含1,2,4-三唑席夫堿噠嗪酮類衍生物及其制備方法和用途的制作方法

專利名稱：：含1,2,4-三唑席夫堿噠嗪酮類衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及具有抗植物病毒作用的含1，2，4-三唑席夫堿噠嗪酮類衍生物及其制備方法。
背景技術：
：噠嗪酮類化合物是一類具有良好生物活性的雜環化合物，以噠嗪酮環為母體進行結構修飾為新農藥創制開辟了新的領域.目前，已有許多商品化的噠嗪酮類農藥，包括植物生長調節劑、除草劑、殺菌劑、殺蟲(殺螨)齊U、昆蟲生長調節(IGRs)等。噠嗪酮類農藥具有活性高、對環境友好等特點，在病蟲害的綜合防治和降低農藥對環境污染方面發揮著重要作用。1999年羅鐵軍等(羅鐵軍，歐曉明，羅貞禮.噠嗪酮乙酰胺類化合物的合成及生物活性[J].有機化學.1999,19,190-194)在2-叔丁基-4-氯-5-羥基-3(2)-酮的結構上引入乙酰胺醚結構，得到一系列新型噠嗪酮的乙酰胺類化合物，活性測試發現，化合物2-叔丁基-5-[(N，N-二乙酰基)氧基]-4-氯-噠嗪-3(2H)-酮和2-叔丁基-5-[(乙酰哌啶)氧基]_4-氯-噠嗪_3(2H)-酮對紅蜘蛛的抑制率分別達到65.6%和60.2%。2001年鄒霞娟等(鄒霞娟，金桂玉，楊昭.l-取代苯基-l，4-二氫-6-甲基-4-噠嗪酮-3-酰肼的合成及其抗煙草花葉病毒活性[J].應用化學.2001，18(8)，599-601)合成1-取代苯基-1，4-二氫-6-甲基-4-噠嗪酮-3-酰肼化合物。生物活性測定數據顯示，目標化合物經過活性測試，發現大部分具有一定的抗煙草花葉病毒(TMV)的活性，其中化合物1-(2，6-二氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-4-噠嗪酮-3-甲酰肼的生物活性遠遠超過國外已商品化的對照藥DHT(2，4-二氧六氫三嗪)，1-苯基_1，4-二氫-6-甲基-4-噠嗪酮-3-甲酰肼化合物的活性與DHT相當，而化合物1-(4-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-4-噠嗪酮_3-甲酰肼進行水稻紋枯病抑制率分別為74.5%和79.6%。2002年Eddy，S.等(Eddy，S.;Nuria，F.;Matilde，Y.;Vicente，T.;Reyes，L;Ernesto，C.;Enrique，Ravin.PyridazinespartXXIX:synthesisandplateletaggregationinhibitionactivityof5_substituted_6_phenyl_3(2H)-pyridazinones,novelaspectsoftheirbiologicalactions[J].Bioorganic&MedicinalChemistry.2002，10(9)，2873-2882)以5-取代-6-苯基-3(2)-噠嗪酮、水合肼為原料，在乙醇體系里回流3小時制備了6-苯基-4，5-二取代-3(2H)-噠嗪酮，收率為63%。同年楊華錚等(楊華錚，王翔，胡方中，楊秀鳳.3-芳氧基-6-取代噠嗪的合成及其除草活性[J].高等學校化學學報2002，23(12)，2261-2263.)報道了一系列3-芳氧基-6-取代噠嗪的合成，并測定了其除草活性，結果發現所合成的化合物均具對油菜(B.campestrisL.)和稗草(E.acrus-galli)均有活性，其中化合物6_(2，4_二氯苯氧基)_3_(N，N-二甲基)噠嗪的活性最高，結果還發現，與0原子相連的R基團的變化對活性的影響很大，而且碳鏈的增長和縮短都會使活性降低。任康太等(任康太，胡方中，王翔，楊秀風，楊華錚.芳氧基噠嗪類衍生物的合成及除草活性[J].應用化學.2002，19(9)，827-831)報道了芳氧基噠嗪類衍生物的合成，并報道了其除草活性測試，結果發現，該類化合物均具有中等除草活性。Charlotte,L.等設計合成了一系列噠嗪類似物發現在微摩爾級濃度時對蛋白咯氨酸磷酸6化(PTP1B)具有抑制作用，其中化合物3-氨基-6，8-二氫-2-(4-異丙基苯基)-2H-硫代[3，4-c]噠嗪-4-腈對PTP1B具有較高的選擇性。2003年鄒霞娟等(鄒霞娟，金桂玉.1-取代苯基_1，4-二氫-6-甲基-4-噠嗪酮-3-酰肼衍生物的合成及生物活性[J].有機化學.2003，23(1)，62-65)以1_取代苯基_3-羰基肼-1，4-二氫-6-甲基-4-噠嗪酮為原料，進行衍化，合成了6個噠嗪酮的酰腙類新型化合物，并研究其生物活性。初步生物活性測試表明目標化合物在質量濃度為500iig/mL時，酰腙類化合物對煙草花葉病毒(TMV)具有一定的抑制作用，尤其是化合物N'-(3-甲氧基苯亞甲基)-1-(3-氯苯基)-1，4-二氫-6-甲基-4-噠嗪酮-3-酰腙對煙草花葉病毒(TMV)的其抑制率達到60%。2004年王占平等(王占平，胡方中，鄒小毛，楊秀鳳，楊華錚.3-芳氧基-6-氯(或氟)噠嗪類化合物的合成及除草活性研究[J].農藥學學報.2004,6(2)，15-19)從3，6-二氯噠嗪出發，通過氟代得到3，6-二氟噠嗪。將3，6-二氯噠嗪、3，6-二氟噠嗪分別與取代苯酚縮合，得到了18個3-芳氧基-6-氯噠嗪12個3-芳氧基-6-氟噠嗪。初步的生物測定結果表明，目標化合物具有不同程度的除草活性，其中化合物3-(3-甲基苯氧基)-6-氯噠嗪、3_(3-銷基苯氧基)-6-氯噠嗪和3-(3-甲基苯氧基)-6-氟噠嗪在濃度為100yg/mL時對稗草(E.acrus-galli)的抑制率分別達到95.7%、96.1%和91.2%;當施藥量降到10yg/mL，抑制率保持在60%以上。2004年齊傳民等(齊傳民，陳萬義，楊凌春，蔣明亮.新型化學雜交劑噠嗪酮衍生物的合成及其對小麥去雄活性研究[J].有機化學.2004，24(6)，645-649)從吡喃酮與不同的芳基重氮鹽的偶聯反應制備了1，4-二氫-3-羧基噠嗪-4-酮類化合物，并首次以它們為原料分別與氨基硫脲和肼或苯肼進行環和反應得到了兩類去雄化學雜交劑雜環化合物_噠嗪酮氨基噻唑以及噠嗪吡唑酮化合物，初步去雄活性實驗顯示噠嗪酮氨基噻唑鹽酸鹽類化合物在較高濃度時具有去雄活性，在劑量為2100g/ha時去雄率達99%左右。2005年劉衛東等(劉衛東，李志偉，李仲英，王曉光，高必達.N-甲氧基-N-(2-[2-取代-4-氯-3(2)噠嗪酮-5-氧(硫)亞甲基]苯基}氨基甲酸甲酯[J].合成化學.2005，13(1)，33-36)設計合成了16個具有新型結構的含噠嗪環的氨基甲酸甲酯，采用菌絲生長速率法對這些化合物進行離體殺菌篩選，在50mg/L時，大部分化合物對小麥赤霉病(F.gyaminearum)、稻瘟病菌(P.grisea)和黃瓜灰霉病菌(B.cinerea)有較好的抑菌活性。其中化合物N-甲氧基-N-(2-[2-苯基-4-氯-3(2)噠嗪酮_5_硫亞甲基]苯基}氨基甲酸甲酯J-甲氧基-N-(2-[2-取代-4-氯-3(2)噠嗪酮-5-硫亞甲基]苯基}氨基甲酸甲酯對小麥赤霉病(F.gyaminearum)的抑菌活性大于90%，N-甲氧基_N-{2-[2-(3-甲基甲基)-4-氯-3(2)噠嗪酮-5-氧亞甲基]苯基}氨基甲酸甲酯對稻瘟病(P.grisea)的抑菌活性達到95%。大部分化合物對辣椒疫霉病(P.rainfestans)的抑菌活性較低。2005年李洪森等(李洪森，凌云，郭鈺來，楊新玲，陳馥衡.噠嗪酮衍生物的合成和生物活性研究[J].有機化學.2005，25(2)，204-207)把苯甲酰基通過橋碳與噠嗪酮相連設計合成了16個新型噠嗪酮類化合物，以期發現新的殺蟲劑。生測結果表明，多數化合物對二齡家蠅幼蟲表現出較好的殺蟲性，而對三齡蝗蝻殺蟲活性不明顯。在測試濃度下，部分化合物對二齡家蠅幼蟲的殺蟲活性均好于對照藥劑太保和雙氧威。另外，用部分化合物處理的家蠅幼蟲與空白和對照藥劑處理的家蠅幼蟲相比，在形態上，明顯表現出個體小，生長發育受到顯著抑制，死亡時間主要在施藥后7296h，對照藥劑處理家蠅幼蟲死亡時間則集中在2448h，這顯示出這些化合物對家蠅幼蟲的作用具有昆蟲生長調節劑的特點。2007年胡方中等(胡方中，張敏，朱有全，鄒小毛，劉斌，楊華錚.3-取代芐氧基-6-取代氨基噠嗪衍生物的合成及其除草活性[J].有機化學.2007，27(12)，1530-1536)通過3-取代芐氧基-6-氟噠嗪與二甲胺的絕對無水乙醇溶液封管反應，或者在回流條件下分別與嗎啡啉或哌啶反應，合成了36個新型的3-取代芐氧基-6-取代氨基噠嗪類化合物，初步的除草活性測試表明，該類化合物具有一定的除草活性，并討論了它們的結構與除草活性的關系。2008年凌云等(凌云，朱偉文，石旺鵬，李希晨，邱立紅，孫玉鳳，楊新玲.5-取代苯甲酰基脲-3(2H)-噠嗪酮衍生物的合成及其昆蟲生長調節活性[J].農藥學學報.2008，10(2)，141-146)為進一步發現具有昆蟲生長調節活性的新型化合物，依據前期研究成果，在3(2H)-噠嗪酮的5位上引入苯甲酰基脲活性基團，設計合成了17個5-取代苯甲酰基脲_3(2H)-噠嗪酮衍生物，初步的生物活性研究結果表明，部分化合物在200mg/L時對3齡蝗蝻LocustamigretoriamanilensisLi皿e(Meyen)有較好的生物活性，使蝗蝻因不會g正常蛻皮變態而死亡，表現出明顯的昆蟲生長調節劑(IGRs)類化合物的作用特征。1，2，4-三唑類化合物亦被發現具有廣泛的生物活性，如殺菌，殺蟲，抗病毒，除草等活性，并且這類化合物毒性低，殘留短，許多商品化農藥品種，如殺菌劑三唑酮(Triadimefon)、烯唑醇(Diniconazole)、腈菌唑(Myclobutanil)、亞胺唑(Imibenconazole)等；除草劑氨唑草酮(Amicarbazone)、唑啶草酮(Azafenidin)等；殺蟲劑三唑磷(Triazophos)、唑岈威(Triazamate)、氯唑磷(Isazofos)等都含有1，2，4_三唑結構。2001年宋寶安等(宋寶安，胡德禹，曾松，黃榮茂，楊松，黃劍.含l，2，4-三唑基二硫代磷酸酯新化合物合成與生物活性研究[J].有機化學，2001，21(7)，524-529)報道以唑蚜威為先導化合物，衍生設計和合成了12個S-(3-叔丁基-l-二甲氨基甲酰-lH-l，2，4_三唑-5-基)-0，0-二烷基二硫代磷酸酯化合物。由生物測定結果知，對煙蚜，藥荊濃度為500X10-6，合成目標化合物多數均有殺蟲活性。張欣等(張欣，覃章蘭，肖蒙.含三氮唑環和噻吩環希夫堿的合成及其抑菌活性[J].農藥學學報，2005，7(4)，353-356)合成含三氮唑環與噻吩環的希夫堿類化合物。生測結果表明，在濃度為50iig/mL下，所有化合物對水稻立枯病菌(R.solani)都有顯著的抑制效果，抑制率大于85.0%;對蘋果輪紋病菌(B.berengriana)的抑制率高達98.6%。2008年，Ch皿g等(Ch皿g，D.H.;K麗rappe進ab，S.C.;S皿a，Y.;Li，Q.-J.;Chua，Y.K.;Arterburnb，J.B.;Parkera，W.B.;Smithc，J.;Spikc，K.;Ramanathand，H.N.;Schmaljohnc，C.S.;Jonssona，C.B.Synthesisof1_P_d_ribofuranosyl_3_ethynyl[1，2，4]triazoleanditsinvitroefficacyagainstHantavirus[J].AntiviralResearch，2008，79(1):19-27.)合成了化合物1-脲嘧啶核苷_3-乙炔-1，2，4_三唑，該化合物具有抗病毒活性，對漢坦病毒(HTNV)和安第斯病毒(Andesvirus)的ECs。值分別為10和4.4mo1/L。2007年，劉長令等(劉長令，遲會偉，崔東亮，李志念.取代的噁二唑或三唑硫酮類化合物及其制備與應用[P].CN1927859，2007[Chem.Abstr.2007，146，401977])報道三唑8硫酮類活性化合物的合成及生物活性。采用噴霧法(AirBrush)進行殺蟲活性測定，發現當藥液濃度為600g/mL時，部分化合物對朱砂葉螨的防治效果為95%。2006年，Francis等(F屋cis，B.工；lxaiise，S.P.;Bharat，S.R.Pr印arationoffungicidalpyrazinederivatiyes[P].W02006089060.2006[Chem.Abstr.2006，145,271812])報道了含1，2，4-三唑化合物在施藥濃度為250yg/mL時對小麥銹病菌(P.recondite)、稻枯斑絲核菌(R.oryzae)的抑制率為100%，對黃瓜菌核病菌(S.sclerotiorum)的抑制率為98%，對小麥穎枯病菌(S.nodorum)的抑制率為99%。Hamdy等(Hamdy，N.A.;Abdel-Aziz，H.A.;Farag，A.M.Synthesisofsome1，3-thiazole，1，3，4-thiadiazole，pyrazolo[5，l_c]_l，2，4_triazine，and，2，4_triazolo[5，l_c]_1，2，4_triazinederivativesbasedonthethiazolo[3，2_a]benzimidazolemoiety[J].MonatsheftefurChemie，2007，138(10)，1001—1010.)J艮道了一系列吡唑[5，l-c]-l，2，4-三嗪和1，2，4-三唑[5，l-c]-l，2，4-三嗪衍生物的合成及抑菌活性。某些化合物對細菌和真菌具有中等的抑制作用，大多數測試化合物對白色念珠菌顯示出輕微的抑菌活性。2008年，Havaldar等(Havaldar，F.;Patil，A.R.Synthesesof1，2，4triazolederivativesandtheirbiologicalactivity[J].E_JournalofChemistry,2008，5(2)，347-354)以N-(4-羥基苯基)乙酰胺為原料，經六步反應合成了含1，2，4-三唑化合物并進行了抑菌活性測試。生測結果表明部分化合物對金黃色葡萄球菌(S.aureu)、枯草桿菌(B.subtilis)、黃曲霉菌(A.niger)具有較好的活性、新型隱球菌(C.neoformans)有較高抑制活性。Carling等(Carling，R.W.;Madin，A.;Guiblin，A.;Russell，M.G.N.;Moore，K.W.;Mitchinson，A.;Sohal，B.;Pike，A.;Cook，S.M.;Ragan，I.C.;McKernan，R.M.;Quirk，K.;Ferris，P.;Marshall，G.;Thompson，S.A.;Wafford，K.A.;Dawson，G.R.;Atack，J.R.;HarrisonCastro，J丄；Street，LJ.7_(1，l_Dimethylethyl)_6_(2_ethyl_2H_l，2，4_triazol_3_ylmethoxy)_3_(2_fluor-ophenyl)_1，2，4_triazolo[4，3_b]pyridazine:afunctionallyselectiveY-aminobutyricacida(GABAA)r2/r3_subtypeselectiveagonistthatexhibitspotentanxiolyticactivitybutisnotsedatinginanimalmodels[J].J.Med.Chem.2005，48(23)，7089-7092)報道了魅嗪并三唑的化合物在用量為l-3mg/kg時，具有較好的抗焦慮作用，可以很好地作用于GABA受體。Karnik等(Karnik，A.V.;etal，2006)報道含1，2，4-三唑化合物對枯草芽孢桿菌(B.subtilis)，大腸桿菌(E.coli)的MIC值為50mg/L，對綠膿桿菌(P.aeruginosa)的MIC值為100mg/L。丁明武等(丁明武，肖文精，付伯橋.具有抑菌活性的2-取代-6H-咪唑并[l，2-b]-l，2，4-三唑-6-酮及其制備方法[P].CN1727342，2006[Chem.Abstr.2006，145,83343])報道了含1，2，4-三唑化合物的合成與生物活性。試驗結果表明在50mg/L濃度時，部分化合物對稻瘟病(P.oryzae)、小麥赤霉病(F.graminearum)、棉花枯萎病(F.oxysporum)、油菜菌核菌(S.sclerotiorum)、黃瓜灰霉病(B.cinerea)、舌甘菜褐斑病(C.beticola)抑制率達到100%。2008年，Sztanke等(Sztanke，K.;Tuzimski，T.;Rzymowska，J.;Pasternak，K.;Martyna，K.S.Synthesis,determinationofthelipophilicity，anticancerandantimicrobialpropertiesofsomefused1，2，4_triazolederivatives[J].Eur.J.Med.Chem.2008，43(2)，404-419)報道含1，2，4-三唑化合物具有很好的抗癌和抑菌活性，其中部分化合物的抑菌活性好于對照藥劑氨芐青霉素(Ampicillin)和氯霉素(Chloramphenicol)，抗真菌活性好于咪康唑(Miconazole)。Zafer等(Zafer，A.K.;Gulhan，Z.;Ahmet，0.;Gilbert，R.Newtriazoleandtriazolothiadiazinederivativesaspossibleantimicrobialagents[J].Eur.J.Med.Chem.2008，43(1)，155-159)以噴哚乙酸為原料、與硫代卡巴肼閉環得到三唑中間體，而后與不同條件下分別與取代苯甲醛及溴代苯乙酮反應得到含1，2，4-三唑化合物目標產物。采用藤黃微球菌(M.luteus)、蠟狀芽孢桿菌(B.cereus)、變形桿菌(P.vulgaris)、鼠傷寒沙門氏菌(S.typhimuri咖)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)、大腸桿菌(E.coli)、白色念珠菌(C.albicans)、光滑假絲酵母(C.glabrata)為供試菌種，生測結果顯示，大部分化合物菌對供試菌種顯示出了一定的活性，MIC值在25-250mg/L之間，活性略低于對照藥劑氯霉素(Chloramphenico)禾口糠酮唑(Ketoconazole)。Karegoudar等(Karegoudar，P.;Prasad，D.J.;Ashok，M.;Mahalinga，M.;Poojary，B.;Holla，B.S.Synthesis,antimicrobialandanti_inflammatoryactivitiesofsome1，2，4_triazolo[3，4_b][1，3，4]thiadiazolesand，2，4_triazolo[3，4_b][1，3，4]thiadiazinesbearingtrichlorophenylmoiety[J].Eur.J.Med.Chem.2008，43，808-815)以1，2，4-三氯苯甲醛為原料，將其氧化為酸后、經酯化、肼解、成鹽閉環得到相應的三唑，再與不同的原料閉環得到含1，2，4-三唑化合物化合物。化合物對大腸桿菌(E.coli)、克雷伯氏菌(K.pneumoniae)、綠膿桿菌(P.aeruginosa)、金黃色葡萄球菌(S.Aureus)等的生物活性測試表明，大部分化合物對它們的抑制活性均與對照藥環丙沙星(Ciprofloxacin)相當，最低抑制濃度為6.25mg/L。同時，這些化合物還具有抗消炎的作用。尹凱(尹凱，蔣歷輝，周后相，黃勇，向建南.2-多氟烷基取代和葡萄糖基取代的2，4-二氫-l，2，4-三唑-3-硫酮類席夫堿的合成及其殺蟲活性[J].有機化學.2008,28(6)，1016-1023)等報道以5-苯基-4-氨基-l，2，4-三唑-3-硫酮為原料，合成了系列2，4_二氫-l，2，4-三唑-3-硫酮類席夫堿的多氟烷基取代物。以粘蟲、蠶豆蚜為測試蟲，其中部分目標化合物在濃度為500mg/L時對棉紅蜘蛛和稻黑尾葉蟬的致死率分別達到94.2%和93.3%。席夫堿類化合物具有抑菌、殺菌、抗腫瘤、抗病毒等生物活性，一直以來都是化學研究者關注的對象。研究發現，4-氨基-l，2，4-三唑與醛縮合而成的席夫堿具有廣泛的生物活性。2003年Holla等(Holla，B.S.;Veerendra，B.;Shiva薩da，M.K.;Poojary，B.SynthesischaracterizationandanticanceractivitystudiesonsomeMa皿ichbasesderivedfrom1，2，4-triazoles[J].Eur.J.Med.Chem.2003，38(7-8)，759-767)合成的三唑席夫堿對測試癌細胞具有很好的抑制作用。2008年孫曉紅等(孫曉紅，陶燕，劉源發，賈嬰琦，陳邦.3-甲基-4-氨基-1，2，4-三唑-5-硫酮席夫堿的合成及生物活性研究[J].化學學報，2008，66(2)，2234-2238)報道了7個烷基取代的三唑硫酮席夫堿的合成與生物活性，其中一個化合物對馬鈴薯干腐病(Pythiumsolani)的EC50小于對照藥劑三唑酮。2006年胡國強等(胡國強，謝松強，杜剛軍，黃文龍，張惠斌，黃勝堂.雙氨基三唑硫醚及其與胡椒醛席夫堿的合成及抑菌活性[J].應用化學，2006，23(3)，173-277)將胡椒醛與4-氨基-1，2，4-三唑衍生物縮合，生成的席夫堿類化合物對大腸桿菌表現出較強的抑制活性。
發明內容本發明目的在于設計合成了一系列結構新穎的1，2，4-三唑席夫堿噠嗪酮類衍生物，既含有1，2，4-三唑結構，還含噠嗪酮成分，而且有席夫堿結構；并對該系列化合物進行了合成方法和抗黃瓜花葉病毒(CMV)病的新農藥創制研究。其結構通式(I)如下R3、R4為下列各組分之一；(1)氫；(2)鄰、間、對位單取代或多取代鹵原子；(3)令卩、間、對位單取代或多取代腈基；(4)鄰、間、對位單取代或多取代硝基；(5)鄰、間、對位單取代或多取代羥基；(6)鄰、間、對位單取代或多取代三氟甲基；(8)Cl-6烷基；(9)Cl-6烷氧基；(10)Cl-6烷硫基；(ll)鄰、間、對位單取代或多取代二甲氨基；!^為下列各組分之一；(l)氫；(2)苯基；(3)鄰、間、對位單取代或多取代鹵原子苯基；(4)叔丁基；(5)Cl-6烷基；(6)^^^一其中，R5為下列各組分之一；氫、鄰、間、對位單取代或多取代鹵原子。上述Cl-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、異己基、叔己基、新己基之一；鹵原子為氟、氯、溴或碘。本
發明內容中包含有效式(I)的化合物或化合物的組合物，其用途是作為抗植物病毒的藥物或藥劑。所述藥物組合物，含有作為活性成分的至少式(I)化合物本身或其與一種或多種可藥用的惰性無毒賦形劑或載體的混合物。本發明化合物或其植物保護上可接受的鹽作為活性成分也可用于防治出現在農牧業、森林方面上的植物病毒、雜草、動物害蟲，以及儲藏產品、材料保護、衛生方面上的動物害蟲。本發明化合物作為活性成分也可以作為脫葉劑、除草劑、抗植物病毒劑。特別是在作為抗植物病毒劑時本發明化合物對對黃瓜花葉病毒(CMV)有著很好的活性。本發明通式(I)化合物的制備方法是以沒食子酸、糠氯酸、l，3-二氨基硫脲、取代苯甲醛、苯肼等為原料經醚化、三唑閉環、亞胺化、噠嗪閉環、硫醚化五步合成，合成路線如下其中&為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>第一步3，4，5-三甲氧基苯甲酸的制備稱取20g(0.106mol)沒食子酸置于500mL四頸圓底燒瓶中，加入120mL水，通氮氣保護，加32g(0.800mol)氫氧化鈉和80mL水配成的溶液；然后在冰水浴下，第一次加35.6g(0.282mol)硫酸二甲酯，反應20min，第二次再加35.6g(0.282mol)硫酸二甲酯，撤去冰水浴，將溫度升至4045°C，繼續反應30min;最后將反應體系加熱回流2h，再次加入8g(0.200mol)氫氧化鈉和12mL水配成的溶液，再加熱反應2h，待混合物冷卻后，用鹽酸酸化，將析出的三甲氧基苯甲酸沉淀抽濾并用冷水充分洗滌。可用水加活性炭進行重結晶，得白色針狀晶體，產物熔點158160°C(文獻值166167°C)，收率57.4%;第二步4-氨基-5-(3，4，5_三甲氧基苯基)-3-硫酮的制備在250mL三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸(2.lg，lOmmol)和l，3-二氨基硫脲(1.lg，10mmo1).待油浴溫度穩定在165"，置入裝有反應物的三口瓶，反應混和物熔融，在此溫度下保持3h。冷至室溫，50mL熱水處理后干燥，用無水乙醇重結晶得產物，收率61.5%，mp.228230°C;第三步l，2，4-三唑席夫堿硫酮的制備將4-氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-硫酮(2.8g，lOmmol)和取代醛(lOmmol)溶于30mL無水乙醇，加入幾滴冰醋酸作催化劑，加熱回流，TLC跟蹤，34h結束反應，冷卻至室溫，析出固體，抽濾，固體用無水乙醇或無水乙醇/DMF重結晶，得化合物；第四步4，5-二氯-2-苯基-噠嗪酮的制備在100mL三口瓶中，加入糠氯酸3.20g(18.9mmo1)，甲醇20mL，苯肼2mL(20mmo1)，10%鹽酸1.5mL，加熱回流，TLC跟蹤反應，4h后原料消失，結束反應，自然冷卻，析出黃色固體，抽濾，紅外干燥，用無水乙醇重結晶，得白色絮狀發亮晶體2.3g，mp:162-164°C(文獻值163165°C)，收率50.7%;第五步目標化合物的制備SHNIN2"卜3c3:n12[OO49]將化合物1，2，4-三唑席夫堿硫酮(lmmol)、碳酸鉀(2.5mmo1)和乙腈(40mL)置于lOOmL反應瓶中，在加熱回流下電磁攪拌5min后，慢慢加入2-苯基-4，5-二氯噠嗪酮(lmmol)，TLC追蹤至原料點完全消失后停止反應，反應液傾入冷水中，析出固體。過濾后得到的固體粗產物通過重結晶或硅膠柱層析分離純化。在上述制備方法各步驟中，如果原料的用量發生變化，則其它試劑要按比例相應變化。本步驟適用于所有上述目標化合物1，2，4-三唑雜環修飾的噠嗪酮衍生物的合成。具體實施例方式實施例一、化合物4-氯-2-苯基-5-(4-[(E)-(E)-苯乙烯次甲基胺]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醚l噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為a)的合成(1)3，4，5-三甲氧基苯甲酸的合成稱取20g(0.106mol)沒食子酸置于500mL四頸圓底燒瓶中，加入120mL水，通氮氣保護，加32g(0.800mol)氫氧化鈉和80mL水配成的溶液；然后在冰水浴下，第一次加35.6g(0.282mol)硫酸二甲酯，反應20min，第二次再加35.6g(0.282mol)硫酸二甲酯，撤去冰水浴，將溫度升至4045°C，繼續反應30min;最后將反應體系加熱回流2h，再次加入8g(0.200mol)氫氧化鈉和12mL水配成的溶液，再加熱反應2h，待混合物冷卻后，用鹽酸酸化，將析出的三甲氧基苯甲酸沉淀抽濾并用冷水充分洗滌。可用水加活性炭進行重結晶，得白色針狀晶體，產物熔點15816(TC，收率57.4%;(2)4-氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-硫酮的合成在250mL三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸(2.lg，lOmmol)和1，3_二氨基硫脲(1.lg，10mmo1).待油浴溫度穩定在165t:，置入裝有反應物的三口瓶，反應混和物熔融，在此溫度下保持3h。冷至室溫，50mL熱水處理后干燥，用無水乙醇重結晶得產物，收率61.5%，mp.228230°C;(3)(E)-3-苯乙烯次甲亞胺-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-1，2，4_三唑_3_硫酮的合成將化合物1，2，4-三唑席夫堿硫酮(2.8g，lOmmol)和肉桂醛(1.32g，lOmmol)溶于30mL無水乙醇，并加入5滴冰醋酸，加熱，回流3h，冷卻至室溫，抽濾，固體用無水乙醇或無水乙醇/DMF重結晶，得黃色晶體，收率67.1%，mp:176180°C;[OO59](4)4，5-二氯-2-苯基-噠嗪酮的合成在100mL三口瓶中，加入糠氯酸3.20g(18.9mmo1)，甲醇20mL，苯肼2mL(20mmo1)，10%鹽酸1.5mL，加熱回流，TLC跟蹤反應，4h后原料消失，結束反應，自然冷卻，析出黃色固體，抽濾，紅外干燥，用無水乙醇重結晶，得白色絮狀發亮晶體2.3g，mp:162164t:，收率50.7%;(5)4-氯-2-苯基-5-{4-[(E)-(E)-苯乙烯次甲基胺]_5_(3，4，5_三甲氧基苯基)-4H-1,2，4-三唑-3-硫醚}噠嗪-3(2H)-酮的合成將化合物(E)-3-苯乙烯次甲亞胺-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-l，2，4-三唑_3-硫酮(0.396g，1,1)、碳酸鉀(2.5,1)和乙月青(40mL)置于100mL反應瓶中，在加熱回流下電磁攪拌5min后，慢慢加入2-苯基-4，5-二氯噠嗪酮(0.24g，lmmol)，繼續反應3h停止反應，反應液傾入冷水中，析出固體，過濾后得到的固體粗產物通過硅膠柱層析分離純化，得白色晶體，收率80%，mp:180181°C.實施例二、化合物4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(2_氯苯次甲基胺)]_5_(3，4，5_三甲氧基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醚l噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為b)的合成(1)3，4，5-三甲氧基苯甲酸的合成如實施例一(1)方法和條件合成。(2)4-氨基-5-(3，4，5_三甲氧基苯基)_3_硫酮的合成如實施例一(2)方法和條件合成。(3)(E)-4-(2-氯苯次甲亞胺基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-1，2，3_三唑-3(4H)-硫酮的合成如實施例一(3)方法和條件合成。區別在于加入鄰氯苯甲醛(1.40g，lOmmol)，反應時間為3.5h，收率63.8%，mp:194197°C.(4)4，5-二氯-2-苯基-噠嗪酮的合成如實施例一(4)方法和條件合成。(5)4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(2-氯苯次甲基胺)]_5_(3，4，5_三甲氧基苯基)-4H-1,2，4-三唑-3-硫醚}噠嗪-3(2H)-酮的合成如實施例一(5)方法和條件合成。區別在于加入(E)-4-(2-氯苯次甲亞胺基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-1，2，3-三唑-3(4H)-硫酮(0.40g，1,1)，收率80%，mp:179180°C.實施例三、化合物4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(3，4，5-三甲氧基苯次甲基胺)]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醚l噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為c)的合成(1)3，4，5-三甲氧基苯甲酸的合成如實施例一(1)方法和條件合成。(2)4-氨基-5-(3，4，5_三甲氧基苯基)_3_硫酮的合成如實施例一(2)方法和條件合成。(3)(E)-4-(3，4，5-三甲氧基苯次甲亞胺基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-l，2，3-三唑-3(4H)-硫酮的合成如實施例一(3)方法和條件合成。區別在于加入3，4，5-三甲氧基苯甲醛(1.96g，lOmmol)，反應時間為2.5h，收率70.3%，mp:228230°C(4)4，5-二氯-2-苯基-噠嗪酮的合成如實施例一(4)方法和條件合成。(5)4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(3，4，5_三甲氧基苯次甲基胺)]_5_(3，4，5_三甲氧基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醚l噠嗪-3(2H)-酮的合成如實施例一(5)方法和條件合成。區別在于加入(E)-4-(3，4，5-三甲氧基苯次甲亞胺基)_5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-1,2，3-三唑-3(4H)-硫酮(0.46g，1,1)，收率80%，mp:159160°C.實施例四、化合物4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(4-氯苯次甲基胺)]_5_(3，4，5_三甲氧基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醚l噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為d)的合成(1)3，4，5-三甲氧基苯甲酸的合成如實施例一(1)方法和條件合成。(2)4-氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)_3_硫酮的合成如實施例一(2)方法和條件合成。(3)(E)-4-(4-氯苯次甲亞胺基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)普l，2，4_三唑-3(4H)-硫酮的合成如實施例一(3)方法和條件合成。區別在于加入4-氯苯甲醛(1.40g，10mmol)，反應時間為2.5h，收率63.8%，mp:194197°C.(4)4，5-二氯-2-苯基-噠嗪酮的合成如實施例一(4)方法和條件合成。(5)4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(4-氯苯次甲基胺)]_5_(3，4，5_三甲氧基苯基)-4H-1,2，4-三唑-3-硫醚}噠嗪-3(2H)-酮的合成如實施例一(5)方法和條件合成。區別在于加入(E)-4-(4-氯苯次甲亞胺基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮(0.40g，1,1)，收率80%，mp:201202°C.實施例五、化合物4-氯-2-苯基_5-{[4-(E)-(E)-(2-氟苯乙烯次甲基胺)]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醚l噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為e)的合成(1)3，4，5-三甲氧基苯甲酸的合成如實施例一(1)方法和條件合成。(2)4-氨基-5-(3，4，5_三甲氧基苯基)_3_硫酮的合成如實施例一(2)方法和條件合成。(3)(E)-4-(2-氟苯乙烯次甲亞胺基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮的合成如實施例一(3)方法和條件合成。區別在于加入2-氟肉桂醛(1.50g，10mmol)，反應時間為3.5h，收率71.4X，mp:243244°C;(4)4，5-二氯-2-苯基-噠嗪酮的合成如實施例一(4)方法和條件合成。(5)4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(E)-(2-氟苯乙烯次甲基胺)]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-1,2，4-三唑-3-硫醚}噠嗪-3(2H)-酮的合成如實施例一(5)方法和條件合成。區別在于加入(E)-4-(2-氟苯乙烯次甲亞胺基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮(0.42g，1,1)，收率80%，mp:101102°C.實施例六、化合物4-氯-2-苯基_5-{[4-(E)-(E)-(4-氟苯乙烯次甲基胺)]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醚l噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為f)的合成(1)3，4，5-三甲氧基苯甲酸的合成如實施例一(1)方法和條件合成。(2)4-氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-硫酮的合成如實施例一(2)方法和條件合成。(3)(E)-4-(4-氟苯乙烯次甲亞胺基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)普l，2，3-三唑-3(4H)-硫酮的合成如實施例五(3)方法和條件合成。區別在于加入4-氟肉桂醛(1.50g，10mmol)，反應時間為1.5h，收率72.5%，mp:199201°C(4)4，5-二氯-2-苯基-噠嗪酮的合成如實施例一(4)方法和條件合成。(5)4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(E)-(4_氟苯乙烯次甲基胺)]_5_(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-1,2，4-三唑-3-硫醚}噠嗪-3(2H)-酮的合成如實施例五(5)方法和條件合成。區別在于加入(E)-4-(4-氟苯乙烯次甲亞胺基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮(0.42g，1,1)，反應時間為1.5h，收率80%，mp:145147°C實施例七、化合物4-氯-2-苯基-5-([4-(E)-(E)-(4-三氟甲基苯乙烯次甲基胺)]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醚l噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為g)的合成(1)3，4，5-三甲氧基苯甲酸的合成如實施例一(1)方法和條件合成。(2)4-氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-硫酮的合成如實施例一(2)方法和條件合成。(3)(E)-4-(4-三氟甲基苯乙烯次甲亞胺基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-l，2，4-三唑-3(4H)-硫酮的合成如實施例一(3)方法和條件合成。區別在于加入4-三氟甲基苯甲醛(1.74g，lOmmol)，反應時間為3.5h，收率66.7%，mp:192193°C.(4)4，5-二氯-2-苯基-噠嗪酮的合成如實施例一(4)方法和條件合成。(5)4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(E)-(4-三氟甲基苯乙烯次甲基胺)]_5_(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-1,2，4-三唑-3-硫醚}噠嗪-3(2H)-酮的合成如實施例一(5)方法和條件合成。區別在于加入(E)-4-(4-三氟甲基苯乙烯次甲亞胺基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮(0.46g，1,1)，反應時間為4.5h，收率80%，mp:9395°C實施例八、化合物4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(4-二甲氨基苯次甲基胺)]_5_(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醚l噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為h)的合成(1)3，4，5-三甲氧基苯甲酸的合成如實施例一(1)方法和條件合成。(2)4-氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-硫酮的合成如實施例一(2)方法和條件合成。(3)(E)-4-(4-二甲胺基苯次甲亞胺基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-l，2，3-三唑-3(4H)-硫酮的合成如實施例一(3)方法和條件合成。區別在于加入4-二甲胺基苯甲醛(1.49g，lOmmol)，反應時間為3.5h，收率70.3%，mp:228230°C(4)4，5-二氯-2-苯基-噠嗪酮的合成如實施例一(4)方法和條件合成。(5)4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(4-二甲氨基苯次甲基胺)]_5_(3，4，5_三甲氧基苯基)-4H-1,2，4-三唑-3-硫醚}噠嗪-3(2H)-酮的合成如實施例一(5)方法和條件合成。區別在于加入(E)-4-(4-二甲胺基苯次甲亞胺基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-1，2，4-三唑-3(4H)-硫酮(0.41g，1,1)，反應時間為1.0h，收率80%，mp:191192°C.實施例九、化合物4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(3-氟苯次甲基胺)]_5_(3，4，5_三甲氧基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醚l噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為i)的合成(1)3，4，5-三甲氧基苯甲酸的合成如實施例一(1)方法和條件合成。(2)4-氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-硫酮的合成如實施例一(2)方法和條件合成。(3)(E)-4-(3-氟苯次甲亞胺基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-1，2，4_三唑-3(4H)-硫酮的合成如實施例一(3)方法和條件合成。區別在于加入3-氟苯甲醛(1.24g，10mmol)，反應時間3.Oh，收率68.2%，mp:213214°C.(4)4，5-二氯-2-苯基-噠嗪酮的合成如實施例一(4)方法和條件合成。(5)4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(3-氟苯次甲基胺)]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-1,2，4-三唑-3-硫醚}噠嗪-3(2H)-酮的合成如實施例一(5)方法和條件合成。區別在于加入(E)-4-(3-氟苯次甲亞胺基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-1,2，4-三唑-3(4H)-硫酮(0.38g，1,1)，反應時間為1.Oh，收率80%，mp:192193°C.部分合成的1，2，4-三唑席夫堿噠嗪酮類衍生物核磁共振氫譜(1HNMR)數據如表1所示，物化性質與元素分析數據如表2所示，紅外光譜(IR)數據如表3所示，核磁共振碳譜(13CNMR)數據如表4所示。表1化合物的核磁共振氫譜數據17編分子式產物結構號!HNMR(500MHz,DMSO,3(ppm)(TMS作^)_C30H25CIN604S8.72(d,/=9.7Hz，1H,CH=N)，7.76(t,7=4.0Hz，2H，Ph-H)，7.54(s,1H,CH=N-N)，7.35~7.52(m,10H,CH=CHandPh-H),7.20(s,2H,CH3OPh-H)，3.81(s,6H，2xCH30),3.72(s,3H,CH30);C28H22C12N604SH3CO.H3COH3COCI-N9.21(s，1H,CH=N),8.12(d,/=7.4Hz，1H,ClPh-H)，7,43~7.69(m,9H,Ph-HandCIPh-HandCH=N-N),7.23(s，2H,3CH3OPh-H),3.77(s，6H,2xCH30),3.73(s,3H,CH30)C31H29CIN607SdC28H22CI2N604S8.90(s，1H,CH=N)，7.61(s，1H,CH=N-N),7.457.49(m，5H，Ph-H),7.29(s,2H,CH3OPh-H)，7.23(s,2H,3CH3OPh-H),3.79(s,6H,2CH30),3.77(s,6H,2xCH30),3.75(s，3H,CH30),3,71(s,3H,CH30);FN604S8.77(d,/=9.7Hz,1H,CH=N),7.89(t,J=8.0Hz,2H，Ph-H),7.65(s,1H,CH=N-N)，7.22~7.58(m，9H,CH=CHandPh隱HandFPh-H),7.18(s,2H，3CH3OPh-H),3.80(s,6H，2xCH30)，3.72(s,3H,CH30);9.05(s，1H,ClPh-CH=N),7.95(d，>/=8.5Hz，2H,CIPh-H),7.69(d,J^8.0Hz,2H，CIPh-H),7.60(s,1H,CH-N-N)，7.44~7.50(m,5H,Ph-H),7.25(s,2H,3CH3OPh-H),3.75(s,6H,2xCH30),3.71(s,3H,CH30);<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表2化合物的理化性質與元素分析<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表3化合物的IR數據<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>171.40，154.32,153.40，152,26,14J.48,140,03,139.56，138.5，133.9,131.6,131.0:129.2，129.1,126.2,121.8,118.0,112.1,105.9,60.7,56.3，39.9167.4，166.4，154.9，4153.，152.5，141.4，140.03,139.8，138.3，134.0,132.3，129.2，129.1,126,3，126.1,121.4,115.0,112.1,106.29,60.7,56.44實施例十、化合物a對黃瓜花葉病毒(CMV)病的抑制活性試驗試驗方法(1)試驗方法以長勢一致的莧色藜(Chenopodiumamaranticolor)做枯斑寄主，用毛筆將病毒人工摩擦接種于撒有金剛砂的適齡葉片上，O.5h后用清水將葉片清洗干凈，光照培養1.5h。準確稱取適量供試化合物于稱量瓶中，加入溶劑DMF30L使其充分溶解，若不溶加至50iiL，用含1%Tween20的二次蒸餾水配成500mg/L的化合物溶液。另取125yL2X寧南霉素水劑，加入溶劑DMF30iiL，含1%Tween20的二次蒸餾水5mL，配成500mg/L的寧南霉素溶液。分別涂施500mg/L供試化合物和寧南霉素在左半葉，右半葉以溶媒為對照。每藥劑處理3株，每株6片葉。隨后在光照培養箱中保濕培養，控制溫度28士rC，光照10000Lux，67d后觀察并記錄產生枯斑的數目。枯斑抑制率計算公式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>X:相對抑制率(％)，CK:對照組(右半葉)枯斑數(個)T:化合物處理組(左半葉)枯斑數(個)(2)試驗結果采用上述方法，在藥劑濃度為500iig/mL時對部分化合物進行了黃瓜花葉病毒(CMV)活體治療活性測定，結果見表5.經測試，化合物d、f、g、h在濃度為500iig/mL對CMV侵染的活體治療抑制率分別為45.8%、46.7%、45.1%、48.2%，表現出一定的抗植物病毒活性。表5化合物對CMV的治療效果(％)Table5Curativeffectofcompounds5againstCMVinvivo(%)<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>本發明實施例輔以說明本發明的技術方案，但實施例的內容并不局限于此。權利要求一種含1，2，4-三唑席夫堿噠嗪酮類衍生物，其特征結構通式如下其中R1為或R3、R4為下列各組分之一；(1)氫；(2)鄰、間、對位單取代或多取代鹵原子；(3)鄰、間、對位單取代或多取代腈基；(4)鄰、間、對位單取代或多取代硝基；(5)鄰、間、對位單取代或多取代羥基；(6)鄰、間、對位單取代或多取代三氟甲基；(8)C1-6烷基；(9)C1-6烷氧基；(10)C1-6烷硫基；(11)鄰、間、對位單取代或多取代二甲氨基；R2為為下列各組分之一；(1)氫；(2)苯基；(3)鄰、間、對位單取代或多取代鹵原子苯基；(4)叔丁基；(5)C1-6烷基；(6)其中，R5為下列各組分之一；氫、鄰、間、對位單取代或多取代鹵原子。F2010100418156C00011.tif,F2010100418156C00012.tif,F2010100418156C00013.tif,F2010100418156C00014.tif2.根據權利要求1所述的一種含1，2，4-三唑席夫堿噠嗪酮類衍生物其特征為其中組分Cl-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、正己基、異己基、叔己基、新己基之一；鹵原子為氟、氯、溴或碘。3.根據權利要求1所述的一種含1，2，4-三唑席夫堿噠嗪酮類衍生物，其特征是部分合成的化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>①4-氯-2-苯基-5-{4-[(E)-(E)_苯乙烯次甲基胺]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-1,2，4-三唑-3-硫醚}噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為a)，結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>②4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(2-氯苯次甲基胺)]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醚}噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為b)，結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>③4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(3，4，5-三甲氧基苯次甲基胺)]_5_(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醚l噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為c)，結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(4-氯苯次甲基胺)]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醚}噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為d)，結構式如下⑤4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(E)-(2-氟苯乙烯次甲基胺)]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-1,2，4-三唑-3-硫醚}噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為e)，結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>⑥4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(E)-(4-氟苯乙烯次甲基胺)]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-1,2，4-三唑-3-硫醚}噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為f)，結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>⑦4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(E)-(4-三氟甲基苯乙烯次甲基胺)]_5_(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-l，2，4-三唑-3-硫醚l噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為g)，結構式如下⑧4-氯-2-苯基-5-H4-(E)-(4-二甲氨基苯次甲基胺)]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-1,2，4-三唑-3-硫醚}噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為h)，結構式如下⑨4-氯-2-苯基-5-{[4-(E)-(3-氟苯次甲基胺)]-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醚}噠嗪-3(2H)-酮(化合物編號為i)，結構式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>4.按照權利要求1所述的一種含1，2，4-三唑席夫堿噠嗪酮類衍生物的制備方法，其特征是通式(I)化合物的制備方法是以糠氯酸、沒食子酸、l，3-二氨基硫脲、取代苯甲醛、苯肼等為原料經五步反應合成含1，2，4-三唑席夫堿噠嗪酮類衍生物第一步3，4，5-三甲氧基苯甲酸的制備稱取20g(0.106mol)沒食子酸置于500mL四頸圓底燒瓶中，加入120mL水，通氮氣保護，加32g(0.800mol)氫氧化鈉和80mL水配成的溶液；然后在冰水浴下，第一次加35.6g(0.282mol)硫酸二甲酯，反應20min，第二次再加35.6g(0.282mol)硫酸二甲酯，撤去冰水浴，將溫度升至4045°C，繼續反應30min;最后將反應體系加熱回流2h，再次加入8g(0.200mol)氫氧化鈉和12mL水配成的溶液，再加熱反應2h，待混合物冷卻后，用鹽酸酸化，將析出的三甲氧基苯甲酸沉淀抽濾并用冷水充分洗滌，用水加活性炭進行重結晶，得白色針狀晶體。產品熔點158160°C(文獻值166167°C)，收率57.4%第二步4-氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-硫酮的制備在250mL三口瓶中加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸(2.lg，lOmmol)禾P1，3_二氨基硫脲(1.lg，10mmo1).待油浴溫度穩定在165t:，置入裝有反應物的三口瓶，反應混和物熔融，在此溫度下保持3h.冷至室溫，50mL熱水處理后干燥，用無水乙醇重結晶得產物，收率61.5%，mp.228230°C;第三步l，2，4-三唑席夫堿硫酮的制備將4-氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-硫酮(2.8g，10,1)和取代醛(10,1)溶于30mL無水乙醇，加入幾滴冰醋酸作催化劑，加熱回流，TLC跟蹤，34h結束反應，冷卻至室溫，析出固體，抽濾，固體用無水乙醇或無水乙醇/DMF重結晶，得化合物；第四步4，5-二氯-2-苯基-噠嗪酮的制備在100mL三口瓶中，加入糠氯酸3.20g(18.9mmo1)，甲醇20mL，苯肼2mL(20mmo1)，10%鹽酸1.5mL，加熱回流，TLC跟蹤反應，4h后原料消失，結束反應，自然冷卻，析出黃色固體，抽濾，紅外干燥，用無水乙醇重結晶，得白色絮狀發亮晶體2.3g，mp:162-164°C(文獻值163165°C)，收率50.7%;第五步目標化合物的制備將化合物1，2，4-三唑席夫堿硫酮(lmmol)、碳酸鉀(2.5mmo1)和乙腈(40mL)置于lOOmL反應瓶中，在加熱回流下電磁攪拌5min后，慢慢加入2-苯基_4，5_二氯噠嗪酮(lmmol)，TLC追蹤至原料點完全消失后停止反應，反應液傾入冷水中，析出固體.過濾后得到的固體粗產物通過重結晶或硅膠柱層析分離純化。5.根據權利要求4所述的一種含l，2，4-三唑席夫堿噠嗪酮類衍生物的制備方法，其特征是各步驟中如果原料用量發生變化，則其它試劑要按比例相應變化。6.按照利要求1-3中任意一項所述的一種1，2，4-三唑席夫堿噠嗪酮類衍生物的用途，其特征是各化合物用于作為抗植物病毒的藥物或藥劑。全文摘要本發明公開了一種抗植物病毒作用的化合物一含1，2，4-三唑席夫堿噠嗪酮類衍生物的制備方法和生物活性，是由下列通式表示的化合物結構。本發明介紹了以糠氯酸、沒食子酸、1，3-二氨基硫脲、取代苯甲醛、苯肼等為原料經醚化、三唑閉環、亞胺化、噠嗪閉環、硫醚化五步反應合成含1，2，4-三唑席夫堿噠嗪酮類衍生物。本發明的化合物d、f、g、h對黃瓜花葉病毒(CMV)病具有較高治療抑制作用，表現出較好的抗植物病毒活性。文檔編號A01N43/653GK101747322SQ20101004181公開日2010年6月23日申請日期2010年1月20日優先權日2010年1月20日發明者薛偉,鄭國玉,魏學申請人:貴州大學