統的抑制作用，以及對局部和全身愈合過程的炎癥介導因子的已知重要性，皮質類固醇被視為對傷口愈合，特別是相對于愈合時間而言存在負面影響。盡管如此，在瘢痕治療中已廣泛進行瘤內注射皮質類固醇的研究。Jalali，M.以及 A. Bayat. “Current use of steroids in management of abnormal raised skin scars, "Surgeon 2007, 5(3), 175-80 ；Khoo,C. "A simple new technique for injecting steroids into scars，，，Ann. Plast. Surg. 1987，19 (3)，291-3。瘤內注射后，可觀察到紅斑、腫脹、發熱、以及壓痛的減少。研究表明，手術后立即注射皮質類固醇可防止瘢痕瘤瘢痕形成。Jung, J. Y.等人，Ann. Dermatol. 2009，21 (3)，221-225。然而，這種治療過程具有下述缺陷響應率較低，具有感染風險，患者的依從性不足，需要在醫生的診所內來施用藥物，注射引起的疼痛，以及醫療費用增加。雖然局部應用皮質類固醇會避免這種負作用，但是這種化合物局部使用于新鮮傷口上來處理傷口并沒有得到普遍的認可。事實上，文獻對這個問題是抵觸的，且一些研究已經表明用皮質類固醇進行局部治療是無效的，甚至是禁忌的。例如，參見 Jenkins，M.等人，Failure of topical steroids and vitamin E to reduce postoperative scar formation following reconstructive surgery. J. Burn
5Care Rehabil. 1986,7(4), 309-312 ；Mustoe, Τ.Scars and keloids. Br. Med. J. 2004,328, 1329-30。例如，Riaz和同事們確定局部用皮質類固醇對于原膠原蛋白活性沒有影響。Riaz， Y. ^Α Type !procollagen as a marker of severity of scarring after sternotomy effects of topical corticosteroids. J. Clin. Pathol. 1994，47，892-899。即使發現局部用皮質類固醇可抑制某些炎癥過程諸如成纖維細胞生長，但并不能表明類固醇對于瘢痕愈合時間有任何影響°Si^Berkliner,D· L.等人，Decreased scar formation with topical corticosteroid treatment. Surgery 1967，61 (4)，619-625。因此，皮質類固醇對炎癥過程的生化效應與瘢痕愈合的任何治療或美容顯著方面之間的聯系仍然是不確定的。對于進一步論述局部治療，參見 Baumarm，S. ^Α "The effects of topical vitamin E on the cosmetic appearance of scars. 'Dermatol. Surg. 1999, 25 (4), 311-5 ；Waymack,PJ.等人， "Evaluation of the effect of topical steroids on human scar contracture using a nude mouse model,，，J. Burn Care Rehabil. 1988,9 (6), 640-42。因此，仍然存在著對利用改進的瘢痕愈合性能來改善局部傷口或瘢痕治療的需求。

發明內容
本發明已經發現與上述教導相反，與未經處理的傷口相比，將低效力的皮質類固醇(例如醋酸甲基潑尼松龍或醋酸潑尼松龍)應用到受傷表皮，實際上會導致減少瘢痕的更快愈合。將低劑量的皮質類固醇局部應用到傷口呈現出介導和調節愈合過程使其達到更多的正常表皮組織得以鋪設并且發生更少的瘢痕的程度。雖然認為局部應用皮質類固醇表明了減緩動物和人體中的皮膚傷口愈合速度(如上所述)，因此這種處理實際上可能會產生更好的傷口邊緣修復和支持正常表皮細胞層再生的受控免疫調節。影響這些生化過程的治療措施實際上可允許對愈合過程的更有效控制，導致真皮層恢復成具有更加自然的功能和美觀的特性。本發明證實局部皮質類固醇對愈合過程有積極作用。此外，令人驚訝地發現，含有皮質類固醇和高分子量、低粘度硅氧烷交聯聚合物的局部制劑在瘢痕愈合時間、發紅、解剖結構、紅斑、和其它參數方面提供了最佳的治療效果。 當它們進一步含有附加的消炎劑時，這些制劑是特別有用的。一旦制劑應用于皮膚上，硅氧烷交聯聚合物在室溫下快速固化以提供可依從的、高度柔韌的含藥敷料，它可以長期覆蓋封閉的傷口或瘢痕。制劑很容易應用于封閉的傷口而不會導致對患處的額外傷害；它們對瘢痕組織是鎮痛的、無痛的、且無副作用的。且由于該制劑不油膩，保持瘢痕干燥并閉合，因此患者依從性很高。本文提供的制劑最大限度地減少進一步形成瘢痕，減少潛在的感染，將硬化和肥大最小化，并減少瘢痕變色。本文所述的皮質類固醇_硅氧烷交聯聚合物制劑是特別有用的，這是因為硅氧烷混合物溶解皮質類固醇，以便在皮膚上具有更好地的藥物活性。在瘢痕治療中使用這種硅氧烷交聯聚合物已經有所描述，參見W02008/109887和美國專利申請 No. 12/555，749。在病灶內注射皮質類固醇相比，本局部制劑可減少傷口感染的風險，對傷口是鎮痛的，有助于保護傷口防止傷口接觸空氣(接觸空氣會導致紅腫、干燥、脫皮、和不適)，可在沒有醫療干預的情況下由患者使用，并提供顯著更具成本效益的傷口處理裝置。局部制劑更適合兒科使用，且避免了許多患者接受注射到新傷口的反感心理。
因此，在一方面，本發明涉及一種治療帶有傷口或瘢痕的對象的方法，該方法包括將有效量的含有皮質類固醇的藥物組合物局部施用到傷口或瘢痕。在第二方面，本發明涉及一種藥物組合物，該藥物組合為含有皮質類固醇和高分子量、低粘度硅氧烷交聯聚合物。
具體實施例方式為了簡潔起見，將本文參考的公開出版物(包括專利和公開的專利申請)結合于此作為參考。除非另有說明，否則，本文使用的所有技術術語和科學術語與本發明所屬領域的普通技術人員通常所理解的含義相同。如果本部分給出的定義與本文引入作為參考的專禾IJ、申請、公開的申請和其它出版物中給出的定義相反或者存在其它的不一致，那么本部分中給出的定義優于本文引入作為參考的定義。如本文所用的，術語“包括”、“包含”和“含有”使用其開放、非限制性的含義。本文所用的“一種”是指“至少一種”或“一種或多種”。對于本文使用的任何定量表達而言，應該理解數量意味著指代實際值，也意味著指代由本領域的技術人員推斷的近似值，包括優于對于給定值而言的實驗和/或測量條件而推斷的近似值。無論是否有術語“約”，這種推斷值意旨用于對該量進行明確表達。如此處使用的術語“皮質類固醇”，是指天然的類固醇激素或它的合成變體。該術語意旨包括皮質類固醇、糖皮質激素和鹽皮質激素。這類化合物已知用于控制碳水化合物， 脂肪和蛋白質代謝，并介導炎癥反應。特別優選的是溶于所選局部用藥配方的皮質類固醇。 術語“皮質類固醇”還包括任何這類化合物或衍生物的藥學上可接受的鹽的形式。“藥學上可接受的鹽”意旨意味著本文所示的化合物的無毒、生物相容的，或者生物上適于施用于對象的游離酸或堿的鹽。通常參見S.M. Berge，等人，〃 Pharmaceutical Salts，" J. Pharm. Sci.，1977，66，1-19。優選藥學上可接受的鹽是藥理有效且適于與對象組織接觸，并且無不適當毒性、刺激性、或過敏性反應的的那些鹽。合適皮質類固醇的實例包括甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、氧化可的松(hydrocortisone)、可的松(cortisone)、替可的松 (tixocortol)、強的松(prednisone)、莫米松(mometasone)、安西縮松(amcinonide)、 布地奈德(budesonide)、羥潑尼縮松(desonide)、倍他米松(batamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、撥尼卡酉旨(prednicarbate)、氟可龍(fluocortolone)、氯倍他松(clobetasone)、氯倍他索(clobetasol)、氟撥尼定(f luprednidene)、氯倍他索(clobetasol)、鹵貝他索(halobetasol)、雙氟拉松(dif lorasone)、醋酸氟輕松(fluocinonide)、哈西奈德(halcinonide)、曲安奈德(triamcinolone)、去羥米松 (desoximetasone)、氟輕松(f luocinolone)、氟氧縮松(f lurandrenolide)、氟氧可的松(fludrocortisone)、氟替卡松(fluticasone)、羥潑尼縮松(desonide)、潑尼卡酯 (prednicarbate)、雙氟可龍(dif luocortolone)，和它們的衍生物。合適的衍生物包括醋酸酉旨(acetates)、丙酸酉旨(propionates)、丁酸酉旨(butyrates)、己酸酉旨(caproates)、戊酸酯(valerates)、新戊酸酯(pivalates)、縮丙酮(acetonides)、醋丙酯(ac印onates)、 丁丙酸酯(but印rates)、糠酸酯(furoates)，和它們的組合。在一些實施方式中，所選的皮質類固醇及其衍生物包括二丙酸倍氯米松(aclomethasone dipropionate)、安西奈德(amcinonide) > — M ftk 7^ (betamethasone dipropionate) > ftk 7^ ￠^ Sl 鈉(betamethasone sodium phosphate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、 布地奈德(budesonide)、氯倍他索-17-丙酸酯(clobetasol-17-propionate)、氯倍他豐公一17-丁酸酉旨(clobetasone-17-butyrate)、醋酸可的豐公(cortisone acetate)、輕撥尼縮松(desonide)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、醋酸氟輕松(fluocinolone acetonide)、氟輕松醋酸酉旨(fluocinonide)、 氟可龍(fluocortolone)、氟可龍己酸酉旨(fluocortolone caproate)、氟可龍特戊酸酯(fluocortolone pivalate)、氟潑尼定醋酸酯(fluprednidene acetate)、哈西奈德(halcinonide)、氧化可的松(hydrocortisone)、醋酸氧化可的松(hydrocortisone acetate)、氫化可的松-17-丁酸酯(hydrocortisone-17_butyrate)、氫化可的松-17-戊酸酉旨(hydrocortisone-17-valerate)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、醋酸甲基潑尼松龍(methylprednisolone acetate)、莫米松(mometasone)、撥尼松龍(prednisolone)、 醋酸潑尼松龍(prednisolone acetate)、強的松(prednisone)、替可的松特戊酸酯 (tixocortol pivalate)、曲安奈德縮丙酮(triamcinolone acetonide)、禾口曲安奈德乙醇(triamcinolone alcohol) 0在具體的實施方式中，皮質類固醇是醋酸甲基潑尼松龍 (methylprednisolone acetate)、醋酸撥尼松龍(prednisolone acetate)或曲安奈德縮丙酮(triamcinolone acetonide) 0在其它實施方式中，皮質類固醇是醋酸潑尼松龍 (prednisolone acetate)或醋酸甲基撥尼松龍(methylprednisolone acetate)。在進一步的實施方式中，皮質類固醇是醋酸潑尼松龍(prednisolone acetate) 0還在其它的實施方式中，皮質類固醇是醋酸甲基潑尼松龍(methylprednisolone acetate) 0如在此使用的，術語“傷口”指的是對對象皮膚的真皮層的傷害，其中皮膚被撕裂、 切斷、或刺破。傷口通常包括開放性傷口，諸如切口、砍傷、割傷、擦傷、刺傷、外傷性皮膚損傷、滲透性創傷，燒傷等。傷口可能是慢性的，例如，由疾病或其它慢性組織損傷導致的傷口，或急性的，例如，由事故、傷害、或外科手術導致的傷口。傷口可由例如醫療過程，皮膚科手術或整容手術的過程中的激光導致的。傷口也可由皮質類固醇反應性皮膚病(例如，過敏性皮炎或其它皮膚病)的炎癥和瘙癢現象(包括與瘢痕組織形成相關的那些)所導致。如在此使用的，術語“瘢痕”指的是由傷口愈合導致形成的真皮組織，通常包括纖維組織。瘢痕可能由術語“傷口”所述的任何病因導致，因此在本說明書中使用的這兩個術語通常可交替使用。術語“瘢痕”涵蓋增生性瘢痕、瘢痕瘤樣瘢痕、攣縮瘢痕、以及其它類型的瘢痕，諸如萎縮性瘢痕。瘢痕的癥狀包括皮膚變色(包括發紅，色素沉積的變化，或其它皮膚變色)、紅斑、干燥、脫皮、或皮膚發癢、高出周圍皮膚的突出區域、瘢痕瘤的形成、月巴厚、瘢痕疼痛、減少的瘢痕和/或周圍組織的血管分布、降低的柔韌性、以及較差的美學外觀(包括瘢痕組織的質量和質地)。根據本發明可治療從任何類型傷口導致的瘢痕。此處所述的皮質類固醇和制劑特別適用于治療由燒傷引起的增生性瘢痕。根據本領域內已知的用于制備各種劑型的常規方法，此處所述的藥物組合物可制成溶液、乳液、懸浮液、或分散于適當的藥物賦形劑或載體內。對于在此所述的局部應用，皮質類固醇可制成凝膠、霜劑、膏劑、洗劑、或軟膏或適于局部給藥的類似的賦形劑。也可通過使用脂質體或真皮藥貼傳遞系統來影響局部給藥。皮質類固醇可制成透皮或真皮內傳遞或緩釋制劑。例如，合適的皮質類固醇制劑可采用脂質體或類似的基于脂質的賦形劑，以便提
8高產品的穩定性，或給患處提供藥物緩釋。可采用任何合適的脂質體或脂質體組合物。示例性的脂質體包括在美國專利No. 6958160和7150883中所述的那些脂質體，并且可能包括一種或多種脂肪酸甘油二酯聚乙二醇衍生物，諸如PEG-12甘油二油酸酯，PEG-23甘油雙硬脂酸酯，PEG-12甘油棕櫚酸酯，或PEG-12甘油雙豆蔻酸酯。合適脂質體的其它實例為從雞蛋卵磷脂或大豆卵磷脂的傳統磷脂制成的那些脂質體。因此，為了治療目的，包括皮質類固醇的藥物組合物(或“制劑”)可進一步包括一種或多種藥學上可接受的輔料。藥學上可接受的輔料是一種無毒且或者為生物上適于施用到對象的物質。這些輔料便于皮質類固醇的施用并且與皮質類固醇兼容。藥學上可接受的輔料的實例包括穩定劑、增稠劑、潤滑劑、表面活性劑、稀釋劑、抗氧化劑、粘合劑、防腐劑、 著色劑(諸如顏料或染料)、或乳化劑。藥用輔料也可包括皮膚滲透促進劑。穩定劑具體包括胺穩定劑。合適的增稠劑為制藥領域中通常用于形成凝膠的溶脹劑。合適的增稠劑的實例包括天然有機增稠劑，諸如瓊脂、明膠、阿拉伯樹膠、果膠等；改性的有機天然化合物，諸如羧甲基纖維素或纖維素醚；或完全合成的有機增稠劑，例如聚丙烯酸化合物，乙烯基聚合物或聚醚。在一些實施方式中，輔料可增加瘢痕敷料制劑的平滑劑或者其它性能。這些添加劑包括但不限于甘油、丙二醇、丁二醇、酯類、二酰基甘油酯、和淀粉。在某些實施方式中， 藥物組合物是無菌的組合物。在特定的實施方式中，藥學上可接受的輔料是凈化水、乙醇、乙氧基乙二醇、丁二醇、卡波姆ETD 2001、檸檬酸、棕櫚酸異丙酯、辛酸/癸酸甘油三酯、山梨醇硬脂酸、玉米油、 硬脂酸、十六醇、甘油硬脂酸鹽、PEG-100硬脂酸酯、羥苯甲酯、羥苯丙酯、油酸、苯氧乙醇、卡波姆Ultrez 10、甘油、卡波姆ETD 2020、丙二醇、膽固醇、三乙醇胺、丙烯酰二甲基牛磺酸銨/VP共聚物、或苯甲醇、或它們的混合物。在特定的實施方式中，皮質類固醇制劑進一步包括源于硅氧烷的材料，諸如硅氧烷交聯聚合物和硅油。硅氧烷是一種完全合成的聚合物，含有重復的基團-Sil 20-，其中R 為例如烷基，芳基，苯基或乙烯基的基團(自由基)。較簡單的硅氧烷是熔點非常低的油，而在該物理性質范圍的另一端為能夠形成剛性固體的高度交聯的硅氧烷。物理性質處于在上述兩種極端情況之間的中間體為硅氧烷彈性體，其為凝膠和橡膠。硅氧烷交聯聚合物由兩種或多種硅氧烷的混合物交聯而形成；各種組分的不同的分子量和/或被反應基團取代的程度影響了得到的交聯聚合物的物理性質。因此，可僅僅通過改變各種硅氧烷組分的比例或性質來設計具有不同物理特性的硅氧烷交聯聚合物。而在特定的實施方式中，含有皮質類固醇的藥物組合物還含有高分子量、低粘度的硅氧烷交聯組合物。在本文中提供的藥物組合物中有用的硅氧烷交聯聚合物是干燥快、在皮膚上具有柔軟、絲滑感覺，且可以為最初施用的制劑增添舒適質地的那些聚合物。可以使用任何合適的高分子量硅氧烷交聯聚合物。使用交聯的硅氧烷聚合物消除了皮質類固醇制劑對于催化劑或交聯劑的需求。在某些實施方式中，所述交聯聚合物的優選分子量依賴于瘢痕敷料制劑的預期粘度以及快速干燥、一致性、質地和不發粘的所需性質。硅氧烷交聯聚合物例如可以是二甲基硅氧烷、環聚二甲基硅氧烷(cyclomethicone)、環己硅氧烷 (cyclohexasiloxane)、或環戊硅氧烷(cyclopentasiloxane)，或它們的混合物的交聯聚合物。交聯聚合物的實例包括Dow Corning 9040(摻雜環聚二甲基硅氧烷的環聚二甲基硅氧烷/ 二甲基硅氧烷交聯聚合物)，Dow Corning 9506粉末(二甲基硅氧烷/乙烯基二甲基硅氧烷交聯聚合物)，或KSG-210(摻雜二甲基硅氧烷的二甲基硅氧烷/PEG-10/15 交聯聚合物)(Siir^tsu Chemical Co. Ltd)。通常情況下，高分子量交聯聚合物具有較低粘度，為約50dt或更低，約25dt或更低，或有時或更低。在一些實施方式中，交聯聚合物的優選顆粒大小取決于皮質類固醇制劑的所需粘度以及快速干燥、瘢痕覆蓋面、一致性、質地和不發粘的所需特性。在一般情況下，顆粒大小的范圍可以從約500nm到約100 μ m。在一些實施方式中，顆粒大小的范圍可以從約1到約 15 μ m。平均顆粒大小可以為約500nm、約1 μ m、約3 μ m、約5 μ m、約ΙΟμπκ約15 μ m或更大。在一些實施方式中，包含硅氧烷交聯聚合物的組分進一步包括至少一種硅油。硅油組分可用于在需要進行轉變之前保持聚合物不聚合或固化，或可賦予制劑理想的質地、 揮發性、粘性、或其它特性。硅油可為市售交聯聚合物產品的一部分，或可被添加到市售的交聯聚合物中。在本文中提供的皮質類固醇制劑中有用的硅油具有大于70%，大于80%或大于90 %的較高非揮發物含量。合適的硅油包括如超低粘度硅油，諸如環聚二甲基硅氧烷、 二甲基硅氧烷、環五聚二甲基硅氧烷、環己硅氧烷、Botanisil的S_19 (PEG-12 二甲基硅氧烷)、或Volasil 7525 (Chemisil Silicones, Inc.；環己硅氧烷和環五聚二甲基硅氧烷)， 或它們的混合物。因此，至少一種硅油選自于由下述構成的組環聚二甲基硅氧烷、二甲基硅氧烷、環五聚二甲基硅氧烷、環己硅氧烷、及PEG-12 二甲基硅氧烷、和它們的混合物。硅氧烷交聯聚合物和至少一種硅油一起占皮質類固醇制劑重量的大于約70%，約80 %，大于約85%，大于約90%，或大于95%。在一些實施方式中，含有硅氧烷交聯聚合物的皮質類固醇制劑以基本上可流動的狀態施用于所需部位。所制備的制劑在施用時是可流動的，因此在完全固化之前可施用到傷口表面最長至15分鐘。所述可流動或基本可流動的狀態使得制劑適于定制成具有各種輪廓或形狀的表面。因此，可以將所述制劑施用于所述瘢痕并可以進行約2到約15分鐘的操作，以按照所需來覆蓋所述瘢痕。在施用之后，將所述制劑涂抹至所需厚度，并且變得基本不發粘。固化后，含有硅氧烷交聯聚合物的皮質類固醇制劑通常會形成厚度從約0. Imm到約5mm的一層膜。在瘢痕的表面上，該膜可為連續的或基本連續的。所述膜的連續性質允許制劑用作細菌屏障層。制劑沒有或至少基本沒有氣泡。含有硅氧烷交聯聚合物的皮質類固醇制劑可以是透明的或基本透明的。透明度使得在瘢痕地連續愈合過程中可以對瘢痕進行目測觀察和監測，并且改善敷料的美學外觀(例如，使其不太明顯)。此外，硅氧烷交聯聚合物制劑粘著到瘢痕組織，且防止患處經皮失水。皮質類固醇制劑還可任選包含一種或多種治療添加劑。這些添加劑包括但不限于抗菌劑，包括抗菌素(諸如新霉素、桿菌肽、莫匹羅星、四環素、紅霉素、慶大霉素、 妥布霉素等)、抗病毒藥物(諸如阿昔洛韋、潘昔洛韋(pencyclovir)等)、抗真菌藥物(氟康唑(fluconazole)，咪康唑(miconazole)，特比萘芬(terbinefine)、泊沙康唑 (posaconazole)等)。合適的瘢痕敷料制劑可包含約0. 01重量％到約20重量％的至少一種治療添加劑。在一個具體實施方式
中，治療添加劑為按約5重量％或更低，約3重量％或更低，或約1重量％或更低。具體的，皮質類固醇制劑可進一步包括抗炎劑。合適的抗炎劑包括減少炎癥或抑制炎癥介導過程的藥物組合物。更具體的，優選的抗炎劑是抑制酶PLA2路徑(諸如PLA2和 /或環氧合酶2(C0)Q的組合物。這些組合物的實例包括雙氯芬酸(diclofenac)、美洛昔康(meloxicam)、布洛芬(ibuprofen)等。進一步示例性的PLA2和/或COX2的抑制劑包括在美國專利No. 6495596和6998421中所述的組合物。這類組合物包括脂肪酸_甘油-PEG 化合物，諸如PEG-12、PEG-23或PEG-45的二硬脂酸甘油酯、二油酸甘油酯或二肉豆蔻酸甘油酯衍生物。在進一步的實施方式中，抗炎劑是PEG-12 二硬脂酸甘油酯、PEG-23 二硬脂酸甘油酯、PEG-12 二棕櫚酸甘油酯，或PEG-12 二豆蔻酸甘油酯。在其它實施方式中，抗炎劑是PEG-23 二硬脂酸甘油酯或PEG-12 二棕櫚酸甘油酯。還在進一步的實施方式中，抗炎劑是PEG-12甘油棕櫚酸酯。如在此使用的，術語“處理”或“治療”意旨指代將皮質類固醇制劑施用到對象以便產生治療益處的目的。治療包括各種理想的治療效果，包括減少愈合時間、減少發紅或其它變色、減少色素沉積、減少紅斑、減少瘢痕高度、減少或消除瘢痕瘤形成、減少瘢痕疼痛、 提高患者舒適度、改善瘢痕的美學外觀(美觀)、減少血管分布、增加柔韌性、或整體提高愈合瘢痕組織的質量和質地、或這些參數的任意組合。術語“對象”指的是需要這種治療的哺乳動物患者，諸如貓、狗、馬、牛、或人類。在優選實施方式中，對象是人類患者。在根據本發明地治療方法中，“有效量”意味著足以將所需的治療益處帶給需要這種治療對象的量或劑量。按諸如建模、劑量遞增或臨床試驗的常規方法且考慮下述常規因素可確定皮質類固醇的有效量或劑量，考慮的常規因素例如有使用的給藥模式或路線或特定的藥物傳遞技術；試劑的藥物代謝動力學；皮質類固醇的效能；傷口或瘢痕的嚴重性； 傷口或瘢痕的位置、時長、起源或其它特性；對象的健康狀況、條件和重量；以及主治醫生的判斷等。總劑量可以單一或分割的劑量單位(例如，BID、TID、QID，更多或更少的頻繁度) 來給予。對于局部給藥，皮質類固醇可與占藥物重量的約0. 至約10%濃度的制藥載體一起制劑化。在優選實施方式中，制劑中的皮質類固醇濃度占藥物重量的從約0. 05%至約 5%。在進一步優選的實施方式中，皮質類固醇的濃度是約0. 1至約2重量％，約為0. 25重量％，或約1重量％。也可通過每平方厘米瘢痕表面積施用的藥物或制劑量來測量合適的個人劑量；在這種情況下，合適的量是每平方厘米約0. 1至2克的藥物制劑，或每平方厘米約0. 5至1. 5克藥物制劑。具體的，皮質類固醇制劑的使用量將足以覆蓋整個傷口或瘢痕， 這樣患處完全由制劑閉合。如上所述，病灶內皮質類固醇的注射通常是在一個開放的傷口上執行，例如在外科手術結束形成傷口時。目前描述的皮質類固醇和制劑在瘢痕進展中的任何階段都非常有用，因此可應用于新的傷口或瘢痕(例如，緊跟在外科或皮膚科手術之后開始的治療)或舊的傷口或瘢痕。已經發現，如果在傷口形成之后的時間點(例如，傷口形成后的兩天、三天或數天，優選傷口形成后的兩三天)開始治療傷口 /瘢痕可以實現外用皮質類固醇制劑的最佳瘢痕愈合結果，一旦傷口被閉合，就完成上皮初步再生過程和開始膠原蛋白重建階段。 因此，可在傷口形成后開始的兩三天將藥物制劑施用至傷口或瘢痕。在傷口愈合的收縮、成熟或重建階段的過程中，制劑也可用于治療瘢痕。可有利地由本文所述的皮質類固醇和制劑治療存在期為至少兩天、至少一個星期、或至少1、2、4、6、12、對、36、或48個月、以及甚至最長至10年或更長時長的瘢痕。瘢痕可小于約1周、約2周、約1個月、約3個月、或小于更長時間。存在期多于一個月的瘢痕在此可優選稱為“既定”瘢痕。
皮質類固醇或含有皮質類固醇的制劑可保持處于瘢痕上任何時間，以便足以允許瘢痕愈合和/或消退。在本發明的具體實施方式
中，皮質類固醇或含有皮質類固醇的藥物組合物施用到傷口或瘢痕一次或一次以上。如果不止一次施用藥物，則可以每天施用一次或一次以上。在進一步的優選實施方式中，皮質類固醇每日施用兩次，或每日施用三次。優選的，對傷口和/或瘢痕治療一天、最長至一個星期、最長至兩個星期、最長至四個星期、最長至六個星期、最長至十二個星期、或最長至30、60、75、90、120或180天或更長的時間。在一些實施方式中，治療持續約二至三個月左右，或約30、60、75或90天，或更長的時間。更具體的，皮質類固醇或藥物組合物每天施用兩次或三次，該操作可重復最長至180天，或約 90至約180天。在一種實施方式中，制劑在傷口上形成一層膜，該膜在傷口上保持在位至少約1天、至少約2天、至少約4天、至少約6天、或至少約7天至約10天。在皮質類固醇或制劑已經在瘢痕上保留了足以促進和/或基本上完成愈合以及形成瘢痕的時間之后，可以通過輕輕擦拭來將制劑從瘢痕處去除。主治醫生也可隨著傷口和/或瘢痕愈合來改變給藥頻率。本發明還預期一種試劑盒，該試劑盒包括如在此公開的制劑組分以及任選的使用說明書。示例性制劑包括下列成分(重量％ )
權利要求
1.一種治療帶有傷口或瘢痕的對象的方法，該方法包括將有效量的含有皮質類固醇的藥物組合物局部施用到傷口或瘢痕。
2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述皮質類固醇為醋酸潑尼松龍或醋酸甲基潑尼松龍。
3.根據權利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物在傷口形成后的兩天或三天開始施用。
4.根據權利要求3所述的方法，其中，所述藥物組合物每天施用兩次或三次。
5.根據權利要求4所述的方法，其中，所述藥物組合物施用最長至180天。
6.根據權利要求4所述的方法，其中，所述藥物組合物施用約90至約180天。
7.根據權利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物還含有高分子量、低粘度的硅氧烷交聯聚合物。
8.根據權利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物還含有有效量的抗炎劑。
9.根據權利要求7所述的方法，其中，所述藥物組合物還含有有效量的抗炎劑。
10.根據權利要求8所述的方法，其中，所述抗炎劑為磷脂酶A2和/或環氧合酶-2的抑制劑。
11.一種藥物組合物，該藥物組合物含有皮質類固醇和高分子量、低粘度的硅氧烷交聯聚合物。
12.根據權利要求11所述的藥物組合物，其中，所述皮質類固醇為醋酸甲基潑尼松龍或醋酸潑尼松龍。
13.根據權利要求11所述的藥物組合物，其中，交聯聚合物為二甲基硅氧烷、環聚二甲基硅氧烷、環己硅氧烷或環戊硅氧烷或它們的混合物的交聯聚合物。
14.根據權利要求11所述的藥物組合物，該藥物組合物還含有至少一種硅油。
15.根據權利要求14所述的藥物組合物，其中，所述至少一種硅油選自由環聚二甲基硅氧烷、二甲基硅氧烷、環戊硅氧烷、環己硅氧烷以及PEG-12 二甲基硅氧烷和它們的混合物組成的組。
16.根據權利要求11所述的藥物組合物，該藥物組合物還含有抗炎劑。
17.根據權利要求16所述的藥物組合物，其中，所述抗炎劑為磷脂酶A2和/或環氧合酶-2的抑制劑。
全文摘要
本發明涉及通過施用皮質類固醇來促進傷口愈合和減少瘢痕形成的方法，以及含有皮質類固醇的藥物組合物。
文檔編號A01N45/00GK102480969SQ201080039236
公開日2012年5月30日 申請日期2010年7月9日 優先權日2009年7月9日
發明者B·C·凱勒 申請人:科銳醫療有限公司