專利名稱：維生素k3衍生物/ nsa的制劑的制作方法
維生素K3衍生物/NSA的制劑本發(fā)明披露了高度穩(wěn)定的配制有煙酰胺(NA)的維生素K3衍生物顆粒，其中NA形成物理保護層(連續(xù)的和非連續(xù)的)，從而形成高度穩(wěn)定的維生素K3衍生物顆粒，以及他們的生產方法。在動物飼料行業(yè)中維生素K3(2-甲基-1，4-萘醌(2-methyl-l， 4-naphthochinone)；甲萘醌)衍生物被用作一種配料。對維生素K3衍生物不斷地進行研究，以獲得更穩(wěn)定的維生素。在20世紀40年代在市場上推出的MSB(甲萘醌亞硫酸氫鈉) 具有相對較低的穩(wěn)定性。到了 50年代，由MSB，NaHSO3和水組成的亞硫酸氫鹽復合物，即 MSBC，提供了一種新的產品形式。該產品的穩(wěn)定性略高，但不足以保證4-6個月的存儲時間。在20世紀60年代，發(fā)現被取代的嘧啶和甲萘醌亞硫酸氫鈉的加成物(如2-羥基-4， 6- 二甲基-嘧啶鐺-甲萘醌亞硫酸氫鹽或MPB)，相較于MSB (美國專利3328169)，在高濕度和高溫度下呈現出了更高的穩(wěn)定性。在20世紀70年代，發(fā)現當MSB與煙酰胺反應(而不是在MPB的情況下其與2-羥基_4，6-二甲基-嘧啶反應)，所獲得的有機亞硫酸氫鈉加成物(煙酰胺甲萘醌亞硫酸氫鹽或MNB)也是維生素K3的一種穩(wěn)定形式，并且具有惰性成份被維他命活性的化合物(美國專利4577019和英國專利2025976)取代的優(yōu)勢。在所有這些專利所提供的實施例中，每摩爾MSB與1至3摩爾煙酰胺反應以沉淀出1摩爾MNB (其中含有1摩爾甲萘醌和1摩爾煙酰胺)。這種過量使用煙酰胺的唯一原因是為了增加沉淀物的產量。然而，現有技術中并沒有啟示表明，過量的NA可用于最終MNB 產物的組合物的改性，該MNB產物是通過化學反應獲得，在該化學反應中，MSB中分子的鈉離子被質子化的煙酰胺分子所取代，并且形成MNB，該MNB由于很低的水溶解度而淅出。最終MNB產物是由理論配比(stoechiometric)的化學反應產生，該反應中MSB分子中的鈉離子被質子化煙酰胺分子取代。使用過量的煙酰胺，同時也增加了 MNB的形成，其由于很低的溶解度而淅出。MNB是目前市場上最穩(wěn)定的產品，例如，專用于肉雞粒料。然而，即使在這制粒過程中(80°C，高濕度)，仍有50%的MNB被分解。盡管MNB被認為是最穩(wěn)定的產品，即使在含有氯化膽堿的預混料的情況下，存儲6個月后的預混料中K3含量不超過其原始量的70%，如在圖2所示(數據來自M.科埃略，第13屆佛羅里達州反芻動物營養(yǎng)年會論文集，127-145 頁(M. Coelho, Proceedings 13th Annual Florida Ruminant NutritionSymposium, pp 127-145))。根據現有技術中，穩(wěn)定性問題通過在飼料中添加額外的維生素K3以確保最低的 K3濃度而得到解決。然而，這導致了額外的費用。美國專利5128151披露了用生理耐受的有機或無機酸來改善MSB的穩(wěn)定性。該方法的缺點之一是使用的保護劑沒有維他命活性。事實上，使用沒有維他命活性的外源性化合物作為添加劑是，MPB作為在動物飼料中的K3來源的使用呈持續(xù)性下降趨勢的主要因素。另一方面，MNB的使用上升的趨勢主要是由于這一事實，即MPB中的外源性惰性化合物 (無維他命活性)被維他命活性的B3煙酰胺所取代。維生素B3和維生素K3 (用MSB或MNB 表示)推薦量的對比表明，根據動物物種的不同重量比在2和20之間變動(見圖3)。
可以看出，含有過量B3的制劑作為保護劑表現出了額外的優(yōu)勢，它可以在任何情況下作為需要添加到預混料中的維生素B3源。MNB或MSB與煙酰胺(NA) —起和/或卡巴克洛(carbazochrome) (CSS)聯(lián)合添加到除草劑以及他們的惰性支持物的混合物，在現有技術中(日本專利公開S58-206505)已有報道。該專利的目的就是要確保除草劑在播散后能和維生素K3和/或煙酰胺和/或卡巴克洛一起共存，以便盡可能地減少除草劑對接觸到除草劑的不同水生物種的毒性作用。因此，該在先技術所披露的內容的目標既不是在任何固體混合物中增加維生素K3衍生物的穩(wěn)定性，也不是由所建議的組合物制備的制劑種類，該組合物的成分足以在維生素K3衍生物周圍形成保護屏障，以增加其在例如飼料預混合等惡劣環(huán)境下，或比如制丸等極端的操作條件下的穩(wěn)定性。事實上，維生素K3衍生物(MNB或MSB)和煙酰胺的混合物保持液態(tài)形式(溶解在除草劑中)，該混合物已被注入載體丸粒中。通過這種方式，添加煙酰胺不會對 MNB或MSB在穩(wěn)定性方面施加任何保護作用。相比之下，根據本發(fā)明的制劑的特征是，除其他外，過多的NA通過形成保護維生素K3的物理屏障從而對維生素K3衍生物賦予了更高的穩(wěn)定性，尤其是在甚至如MNB等穩(wěn)定形式的維生素K3也缺乏所需穩(wěn)定性(見圖2)的固體混合物中。這個物理屏障是連續(xù)的或不連續(xù)的層形式，通過降低維生素K3衍生物暴露在穩(wěn)定性應力因素(stability stress factors)下的表面積從而賦予維生素K3衍生物更高的穩(wěn)定性。影響維生素在預混料、制丸和存儲中穩(wěn)定性的典型應力因素是溫度、濕度、氧化還原反應和光。這些因素中的一些對于一些維生素Κ3衍生物以及NA穩(wěn)定性的影響見下表1 (參 1 《Keeping Current(KC 9804), Vitamins in pet food》，BASF Corporation,1998))
權利要求
1.配制有煙酰胺(NA)的維生素K3衍生物顆粒，其中，NA在維生素K3衍生物顆粒上形成物理保護層。
2.根據權利要求1所述的配制有煙酰胺(NA)的維生素K3衍生物顆粒，其中，所述顆粒的大小至少為50 μ m，優(yōu)選為100和400 μ m之間，最優(yōu)選是200和350 μ m之間。
3.根據權利要求1和/或者2所述的配制有煙酰胺(NA)的維生素K3衍生物顆粒，其中，所述維生素K3衍生物選自MNB、MBP、MSBC和MSB。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的產品，其中，所述維生素K3衍生物/NA的質量比在2/1和1/100之間，優(yōu)選是在1/1和1/10之間。
5.制備根據權利要求1-3中任一項所述的配制有NA的維生素K3衍生物顆粒的方法， 其包括下列步驟a)把NA、維生素K3衍生物和水混合；和b)烘干步驟a)中的混合物；條件是在步驟a)和b)中，未使用有機或無機酸。
6.根據權利要求5所述的方法，其中，混合后水分的去除是在噴霧干燥機或噴霧造粒機中進行的。
7.根據權利要求5中所述的方法，其中，所述混合和制備是在高剪切造粒機中進行的， 干燥是在對流式或者接觸式干燥機中進行的。
8.根據權利要求5中所述的方法，其中，所述方法是磨、揉、干燥和碎的組合。
9.根據權利要求5到8中至少一項所述的方法，其中，所述維生素K3衍生物/NA的質量比在2/1和1/100之間，優(yōu)選是在1/1和1/10之間。
全文摘要
本發(fā)明披露了高度穩(wěn)定的配制有煙酰胺(NA)的維生素K3衍生物顆粒，其中NA形成物理保護層(連續(xù)的和非連續(xù)的)，從而形成高度穩(wěn)定的維生素K3衍生物顆粒，以及其生產方法。
文檔編號A23K1/16GK102480996SQ201080037415
公開日2012年5月30日 申請日期2010年8月3日 優(yōu)先權日2009年8月5日
發(fā)明者亞歷山大·利布, 卡米亞卜·阿穆斯賈, 斯蒂芬·納普 申請人:隆薩有限公司