低頻醋酸格拉替雷療法的制作方法

專利名稱：低頻醋酸格拉替雷療法的制作方法
低頻醋酸格拉替雷療法本申請案主張2010年2月11日申請的美國臨時申請案第61/337，612號和2009年8月20日申請的第61/274，687號的優(yōu)先權(quán)，各案內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中。在本申請案全文中，各種出版物都以完整引用的方式引述。這些出版物揭示內(nèi)容的全文以引用的方式并入本申請案中以便更完整地描述本發(fā)明所屬領(lǐng)域的現(xiàn)狀。
背景技術(shù)：
多發(fā)性硬化(Multiple Sclerosis, MS)是一種使人衰弱的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)疾病。MS也已經(jīng)被歸類為自體免疫疾病。MS的疾病活動性可通過腦部磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、殘疾累積以及復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度來監(jiān)測。多發(fā)性硬化存在五種主要形式I)良性多發(fā)性硬化良性多發(fā)性硬化是一種回顧性診斷，其特征在于I到2次病情加重伴隨完全恢復(fù)，無長期殘疾，以及在最初發(fā)作后10到15年內(nèi)無疾病進(jìn)展。然而，良性多發(fā)性硬化可能發(fā)展成其它形式的多發(fā)性硬化。2)復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化(Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis,RRMS)RRMS患者會經(jīng)歷散發(fā)性病情加重或復(fù)發(fā)，以及緩解期。在RRMS患者的MRI上可能或可能不會見到病變和軸突喪失的實(shí)證。3)繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化(Secondary Progressive Multiple Sclerosis,SPMS)SPMS可由RRMS逐步發(fā)展而成。與RRMS患者相比較，罹患SPMS的患者會復(fù)發(fā)、緩解期間恢復(fù)的程度降低、不太常出現(xiàn)緩解，并且神經(jīng)功能缺損較為明顯。腦室擴(kuò)大是胼胝體、中線中心和脊髓萎縮的標(biāo)志,這在SPMS患者的MRI上可見到。4)原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化(Primary Progressive Multiple Sclerosis, PPMS)PPMS的特征在于逐漸增加的神經(jīng)功能缺損的平穩(wěn)進(jìn)展，不伴隨明顯的侵襲或緩解。在PPMS患者的MRI上清晰可見腦病變、彌散性脊髓損傷和軸突喪失的實(shí)證。5)進(jìn)展-復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化(Progressive-Relapsing Multiple Sclerosis,PRMS)PRMS具有急性病情加重期，同時沿逐漸增加的神經(jīng)功能缺損過程發(fā)展，不伴隨緩解。病變在PRMS患者的MRI上清晰可見(多發(fā)性硬化其診斷、癥狀、類型和分期(Multiplesclerosis its diagnosis, symptoms, types and stages),2003, albany. net/, about,tjc/multiple-sclerosis. html ;多發(fā)性硬化的類型是什么 (What are the Types ofMultiple Sclerosis ),2005,〈imaginis. com/multipIe-sclerosis/types-of-ms. asp mode = 1 。
慢性進(jìn)展型多發(fā)性硬化是用于統(tǒng)稱SPMS、PPMS和PRMS的術(shù)語(多發(fā)性硬化(MS)的類型(Types of Multiple Sclerosis(MS)),2005, 〈themcfox.com/multiple-sclerosis/types-of-ms/types-of-multi-ple-sclerosis. htm>)。多發(fā)性硬化的復(fù)發(fā)形式是伴隨并合復(fù)發(fā)的SPMS、RRMS和PRMS。 醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate, GA), —種并非都具有相同氨基酸序列的多肽的混合物，以商品名Copaxone 上市銷售。GA包括含有平均摩爾分率分別為O. 141、O. 427,0. 095和O. 338的L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-賴氨酸的多肽的醋酸鹽。Copaxone 的平均分子量在5，000道爾頓(dalton)與9，000道爾頓之間。(“Copaxone”，醫(yī)師桌上參考手冊' (Physician, s Desk Reference), (2005),醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)有限公司(MedicalEconomics Co. , Inc.),(新澤西州蒙特威爾(Montvale, N. J.)), 3115。)在化學(xué)上,醋酸格拉替雷命名為L-谷氨酸與L-丙氨酸、L-賴氨酸、L-酪氨酸的聚合物的醋酸鹽。其結(jié)構(gòu)式是(Glu, Ala, Lys, Tyr) x. X CH3COOH(C5H9NO4 · C3H7NO2 · C6H14N2O2 · C9H11NO3) x · x CHOCAS-147245-92-9Copaxone ( “Copaxone，，，完整處方信息(Full Prescribing Information),(2009年2月)，F(xiàn)DA上市標(biāo)簽(FDA Marketing Label)) (20mg醋酸格拉替雷日注射液)是ー種批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)患者(包含已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作并且具有與多發(fā)性硬化相符的MRI特征的患者)的療法。也已經(jīng)掲示GA可用于治療其它自體免疫疾病(美國專利公開案第2002/0055466A1號(阿羅尼(R. Aharoni)等人))、發(fā)炎性非自體免疫疾病(美國專利公開案第2005/0014694A1號(楊(V. Wee Yong)等人)和2002年6月20日公開的美國專利申請案第2002/0077278A1號(楊格(Young)等人))和其它疾病(美國專利公開案第2003/0004099A1 號和第 2002/0037848A1 號(伊森貝奇-斯查沃茲(Eisenbach-Schwartz)等人)；2003年2月4日頒予的美國專利第6，514，938B1號(蓋得(Gad)等人)；2001年8月23日公開的PCT國際公開案第WO 01/60392號(吉爾伯特(Gilbert)等人)；2000年5月19日公開的PCT國際公開案第WO 00/27417號(阿羅尼等人)；和2001年12月27日公開的PCT國際公開案第WO 01/97846號(摩斯(Moses)等人))。如通過MRI所測量，20毫克/天皮下(s. c.)劑量經(jīng)顯示可降低MS患者增強(qiáng)的病變的總數(shù)(康米(G Comi)等人，有關(guān)醋酸格拉替雷對復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化患者的磁共振成像測量的疾病活動性和負(fù)擔(dān)的影響的歐洲/加拿大多中心、雙盲、隨機(jī)化、安·劑對照的研究(European/Canadian Multicenter, Double-Blind, Randomized,Placebo-Controlled Study ot the Eftects of Glatiramer Acetere on MagneticResonance Imaging-Measured Disease Activity and Burden in Patients withRelapsing Multiple Sclerosis),神經(jīng)學(xué)年鑒(Ann. Neurol. )49 :290-297 (2001)) 在臨床試驗(yàn)中累積的GA的安全性數(shù)據(jù)顯示，此藥品是安全的并具有良好耐受性。本發(fā)明掲示一種對患有復(fù)發(fā)形式多發(fā)性硬化的患者(包含已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作并且具有與多發(fā)性硬化相符的MRI特征的患者)投予GA的有效低頻劑量方案
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種減輕患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的癥狀的方法，其包括對所述人類患者經(jīng)7天時間3次皮下注射投予治療有效劑量的醋酸格拉替雷，其中每次皮下注射之間間隔至少一天，由此減輕所述患者的所述癥狀。本發(fā)明還提供一種增加患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的GA治療耐受性的方法，其包括將包含治療有效劑量醋酸格拉替雷的藥物組合物的皮下注射頻率降低到經(jīng)7天時間3次，其中每次注射之間間隔至少一天在另一實(shí)施例中，醋酸格拉替雷的治療有效劑量是40mg/ml。本發(fā)明也提供醋酸格拉替雷在制備用于治療患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的藥物中的用途，其中所述藥物的投藥模式是經(jīng)7天時間3次皮下注射治療有效劑量的醋酸格拉替雷，其中每次皮下注射之間間隔至少一天。本發(fā)明另外提供醋酸格拉替雷在制備用于治療患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的藥物中的用途，其中所述藥物是制備用于經(jīng)7天時間3次皮下注射治療有效劑量的醋酸格拉替雷，其中每次皮下注射之間間隔至少一天的投藥模式。本發(fā)明還提供醋酸格拉替雷在制備用于增加患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的GA治療耐受性的藥物中的用途，其中所述藥物的投藥模式是經(jīng)7天時間3次皮下注射治療有效劑量的醋酸格拉替雷，其中每次皮下注射之間間隔至少一天。本發(fā)明進(jìn)一步提供醋酸格拉替雷在制備用于增加患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的GA治療耐受性的藥物中的用途，其中所述藥物是制備用于經(jīng)7天時間3次皮下注射治療有效劑量的醋酸格拉替雷，其中每次皮下注射之間間隔至少一天的投藥模式。本發(fā)明提供醋酸格拉替雷，其用于通過經(jīng)7天時間3次皮下注射其中每次皮下注射之間間隔至少一天來治療患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化。本發(fā)明提供醋酸格拉替雷，其用于通過經(jīng)7天時間3次皮下注射其中每次皮下注射之間間隔至少一天來增加患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的GA治療耐受性。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供一種減輕患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的癥狀的方法，其包括對所述人類患者經(jīng)7天時間3次皮下注射投予治療有效劑量的醋酸格拉替雷，其中每次皮下注射之間間隔至少一天，由此減輕所述患者的所述癥狀。
在另ー實(shí)施例中，每7天進(jìn)行3次注射，并且每次注射之間必須間隔至少一天。在又一實(shí)施例中，可能的注射時程包含第I天、第3天、第5天；第I天、第3天、第6天；第I天、第3天、第7天；第I天、第4天、第6天；第I天、第4天、第7天；第I天、第5天、第7天；第2天、第4天、第6天；第2天、第4天、第7天；第2天、第5天、第7天；或第3天、第5天、第7天。在一個實(shí)施例中，減輕癥狀包括降低復(fù)發(fā)頻率。在另ー實(shí)施例中，減輕癥狀包括 減少患者腦中Gd增強(qiáng)型病變的平均累積數(shù)。在另ー實(shí)施例中，減輕癥狀包括減少患者腦中新T2病變的平均數(shù)量。在又一實(shí)施例中，減輕癥狀包括減少患者的T1加權(quán)的影像上增強(qiáng)型病變的累積數(shù)。在另ー實(shí)施例中，減輕癥狀包括減少患者的腦萎縮。在另ー實(shí)施例中，減輕癥狀包括增加患者發(fā)展到確定的復(fù)發(fā)的時間。在另一實(shí)施例中，減輕癥狀包括減少患者的確定的復(fù)發(fā)的總次數(shù)。在另ー實(shí)施例中，減輕癥狀包括減少患者的MRI監(jiān)測的疾病活動性的進(jìn)展。在另ー實(shí)施例中，減輕癥狀包括減小患者的T2病變的總體積。在另ー實(shí)施例中，減輕癥狀包括減少患者的增強(qiáng)型T1掃描上新低強(qiáng)度病變的數(shù)量。在另ー實(shí)施例中，減輕癥狀包括減小患者的增強(qiáng)型T1掃描上低強(qiáng)度病變的總體積。在另ー實(shí)施例中，減輕癥狀包括降低由EDSS評分所測量的患者的殘疾水平。在另ー實(shí)施例中，減輕癥狀包括減少患者EDSS評分的改變。在另ー實(shí)施例中，減輕癥狀包括減少患者步行指數(shù)(Ambulation Index)的改變。在另ー實(shí)施例中，減輕癥狀包括降低由EuroQoL(EQ5D)調(diào)查問卷所測量的患者的殘疾水平。在另ー實(shí)施例中，減輕癥狀包括降低由工作生產(chǎn)カ和活動性減退-整體健康(,work productivity and activities impairment-General Health, WPAI-GH)調(diào)查問卷所測量的患者的殘疾水平。在又一實(shí)施例中，藥物組合物是在預(yù)填充注射器中以便由患者自行投藥。在另ー實(shí)施例中，醋酸格拉替雷的治療有效劑量是40mg/ml。在另ー實(shí)施例中，醋酸格拉替雷的治療有效劑量是40mg/0. 75ml。在又一實(shí)施例中，患者在起始皮下注射之前未接受醋酸格拉替雷療法。在一個實(shí)施例中，藥物組合物是無菌溶液的形式。在另ー實(shí)施例中，藥物組合物進(jìn)ー步包含甘露醇。在另ー實(shí)施例中，藥物組合物的pH值在5. 5到8. 5的范圍內(nèi)。在一個實(shí)施例中，藥物組合物的pH值在5. 5到7. O的范圍內(nèi)。在一個實(shí)施例中，即時注射后反應(yīng)的頻率或注射部位反應(yīng)的頻率相對于每日皮下投予20mg醋酸格拉替雷有所降低。本發(fā)明還提供一種增加患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的GA治療耐受性的方法，其包括將包含治 療有效劑量醋酸格拉替雷的藥物組合物的皮下注射頻率降低到經(jīng)7天時間3次，其中每次注射之間間隔至少一天。在另一實(shí)施例中，增加患有復(fù)發(fā)形式多發(fā)性硬化的人類患者的GA治療耐受性包括降低即時注射后反應(yīng)的頻率。在另一實(shí)施例中，即時注射后反應(yīng)是心悸、感覺熱、潮紅、潮熱、心動過速、呼吸困難、胸部不適、胸痛、非心源性胸痛、無力、背痛、細(xì)菌感染、發(fā)冷、囊腫、面部水腫、發(fā)燒、流感綜合癥、感染、注射部位紅斑、注射部位出血、注射部位硬結(jié)、注射部位炎癥、注射部位腫塊、注射部位疼痛、注射部位瘙癢、注射部位風(fēng)疹、注射部位傷痕、頸痛、疼痛、偏頭痛、昏厥、心動過速、血管舒張、食欲不振、腹瀉、腸胃炎、腸胃失調(diào)、惡心、嘔吐、瘀斑、外周水腫、關(guān)節(jié)痛、躁動、焦慮、思維混亂、垂足、肌肉張力過強(qiáng)、神經(jīng)質(zhì)、眼球震顫、語言障礙、震顫、眩暈、支氣管炎、呼吸困難、喉痙攣、鼻炎、紅斑、單純皰疹、瘙癢、皮疹、皮膚小結(jié)、出汗、風(fēng)疹、耳痛、眼障礙、痛經(jīng)、尿急或陰道念珠菌病。在另一實(shí)施例中，增加患有復(fù)發(fā)形式多發(fā)性硬化的人類患者的GA治療耐受性包括降低注射部位反應(yīng)的頻率。在又一實(shí)施例中，注射部位反應(yīng)是立即在注射部位周圍出現(xiàn)的紅斑、出血、硬結(jié)、炎癥、腫塊、疼痛、瘙癢、風(fēng)疹或傷痕。在一個實(shí)施例中，單次臨床侵襲包含視神經(jīng)炎的臨床發(fā)作、視力模糊、復(fù)視、不自主快速眼運(yùn)動、失明、平衡感喪失、震顫、共濟(jì)失調(diào)、眩暈、肢體笨拙、缺乏協(xié)調(diào)性、一個或一個以上肢體衰弱、肌肉張力改變、肌肉僵硬、痙攣、麻刺感、感覺異常、燒灼感、肌肉疼痛、面部疼痛、三叉神經(jīng)痛、劇烈刺痛、燒灼麻刺痛(burning tingling pain)、語言很慢、說話含糊、語言節(jié)奏改變、吞咽困難、疲勞、膀胱問題(包含尿急、尿頻、排空不完全和失禁)、腸問題(包含便秘和腸控制喪失)、陽痿、性喚起減弱、感覺喪失、對熱敏感、短期記憶喪失、注意力喪失或者判斷或推理能力喪失。在另一實(shí)施例中，在投藥之前，患者具有至少一處可通過MRI掃描檢測的腦病變和多發(fā)性硬化跡象。在另一實(shí)施例中，所述病變與腦組織炎癥、髓鞘損傷或軸突損傷有關(guān)。在另一實(shí)施例中，所述病變是在腦MRI上可見的脫髓鞘白質(zhì)病變。在又一實(shí)施例中，所述白質(zhì)病變的直徑為至少3_。本發(fā)明也提供醋酸格拉替雷在制備用于治療患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的藥物中的用途，其中所述藥物的投藥模式是經(jīng)7天時間3次皮下注射治療有效劑量的醋酸格拉替雷，其中每次皮下注射之間間隔至少一天。本發(fā)明另外提供醋酸格拉替雷在制備用于治療患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的藥物中的用途，其中所述藥物是制備用于經(jīng)7天時間3次皮下注射治療有效劑量的醋酸格拉替雷，其中每次皮下注射之間間隔至少一天的投藥模式。本發(fā)明還提供醋酸格拉替雷在制備用于增加患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的GA治療耐受性的藥物中的用途，其中所述藥物的投藥模式是經(jīng)7天時間3次皮下注射治療有效劑量的醋酸格拉替雷，其中毎次皮下注射之間間隔至少一天。本發(fā)明進(jìn)一歩提供醋酸格拉替雷在制備用于増加患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的GA治療耐受性的藥物中的用途，其中所述藥物是制備用于經(jīng)7天時間3次皮下注射治療有效劑量的醋酸格拉替雷，其中毎次皮下注射之間間隔至少一天的投藥模式。本發(fā)明提供用于通過經(jīng)7天時間3次皮下注射其中毎次皮下注射之間間隔至少ー天來治療患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的醋酸格拉替雷。本發(fā)明提供用于通過經(jīng)7天時間3次皮下注射其中 毎次皮下注射之間間隔至少ー天來増加患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的GA治療耐受性的醋酸格拉替雷。如本文所使用，即時注射后反應(yīng)(immediatepost injection reaction, IRPR)是指例如在注射后立即發(fā)生的反應(yīng)，例如心悸、感覺熱、潮紅、潮熱、心動過速、呼吸困難、胸部不適、胸痛和非心源性胸痛。反應(yīng)也可包含無力、背痛、細(xì)菌感染、發(fā)冷、囊腫、面部水腫、發(fā)燒、流感綜合癥、感染、紅斑注射部位、注射部位出血、注射部位硬結(jié)、注射部位炎癥、注射部位腫塊、注射部位疼痛、注射部位瘙癢、注射部位風(fēng)疹、注射部位傷痕、頸痛、疼痛、偏頭痛、昏厥、心動過速、血管舒張、食欲不振、腹瀉、腸胃炎、腸胃失調(diào)、惡心、嘔吐、瘀斑、外周水腫、關(guān)節(jié)痛、躁動、焦慮、思維混亂、垂足、肌肉張カ過強(qiáng)、神經(jīng)質(zhì)、眼球震顫、語言障礙、震顫、眩暈、支氣管炎、呼吸困難、喉痙攣、鼻炎、紅斑、單純皰疹、瘙癢、皮疹、皮膚硬結(jié)、出汗、風(fēng)疹、耳痛、眼障礙、痛經(jīng)、尿急和陰道念珠菌病。如本文所使用，注射部位反應(yīng)(injection site reaction, I SR)是指在注射部位周圍立即發(fā)生的反應(yīng)，例如紅斑、出血、硬結(jié)、炎癥、腫塊、疼痛、瘙癢、風(fēng)疹和傷痕。如本文所使用，“耐受性”涉及與GA治療有關(guān)的不適程度。耐受性與注射后反應(yīng)和注射部位反應(yīng)的頻率和嚴(yán)重性有夫。耐受性會影響患者可遵照GA治療的時間。如本文所使用，術(shù)語Gd增強(qiáng)型病變(Gd-enhancing lesion)是指在使用禮造影劑進(jìn)行的造影研究中出現(xiàn)的由血腦屏障破壞引起的病變。釓增強(qiáng)提供有關(guān)病變時間的信息，因?yàn)镚d增強(qiáng)型病變通常是在病變形成的6周時間內(nèi)發(fā)生。如本文所使用，術(shù)語T1加權(quán)的(T1-Weighted)MRI影像是指突出可用于觀察病變的T1造影的MR影像。T1加權(quán)的MRI影像中的異常區(qū)域?yàn)椤暗蛷?qiáng)度”且表現(xiàn)為暗點(diǎn)。這些點(diǎn)一般是以前的病變。如本文所使用，術(shù)語T2加權(quán)的MRI影像是指突出可用于觀察病變的T2造影的MR影像。T2病變表示新的發(fā)炎性活動。如本文所使用，術(shù)語“單位劑量”是指適用作待治療個體的單次投藥劑量的物理上分散的単元，其含有治療有效量的活性化合物與所需藥物載體(例如注射器)的組合。如本文所使用，臨床孤立綜合癥(clinically isolated syndrome, CIS)是指I)MS單次臨床侵襲跡象；和2)至少ー種MS病變跡象。在一個實(shí)例中，患者具有至少ー處可通過MRI掃描檢測的腦病變和多發(fā)性硬化跡象。在另ー實(shí)例中，所述病變與腦組織炎癥、髓鞘損傷或軸突損傷有關(guān)。在另一實(shí)例中，所述病變是在腦MRI上可見的脫髓鞘白質(zhì)病變。在又一實(shí)例中，所述白質(zhì)病變的直徑為至少3mm。
術(shù)語“單次臨床侵襲”與“第一次臨床發(fā)作”、“第一次臨床侵襲”和“第一臨床事件”同義使用，其例如呈現(xiàn)為視神經(jīng)炎的臨床發(fā)作、視力模糊、復(fù)視、不自主快速眼運(yùn)動、失明、平衡感喪失、震顫、共濟(jì)失調(diào)、眩暈、肢體笨拙、缺乏協(xié)調(diào)性、一個或一個以上肢體衰弱、肌肉張力改變、肌肉僵硬、痙攣、麻刺感、感覺異常、燒灼感、肌肉疼痛、面部疼痛、三叉神經(jīng)痛、劇烈刺痛、燒灼麻刺痛、語言很慢、說話含糊、語言節(jié)奏改變、吞咽困難、疲勞、膀胱問題(包含尿急、尿頻、排空不完全和失禁)、腸問題(包含便秘和腸控制喪失)、陽痿、性喚起減弱、感覺喪失、對熱敏感、短期記憶喪失、注意力喪失或者判斷或推理能力喪失。如本文所使用，由鮑瑟(Poser)等人，神經(jīng)病學(xué)(Neurology), 1983年3月，13(3) :227-230所定義的用于確定個體是否滿足符合臨床上確診的多發(fā)性硬化(clinically-definite multiple sclerosis, CDMS)的條件的標(biāo)準(zhǔn)為 兩次侵襲和兩個獨(dú)立病變的臨床實(shí)證，或 兩次侵襲；一個病變的臨床實(shí)證和另一獨(dú)立病變的近似臨床實(shí)證。侵襲(也稱為病情加重、加劇或復(fù)發(fā))在臨床上定義為經(jīng)過或未經(jīng)過客觀確定的一種或一種以上神經(jīng)功能障礙癥狀的突然發(fā)生或惡化。病變的臨床實(shí)證定義為可通過神經(jīng)學(xué)檢查證實(shí)的神經(jīng)功能障礙的征象。異常征象構(gòu)成臨床實(shí)證，即使不再存在，但也在過去由合格的檢查人員記錄下來。病變的近似臨床實(shí)證(Paraclinical evidence)定義為借助于針對尚未產(chǎn)生臨床征象但可能或可能不曾在過去引起癥狀的CNS病變存在的各種測試和程序證實(shí)。此類實(shí)證可源自于熱浴測試(hot-bath test)、誘發(fā)反應(yīng)(evoked response)研究、神經(jīng)影像學(xué)和專家神經(jīng)學(xué)評估。這些測試被認(rèn)為是神經(jīng)學(xué)檢查的擴(kuò)展而不是實(shí)驗(yàn)室程序。如本文所使用，術(shù)語“格拉默(glatiramoid) ”是指分子量和序列不一致的合成多肽的醋酸鹽的復(fù)雜混合物。下文的實(shí)例部分將說明本發(fā)明。此部分的陳述將幫助了解本發(fā)明，而不是意圖且不應(yīng)解釋為以任何方式限制如以上權(quán)利要求書中所陳述的本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)詳沭實(shí)例I :對患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)的個體進(jìn)行多國、多中心、隨機(jī)化、第III期平行組研究以評估在雙盲設(shè)計中每周3次通過皮下注射投予的40mg/ml醋酸格拉替雷(GA)注射液相對于安慰劑的功效、安全性和耐受性。方法本研究設(shè)計成選擇一周3天進(jìn)行注射。每7天投予3次注射液，并且每次注射之間必須間隔至少一天。研究持續(xù)時間 篩選期I個月 安慰劑對照(Placebo Controlled,PC)期12個月，每周3次通過皮下注射投予40mg/ml或相匹配的安慰劑。 開放標(biāo)記(Open Label, 0L)擴(kuò)展研究所有個體都將繼續(xù)用一周3次投予的40mg/ml GA進(jìn)行治療，直到此劑量被市售用于治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)患者或直到針對MS的此劑量的研發(fā)被發(fā)起人停止。 研究群體患有RRMS的個體個體數(shù)量1350 位個體研究目的評估在雙盲研究設(shè)計中每周3次投予的40mg/ml醋酸格拉替雷(GA)注射液相比安慰劑的功效、安全性和耐受性。研究設(shè)計將符合條件的個體按2 I比率(40mg:安慰劑)隨機(jī)化且分配到以下三個治療組中的ー個中I.每周三次40mg皮下GA (900位個體)2.每周三次相匹配的安慰劑(450位個體)在PC期期間，在以下總共7個預(yù)定的隨訪月份，在研究場所評價個體_1 (篩選)、0(基線)、1、3、6、9和12(PC期結(jié)束)。為成功完成研究的個體提供進(jìn)入開放標(biāo)記擴(kuò)展研究的機(jī)會，在這ー研究中，所有個體將繼續(xù)用40mg/ml GA劑量進(jìn)行治療。此研究進(jìn)行到40mg/ml GA劑量被市售用于治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)患者或直到針對此劑量方案的研發(fā)被發(fā)起人停止。PC期的終止隨訪(termination visit)將充當(dāng)OL期的基線隨訪。這ー階段將包含前12個月每3個月進(jìn)行的預(yù)定隨訪，接下來每6個月進(jìn)行的預(yù)定隨訪，并且將以終止隨訪結(jié)束。研究期間，在指定時間點(diǎn)進(jìn)行以下評估(不管治療分配如何): 在毎次研究隨訪時測量生命體征。 在以下月份進(jìn)行體檢_1 (篩選)、0 (基線)、6、12 (PC期結(jié)束)和之后每6個月。此外，還將在OL期的終止隨訪時進(jìn)行體檢。 進(jìn)行以下安全性臨床實(shí)驗(yàn)室測試ο帶有差異的全血細(xì)胞計數(shù)(Complete blood count, CBC)-PC期的所有預(yù)定隨訪以及之后每12個月。此外，此測試還將在OL期的終止隨訪時進(jìn)行。ο血清化學(xué)(包含電解質(zhì)、肌酸酐、尿素和肝酶)和尿分析-PC期的所有預(yù)定隨訪，以及之后每12個月。此外，此測試還將在OL期的終止隨訪時進(jìn)行。ο在第-1月(篩選)、第O月(基線)、第12個月(PC期結(jié)束)以及之后每12個月對有懷孕可能的婦女進(jìn)行血清β-hCG測試。此外，此測試還將在OL期的終止隨訪時進(jìn)行。 在第-1月(篩選)、第O月(基線)、第12個月(PC期結(jié)束)和之后每12個月進(jìn)行ECG。此外，還將在OL期的終止隨訪時進(jìn)行ECG。 在第-1月(篩選)(如果在篩選隨訪之前6個月內(nèi)未進(jìn)行的話)進(jìn)行胸部X射線檢查?！ぴ谡麄€研究期間監(jiān)測不良事件(AE)。
在整個研究期間監(jiān)測伴隨的藥物治療 在第-I月(篩選)、第0月(基線)、第3個月、第6個月、第9個月、第12個月(PC期結(jié)束)以及之后每6個月，進(jìn)行神經(jīng)學(xué)評價，包含神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)(Neim)StatUS)[功能系統(tǒng)(Functional Systems,FS)、擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(Expanded Disability StatusScale，EDSS)、步行指數(shù)(Al)]。此外，還在OL期的終止隨訪時進(jìn)行神經(jīng)學(xué)檢查。 在第0月(基線)和第12個月(PC期結(jié)束)通過EuroQoL (EQ5D)調(diào)查問卷評估整體健康狀況。 在第0月(基線)、第3個月、第6個月、第9個月和第12個月(PC期結(jié)束)通過WPAI (工作生產(chǎn)力和活動性減退)調(diào)查問卷評估其它生活質(zhì)量參數(shù)。 所有個體都在第0月(基線隨訪前13到7天)、第6個月和第12個月(PC期結(jié)束)進(jìn)行MRI掃描。在PC期結(jié)束后，發(fā)起人可決定在OL期終止隨訪時進(jìn)行MRI掃描。 在整個研究期間確定/監(jiān)測復(fù)發(fā)。輔助研究 在以下月份收集所有個體的血樣以測定抗GA抗體0(基線)、1、3、6、9、12(PC期結(jié)束)、18和24。 在以下月份收集一小組個體的血樣以評價響應(yīng)GA的PBL增殖情況以及其它免疫參數(shù)0(基線)、1、3、6和12 (PC期結(jié)束)。 在研究期間2次(優(yōu)選在第0月(基線)和第I個月)收集所有個體的血樣以進(jìn)行藥物遺傳學(xué)(Pharmacogenetic, PGx)分析。允許用于多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)的治療將為每天I gr靜脈內(nèi)甲基潑尼松龍(Methylprednisolone)，最多連續(xù) 5 天。再次同意(Re-consent)的標(biāo)準(zhǔn)在確診MS復(fù)發(fā)(如在方案中定義)的情況下，或在EDSS增加I. 5分或L 5分以上持續(xù)至少3個月的情況下，在安慰劑對照期間，采取以下舉動 提醒個體當(dāng)前可用的MS藥物/治療和終止研究的機(jī)會。 如果個體選擇繼續(xù)按相同治療分配參與研究，那么要求個體再次簽署知情同意書。在研究過程中，由發(fā)起人員以及外部的獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(data monitoringcommittee, DMC)密切監(jiān)測研究，以確保個體的福利。納入/排除納入標(biāo)準(zhǔn): 個體須如修訂的麥克唐納德標(biāo)準(zhǔn)(Revised McDonald criteria)(神經(jīng)學(xué)年鑒，2005 :58 =840-846)所定義確診處于復(fù)發(fā)緩解型疾病過程且備有MS診斷的文件證明。 個體須能步行，且在篩選和基線隨訪中EDSS評分都為0到5. 5。 在篩選(第-I月)前30天以及篩選(第-I月)與基線(第0月)隨訪之間，個體須處于無復(fù)發(fā)的穩(wěn)定神經(jīng)狀況，并且未用皮質(zhì)類固醇治療[靜脈內(nèi)(IV)、肌肉內(nèi)(頂)和/或口服(PO)]或ACTH。 個體須曾經(jīng)歷以下一者0在篩選前12個月內(nèi)至少一次文件證明的復(fù)發(fā)，或
o在篩選前24個月內(nèi) 至少兩次文件證明的復(fù)發(fā)，或O在篩選前12個月與24個月之間一次文件證明的復(fù)發(fā)，以及在篩選前12個月內(nèi)進(jìn)行的MRI中存在至少一個文件證明的T1-Gd增強(qiáng)型病變。 個體的年齡須在18歲與55歲之間(包含18歲和55歲)。 有懷孕可能的婦女須實(shí)行可接受的避孕方法[在本研究中可接受的避孕方法包含手術(shù)節(jié)育、子宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterine device)、口服避孕藥、避孕貼片、長效可注射避孕藥、配偶的輸精管切除術(shù)或雙屏障避孕法(避孕套或帶有殺精子劑的子宮帽)]。 在進(jìn)入研究前，個體須能夠簽署書面知情同意書并注明時間。 個體須在研究持續(xù)期間自愿且能夠遵守方案要求。棑除標(biāo)準(zhǔn): 患有進(jìn)展型MS的個體。 在篩選前6個月內(nèi)使用實(shí)驗(yàn)性或研究性藥物和/或參與藥物臨床研究。 在篩選隨訪前6個月內(nèi)使用免疫抑制劑(包含米托蒽醌(Mitoxantrone) (Novantrone ))或細(xì)胞毒性劑。 在篩選前2年內(nèi)曾使用那他珠單抗(natalizumab) (Tysabri )或任何其它單克隆抗體。 在篩選前2年內(nèi)使用克拉屈濱(cladribine)。 在篩選前2個月內(nèi)曾用免疫調(diào)節(jié)劑(包含IFNP Ia和lb，和IV免疫球蛋白(IVIg))治療。 先前使用GA或任何其它格拉默(glatiramoid)。 在篩選隨訪前6個月內(nèi)長期(超過連續(xù)30天)全身(IV、P0或頂)皮質(zhì)類固醇治療。 先前全身照射或全身淋巴照射。 先前干細(xì)胞治療、自體骨髓移植或異源骨髓移植。 已知人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)陽性狀態(tài)。 懷孕或哺乳期。 由病歷、體檢、ECG、異常實(shí)驗(yàn)室測試和胸部X射線確定個體患有不應(yīng)參與安全和完整研究的在臨床上顯著或不穩(wěn)定的醫(yī)學(xué)或手術(shù)病況。所述病況可包含肝病、腎病或代謝疾病、全身疾病、急性感染、當(dāng)前惡性腫瘤或惡性腫瘤近期病史(5年)、嚴(yán)重精神障礙、藥物和/或酒精濫用史，以及根據(jù)研究人員判斷可能有害的過敏。 已知釓敏感史。 不能成功進(jìn)行MRI掃描。 已知對甘露醇藥物過敏。途徑和劑型 在預(yù)填充注射器(pre-filled syringe, PFS)中的含40mg醋酸格拉替雷的Iml皮下注射液，一周3次投予。 在預(yù)填充注射器(PFS)中的供皮下注射的相匹配的安慰劑注射液(含甘露醇的Iml WFI)。結(jié)果指標(biāo)
主要結(jié)果指標(biāo): 在12個月的PC期期間確定的復(fù)發(fā)的總次數(shù)。次要結(jié)果指標(biāo) 第12個月(PC期結(jié)束)時的新T2病變數(shù)與基線掃描的比較。 在第6個月和第12個月(PC期結(jié)束)時取得的T1加權(quán)影像上增強(qiáng)型病變的累積數(shù)。 如由基線到第12個月(PC期結(jié)束)的腦體積改變百分比確定的腦萎縮?？疾旖K點(diǎn)以考察方式進(jìn)行以下評估: 在安慰劑對照期期間第一次確定的復(fù)發(fā)的時間。 在安慰劑對照期期間無復(fù)發(fā)個體的比例。 在安慰劑對照期期間需要住院治療和/或IV類固醇的確定的復(fù)發(fā)的總次數(shù)。 在安慰劑對照期期間發(fā)生確定的EDSS進(jìn)展(至少I分的EDSS進(jìn)展持續(xù)至少3個月)的個體的比例(％)。 基線到第12個月(安慰劑對照期結(jié)束)EDSS評分的改變。 基線到第12個月(安慰劑對照期結(jié)束)步行指數(shù)的改變。 第12個月(安慰劑對照期結(jié)束)時T2病變的總體積。 第12個月(安慰劑對照期結(jié)束)時在增強(qiáng)型T1掃描上新低強(qiáng)度病變數(shù)與基線掃描的比較。 第12個月(安慰劑對照期結(jié)束)時在增強(qiáng)型T1掃描上低強(qiáng)度病變的總體積。 由基線到第12個月(安慰劑對照期結(jié)束)標(biāo)準(zhǔn)化灰質(zhì)體積和標(biāo)準(zhǔn)化白質(zhì)體積改變百分比確定的腦萎縮。 通過EuroQoL(EQ5D)調(diào)查問卷評估的整體健康狀況。 使用工作生產(chǎn)力和活動性減退-整體健康(WPAI-GH)調(diào)查問卷評估整體健康狀況和癥狀嚴(yán)重程度對工作的影響。安全件和耐受件結(jié)果指標(biāo):安全性 不良事件 生命體征 ECG 發(fā)現(xiàn) 臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)耐受性 提早中止研究的個體的比例(％)、中止原因和退出時間。 因AE提早中止研究的個體的比例(％ )和退出時間。統(tǒng)計學(xué)考慮本研究的樣本規(guī)模考慮是基于以下假設(shè)
在一年期間確定的復(fù)發(fā)的個別個體數(shù)量反映了個體比率(individual rate)為入i的泊松過程(Poisson process),且此個別個體比率\ i是以平均I/ 0呈指數(shù)分布，其中9是群體的年復(fù)發(fā)率。此方法是以確定的復(fù)發(fā)的總次數(shù)作為過度分散的泊松分布(OverDispersed Poisson distribution)的模型。
未經(jīng)治療個體群的預(yù)期年復(fù)發(fā)率為每年0 = 0. 35復(fù)發(fā)。 當(dāng)與安慰劑組相比較時，每周三次用40mg皮下GA治療使個體群年復(fù)發(fā)率降低30%或更高。也就是說，用GA治療的群體 的預(yù)期年復(fù)發(fā)率為每年0 = 0.245復(fù)發(fā)或更低。此外，樣本規(guī)模計算中也并入以下各項(xiàng)■治療持續(xù)時間期間15 %個體退出。計算中應(yīng)考慮此退出率，因?yàn)槠骄饋?，退出研究的個體有6個月暴露于治療。使用針對邦費(fèi)羅尼法(Bonferroni 1 s method)的霍茨伯格遞升修正法(Hochberg; s step-up modification)來保持當(dāng)將多個治療組與安慰劑組相比較時各實(shí)驗(yàn)的I型誤差，并使用布瑞恩-弗萊明型ct損耗函數(shù)(O' brien-Fleming alpha spendingfunction)計算 IA 的 p 值。使用擬似然(Quasi-Likelihood)(過度分散)泊松回歸法的解釋上述潛在假設(shè)的模擬研究(SAS PROC GENM0D)揭露，總共1350位個體(40mg GA組900位個體以及安慰劑組450位個體)提供了約90%的能力來檢測上述確定復(fù)發(fā)總次數(shù)的顯著差異。在研究期期間確定復(fù)發(fā)總次數(shù)的分析是基于基線調(diào)整的擬似然(過度分散)泊松回歸法。在第12個月時的新T2病變數(shù)以及在第6個月和第12個月時取得的T1加權(quán)影像上增強(qiáng)型病變的累積數(shù)的分析是基于基線調(diào)整的負(fù)二項(xiàng)回歸法(Negative BinomialRegression)。腦萎縮分析將基于協(xié)方差分析(Analysis of Covariance, ANC0VA)。結(jié)果王要結(jié)果指標(biāo):當(dāng)與安慰劑組相比較時，每周三次用40mg皮下GA治療使個體群年復(fù)發(fā)率降低30%或更高。每周三次用40mg皮下GA治療在降低個體群年復(fù)發(fā)率方面至少與20mg皮下GA每日投藥一樣有效。次要結(jié)果指標(biāo) 每周三次用40mg皮下GA治療明顯減少第12個月時新T2病變的數(shù)量。每周三次用40mg皮下GA治療在減少第12個月時新T2病變的數(shù)量方面至少與20mg皮下GA每日投藥一樣有效。 每周三次用40mg皮下GA治療明顯減少在第6個月和第12個月取得的T1加權(quán)影像上增強(qiáng)型病變的累積數(shù)。每周三次用40mg皮下GA治療在減少在第6個月和第12個月取得的T1加權(quán)影像上增強(qiáng)型病變的累積數(shù)方面至少與20mg皮下GA每日投藥一樣有效。 每周三次用40mg皮下GA治療明顯減少由基線到第12個月腦體積改變百分比所確定的腦萎縮。每周三次用40mg皮下GA治療在減少由基線到第12個月腦體積改變百分比所確定的腦萎縮方面至少與20mg皮下GA每日投藥一樣有效?？疾旖K點(diǎn) 每周三次用40mg皮下GA治療顯著增加在安慰劑對照期期間發(fā)展到第一次確定的復(fù)發(fā)的時間。每周三次用40mg皮下GA治療在增加在安慰劑對照期期間發(fā)展到第一次確定的復(fù)發(fā)的時間方面至少與20mg皮下GA每日投藥一樣有效。 每周三次用40mg皮下GA治療顯著增加在安慰劑對照期期間無復(fù)發(fā)個體的比例。每周三次用40mg皮下GA治療在增加在安慰劑對照期期間無復(fù)發(fā)個體的比例方面至少與20mg皮下GA每日投藥一樣有效。 每周三次用40mg皮下GA治療顯著增加在安慰劑對照期期間無復(fù)發(fā)個體的比例。每周三次用40mg皮下GA治療在增加在安慰劑對照期期間無復(fù)發(fā)個體的比例方面至少與20mg皮下GA每日投藥一樣有效。 每周三次用40mg皮下GA治療顯著減少在安慰劑對照期期間需要住院治療和/或IV類固醇的確定的復(fù)發(fā)的總次數(shù)。每周三次用40mg皮下GA治療在減少在安慰劑對照期期間需要住院治療和/或IV類固醇的確定的復(fù)發(fā)的總次數(shù)方面至少與20mg皮下GA每日投藥一樣有效。 每周三次用40mg皮下GA治療顯著減少患者的MRI監(jiān)測的疾病活動性的進(jìn)展。每周三次用40mg皮下GA治療在減少患者的MRI監(jiān)測的疾病活動性的進(jìn)展方面至少與20mg皮下GA每日投藥一樣有效。 每周三次用40mg皮下GA治療明顯減少第12個月時T2病變的總體積。每周三次用40mg皮下GA治療在減少第12個月時T2病變的總體積方面至少與20mg皮下GA每日
投藥一樣有效。 每周三次用40mg皮下GA治療顯著減少與基線掃描相比較第12個月時在增強(qiáng)型T1掃描上新低強(qiáng)度病變的數(shù)量。每周三次用40mg皮下GA治療在減少與基線掃描相比較第12個月時在增強(qiáng)型T1掃描上新低強(qiáng)度病變的數(shù)量方面至少與20mg皮下GA每日投藥一樣有效。 每周三次用40mg皮下GA治療明顯減少第12個月時增強(qiáng)型T1掃描上低強(qiáng)度病變的總體積。每周三次用40mg皮下GA治療在減少第12個月時增強(qiáng)型T1掃描上低強(qiáng)度病變的總體積方面至少與20mg皮下GA每日投藥一樣有效。 每周三次用40mg皮下GA治療明顯減少由基線到第12個月標(biāo)準(zhǔn)化灰質(zhì)體積和標(biāo)準(zhǔn)化白質(zhì)體積改變百分比所確定的腦萎縮。每周三次用40mg皮下GA治療在減少由基線到第12個月標(biāo)準(zhǔn)化灰質(zhì)體積和標(biāo)準(zhǔn)化白質(zhì)體積改變百分比所確定的腦萎縮方面至少與20mg皮下GA每日投藥一樣有效。 每周三次用40mg皮下GA治療明顯降低由EDSS評分所測量的殘疾水平。每周三次用40mg皮下GA治療在降低由EDSS評分所測量的殘疾水平方面至少與20mg皮下GA每
日投藥一樣有效。 每周三次用40mg皮下GA治療明顯減小在安慰劑對照期期間發(fā)生確定的EDSS進(jìn)展(至少I分的EDSS進(jìn)展持續(xù)至少3個月)的個體的比例)。每周三次用40mg皮下GA治療在減小在安慰劑對照期期間發(fā)生確定的EDSS進(jìn)展(至少I分的EDSS進(jìn)展持續(xù)至少3個月)的個體的比例(％)方面至少與20mg皮下GA每日投藥一樣有效。 每周三次用40mg皮下GA治療明顯減少基線到第12個月(安慰劑對照期結(jié)束)EDSS評分的改變。每周三次用40mg皮下GA治療在減少基線到第12個月(安慰劑對照期結(jié)束)EDSS評分的改變方面至少與20mg皮下GA每日投藥一樣有效。 每周三次用40mg皮下GA治療明顯減少基線到第12個月(安慰劑對照期結(jié)束)步行指數(shù)的改變。每周三次用40mg皮下GA治療在減少基線到第12個月(安慰劑對照期結(jié)束)步行指數(shù)的改變方面至少與20mg皮下GA每日投藥一樣有效。
每周三次用40mg皮下GA治療明顯降低由EuroQoL (EQ5D)調(diào)查問卷所測量的殘疾水平。每周三次用40mg皮下GA治療在降低由EuroQoL(EQ5D)調(diào)查問卷所測量的殘疾水平方面至少與20mg皮下GA每日投藥一樣有效。 每周三次用40mg皮下GA治療明顯降低由工作生產(chǎn)力和活動性減退-整體健康狀況(WPAI-GH)調(diào)查問卷所測量的殘疾水平。每周三次用40mg皮下GA治療在降低由工作生產(chǎn)力和活動性減退-整體健康狀況(WPAI-GH)調(diào)查問卷所測量的殘疾水平方面至少與20mg皮下GA每日投藥一樣有效。討論GA療法的一個突出缺點(diǎn)是需要每日注射，這很不方便。另外，在所有臨床試驗(yàn)中，觀察到的注射部位反應(yīng)是最常見的不良反應(yīng)，并且大多數(shù)接受GA的患者都有報告。在對照研究中，用GA治療后報告這些反應(yīng)至少一次的患者比例(70%)高于用安慰劑注射液治療后的比例(37%)。GA治療的患者的報告頻率高于安慰劑治療的患者的最常報告的注射部 位反應(yīng)是紅斑、疼痛、腫塊、瘙癢、水腫、炎癥和過敏。然而，用于解決這些缺點(diǎn)的可能方法的幾個阻礙和限制在當(dāng)前的GA療法中都存在。首先，皮下藥物遞送受可接受的注射液體積的限制。通常允許不超過I到2ml溶液(坎薩拉(Kansara V)，麥特拉(Mitra A),吳(Wu Y)，皮下遞送(Subcutaneous Delivery).藥物遞送技術(shù)(Drug Deliv Technol)，2009年6月；9(6) :38-42)。其次，可能在注射部位存在藥物降解，導(dǎo)致生物利用率降低。再次，根據(jù)藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，有效化合物可能被局部截留于胞間隙中，這會引起進(jìn)一步局部刺激、藥物沉淀和濃度相關(guān)性不良作用(坎薩拉，麥特拉，吳，皮下遞送.藥物遞送技術(shù)，2009年6月；9出)38-42)。最后，由于藥物具有復(fù)雜的藥物動力學(xué)特性，故投藥頻率的變化是不可預(yù)測的，并且需要憑經(jīng)驗(yàn)測試。舉例來說，盡管對照臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了 IFNP-Ib在治療MS方面的功效，但患者順應(yīng)性、功效和耐受性受所用劑量方案影響。僅僅增加IFNP-Ib的劑量不足以增加功效，投藥頻率也必須增加(盧卡杜蕾莉(Luca Durelli),神經(jīng)學(xué)雜志(J Neurol) (2003) 250 [增刊 4])。因此，本申請案揭示一種對患有復(fù)發(fā)形式多發(fā)性硬化的患者(包含已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作并且具有與多發(fā)性硬化相符的MRI特征的患者)投予GA的有效低頻劑量方案。根據(jù)所述劑量方案在這些研究中的表現(xiàn)，預(yù)期經(jīng)7天時間3次皮下注射投藥(其中每次注射之間間隔至少一天)也可用于治療已經(jīng)經(jīng)歷臨床孤立綜合癥(CIS)的患者。這一點(diǎn)是基于以下事實(shí)經(jīng)顯示20mg每日皮下注射液已用于PCT國際申請案第PCT/US2008/013146號(參看國際公開案第WO 2009/070298號和美國專利申請公開案第US 2009-0149541A1號)中。
權(quán)利要求
1.一種減輕患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的癥狀的方法，其包括對所述人類患者經(jīng)7天時間3次皮下注射投予治療有效劑量的醋酸格拉替雷 (glatiramer acetate),其中每次皮下注射之間間隔至少一天，由此減輕所述患者的所述癥狀。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中減輕癥狀包括降低復(fù)發(fā)頻率。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其中減輕癥狀包括減小所述患者腦中Gd增強(qiáng)的病變的平均累積數(shù)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I到3中任一權(quán)利要求所述的方法，其中減輕癥狀包括減小所述患者腦中新T2病變的平均數(shù)量。
5.根據(jù)權(quán)利要求I到4中任一權(quán)利要求所述的方法，其中減輕癥狀包括減小在T1加權(quán)的影像上增強(qiáng)型病變的累積數(shù)。
6.根據(jù)權(quán)利要求I到5中任一權(quán)利要求所述的方法，其中減輕癥狀包括減少所述患者的腦萎縮。
7.根據(jù)權(quán)利要求I到6中任一權(quán)利要求所述的方法，其中減輕癥狀包括增加所述患者發(fā)展到確定的復(fù)發(fā)的時間。
8.根據(jù)權(quán)利要求I到7中任一權(quán)利要求所述的方法，其中減輕癥狀包括減少所述患者的確定的復(fù)發(fā)的總次數(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求I到8中任一權(quán)利要求所述的方法，其中減輕癥狀包括減少所述患者的MRI監(jiān)測的疾病活動性的進(jìn)展。
10.根據(jù)權(quán)利要求I到9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中減輕癥狀包括減小所述患者的T2病變的總體積。
11.根據(jù)權(quán)利要求I到10中任一權(quán)利要求所述的方法，其中減輕癥狀包括減少所述患者在增強(qiáng)型T1掃描上新低強(qiáng)度病變的數(shù)量。
12.根據(jù)權(quán)利要求I到11中任一權(quán)利要求所述的方法，其中減輕癥狀包括減小在增強(qiáng)型T1掃描上低強(qiáng)度病變的總體積。
13.根據(jù)權(quán)利要求I到12中任一權(quán)利要求所述的方法，其中減輕癥狀包括降低由EDSS 評分所測量的所述患者的殘疾水平。
14.根據(jù)權(quán)利要求I到13中任一權(quán)利要求所述的方法，其中減輕癥狀包括減少所述患者EDSS評分的改變。
15.根據(jù)權(quán)利要求I到14中任一權(quán)利要求所述的方法，其中減輕癥狀包括減少所述患者步行指數(shù)的改變。
16.根據(jù)權(quán)利要求I到15中任一權(quán)利要求所述的方法，其中減輕癥狀包括降低由 EuroQoL(EQ5D)調(diào)查問卷所測量的所述患者的殘疾水平。
17.根據(jù)權(quán)利要求I到16中任一權(quán)利要求所述的方法，其中減輕癥狀包括降低由工作生產(chǎn)力和活動性減退-整體健康(WPAI-GH)調(diào)查問卷所測量的所述患者的殘疾水平。
18.根據(jù)權(quán)利要求I到17中任一權(quán)利要求所述的方法，其中藥物組合物是在預(yù)填充注射器中以由所述患者自行投藥。
19.根據(jù)權(quán)利要求I到17中任一權(quán)利要求所述的方法，其中醋酸格拉替雷的所述治療有效劑量是40mg。
20.根據(jù)權(quán)利要求I到19中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述患者在起始所述皮下注射之前未接受醋酸格拉替雷療法。
21.根據(jù)權(quán)利要求I到20中任一權(quán)利要求所述的方法，其中即時注射后反應(yīng)的頻率或注射部位反應(yīng)的頻率相對于每日皮下投予20mg醋酸格拉替雷有所降低。
22.—種增加患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的GA治療耐受性的方法，其包括將包含治療有效劑量醋酸格拉替雷的藥物組合物的皮下注射頻率降低到經(jīng)7天時間3次，其中每次注射之間間隔至少一天。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中增加患有復(fù)發(fā)形式多發(fā)性硬化的所述人類患者的所述醋酸格拉替雷治療耐受性包括降低即時注射后反應(yīng)的頻率。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的方法，其中所述即時注射后反應(yīng)是心悸、感覺熱、潮紅、潮熱、心動過速、呼吸困難、胸部不適、胸痛、非心源性胸痛、無力、背痛、細(xì)菌感染、發(fā)冷、 囊腫、面部水腫、發(fā)燒、流感綜合癥、感染、注射部位紅斑、注射部位出血、注射部位硬結(jié)、注射部位炎癥、注射部位腫塊、注射部位疼痛、注射部位瘙癢、注射部位風(fēng)疹、注射部位傷痕、 頸痛、疼痛、偏頭痛、昏厥、心動過速、血管舒張、食欲不振、腹瀉、腸胃炎、腸胃失調(diào)、惡心、嘔吐、瘀斑、外周水腫、關(guān)節(jié)痛、躁動、焦慮、思維混亂、垂足、肌肉張力過強(qiáng)、神經(jīng)質(zhì)、眼球震顫、 語言障礙、震顫、眩暈、支氣管炎、呼吸困難、喉痙攣、鼻炎、紅斑、單純皰疹、瘙癢、皮疹、皮膚小結(jié)、出汗、風(fēng)疹、耳痛、眼障礙、痛經(jīng)、尿急或陰道念珠菌病。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中增加患有復(fù)發(fā)形式多發(fā)性硬化的所述人類患者的所述醋酸格拉替雷治療耐受性包括降低注射部位反應(yīng)的頻率。
26.根據(jù)權(quán)利要求22或24所述的方法，其中所述注射部位反應(yīng)是立即在所述注射部位周圍出現(xiàn)的紅斑、出血、硬結(jié)、炎癥、腫塊、疼痛、瘙癢、風(fēng)疹或傷痕。
27.一種醋酸格拉替雷在制備用于治療患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的藥物中的用途，其中所述藥物的投藥模式是經(jīng)7天時間3次皮下注射治療有效劑量的醋酸格拉替雷，其中每次皮下注射之間間隔至少一天。
28.一種醋酸格拉替雷在制備用于治療患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的藥物中的用途，其中所述藥物是制備用于經(jīng)7天時間3次皮下注射治療有效劑量的醋酸格拉替雷，其中每次皮下注射之間間隔至少一天的投藥模式。
29.一種醋酸格拉替雷在制備用于增加患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的GA治療耐受性的藥物中的用途，其中所述藥物的投藥模式是經(jīng)7天時間3次皮下注射治療有效劑量的醋酸格拉替雷，其中每次皮下注射之間間隔至少一天。
30.一種醋酸格拉替雷在制備用于增加患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的GA治療耐受性的藥物中的用途，其中所述藥物是制備用于經(jīng)7天時間3次皮下注射治療有效劑量的醋酸格拉替雷，其中每次皮下注射之間間隔至少一天的投藥模式。
31.醋酸格拉替雷，其用于通過經(jīng)7天時間3次皮下注射，其中每次皮下注射之間間隔至少一天來治療患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化。
32.醋酸格拉替雷，其用于通過經(jīng)7天時間3次皮下注射，其中每次皮下注射之間間隔至少一天來增加患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化1 風(fēng)險的患者的GA治療耐受性。
全文摘要
本發(fā)明提供一種減輕患有復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的人類患者或已經(jīng)經(jīng)歷第一次臨床發(fā)作且確定有發(fā)生臨床上確診的多發(fā)性硬化高風(fēng)險的患者的復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化的癥狀的方法，其包括對所述人類患者經(jīng)7天時間3次皮下注射投予治療有效劑量的醋酸格拉替雷，其中每次皮下注射之間間隔至少一天，由此減輕所述患者的所述癥狀。
文檔編號A01N37/44GK102625657SQ201080036966
公開日2012年8月1日 申請日期2010年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月20日
發(fā)明者E·克林格爾 申請人:醫(yī)達(dá)研究發(fā)展有限公司