專利名稱：使用逆流分離從復雜混合物中純化取代環戊-2-烯-1-酮同源物及取代1,3-環戊二酮同源 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及逆流色譜純化的領域；具體而言，本發明涉及純化存在于合成混合物中或者可以從啤酒花中分離或源自啤酒花的取代環己-2，4-二烯酮、取代環己烷_1，3， 5-三酮、取代環戊-2-烯-1-酮及取代1，3-環戊二酮的單個同源物的方法。另外還公開了利用這些實質上純的同源物的組合物。這些實質上純的同源物是通過使用適合的不互溶的溶劑體系及逆流分離儀器獲得的。相關技術說明最近已報道了異α酸(取代環戊-2-烯-1-酮)的同源物混合物在肥胖及血脂異常的鼠類模型中產生有益效果。除了這些報道外，屬于不同族的異α酸(取代環戊-2-烯-1-酮)的還原異α酸(取代1，3_環戊二酮)的同源物混合物具有體外抗炎活性并在減低關節炎膝痛中具有經臨床證實的有效性。為了測定不同異α酸同源物(取代環戊-2-烯-1-酮)以及屬于還原異α酸族(取代環戊-2-烯-1-酮)的同源物在生物活性方面的差異，需要可以純化這些同源物的有效分離方法。最早經報道的純化異α酸的同源物的方法依賴于如Rigby與Bethune所報道的 Craig-Post 逆流分布(CCD)裝置(Rigby，F.L.和 Bethune，J. L. (1952) Proc. Am. Soc. Brew. Chem. 98-105)。在此報道中，純化的異α酸同源物被稱為“異潷草酮(isohumulone) ”，并根據其與從被稱為“潷草酮”的前體合成的對照樣品相比的相同物理性質而得以鑒定。另外， 被稱為“異科潷草酮”的第二同源物被分離出來。使用類似于Rigby & Bethime，Verzele等人，(Verzele M. , Anteunis,M.和 Alderweireldt F.，J. Inst. Brewing, (1965), 71, 232)報道的CCD方法，報道純化被稱為“反式-異潷草酮"S“順式-異潷草酮”的異α酸的兩種新型同源物。已出版的報道使用CCD方法純化異α酸或還原異α酸的多種同源物的其它實例及參考文獻可見于Verzele與DeKeukeleire的重要著作(M. Verzele,D. DeKeukeleire, Chemistry and Analysis of Hop and Beer Bitter Acids. Elsevier :New York,1991 ；第 27 卷)。Pauli等人綜述了在逆流分離(CS)技術中的創新和進步(J. Nat. Prod.，2008， 71 (8)，第1489-1508頁)。如Pauli等人的討論并如
圖18所示，獨特且新穎的CS設計的發展是CS領域中的顯著且最新的進展。由于這些當代儀器的設計及操作的固有及基本的優點，原先由Rigby和Bethune以及Verzele等人所描述的前述C⑶裝置已經過時。根據 Pauli等人，當代的CS儀器是根據一種或兩種規范化設計原理，即流體靜力學或流體動力學設計操作的。這兩種設計彼此不同，并且與Verzele等人及其同時代使用的目前過時的CCD儀器相比，其具有根本上獨特的設計以及固有地卓越的操作、效率及性能。啤酒花已數十年用于將啤酒調味，并且與水、酵母及麥芽共同被認為是啤酒的基本成份。許多研究已證實源自啤酒花的還原異α酸可作為抗炎劑及膳食補品。最近的研究還證實還原異α酸的某些異構體可以比外消旋混合物在治療上更為有效。發明概述需要一種有效率、精確且相對廉價的純化取代環己-2，4- 二烯酮、取代環己烷-1， 3，5-三酮、取代環戊-2-烯-1-酮及取代1，3-環戊二酮的異構體的方法。利用逆流分離的本發明還提供包含實質上純的形式的這些同源物的組合物。本發明的第一方面公開從同源物混合物中分離實質上純的形式的同源物的方法， 其包括以下步驟a.選擇待分離的同源物；b.將所述同源物混合物溶解在專門針對所選擇的待分離的同源物的雙相溶劑體系中，其中所述雙相溶劑體系的分配系數是約0. 5至5. 0 ；c.對溶解在所述雙相溶劑體系中的所述同源物混合物進行逆流色譜法；以及d.分離所選擇的同源物；其中在此方面所述同源物選自取代環己-2，4- 二烯酮、取代環己烷-1，3，5-三酮、 取代環戊-2-烯-1-酮及取代1，3-環戊二酮。本發明的第二方面公開包含實質上純的同源物或其藥學上可接受的鹽的組合物， 其中所述同源物是通過包括以下步驟的方法，從同源物混合物獲得的a.選擇待分離的同源物；b.將所述同源物混合物溶解在專門針對所選擇的待分離的同源物的雙相溶劑體系中，其中所述雙相溶劑體系的分配系數是約0. 5至5. 0 ；c.對溶解在所述雙相溶劑體系中的所述同源物混合物進行逆流色譜法；以及d.分離所選擇的同源物；其中在此方面所述同源物選自取代環己-2，4- 二烯酮、取代環己烷-1，3，5-三酮、 取代環戊-2-烯-1-酮及取代1，3-環戊二酮。第三方面公開從同源物混合物中分離實質上純的形式的同源物的方法，其包括以下步驟a.制備源自啤酒花提取物的單個同源物的適合的混合物；b.用可以引入逆流分離儀器中用于純化目的的適合的溶劑將所述混合物溶解；c.收集單個同源物的均勻溶液或部份均勻的溶液；d.將從步驟(C)中獲得的逆流分離純化的同源物提取到適合的溶劑中；或者e.從步驟(C)中獲得的單個同源物的均勻溶液或部份均勻的溶液中移除溶劑以提供純的或部分純的同源物；以及f.從步驟(d)中獲得的單個同源物的均勻溶液或部份均勻的溶液中移除溶劑以提供純的或部分純的同源物；其中在此方面所述同源物選自取代環-2，4- 二烯酮、取代環己烷-1，3，5-三酮、取代環戊-2-烯-1-酮及取代1，3-環戊二酮。第四方面公開包含實質上純的同源物或其藥學上可接受的鹽的組合物，其中所述同源物是通過包括以下步驟的方法，從同源物混合物獲得的a.制備源自啤酒花提取物的單個同源物的適合的混合物；b.用可以引入逆流分離儀器中用于純化目的的適合的溶劑將所述混合物溶解；c.收集單個同源物的均勻溶液或部份均勻的溶液；d.將從步驟(C)中獲得的逆流分離純化的同源物提取到適合的溶劑中；或者e.從步驟(C)中獲得的單個同源物的均勻溶液或部份均勻的溶液中移除溶劑以提供純的或部分純的同源物；以及f.從步驟(d)中獲得的單個同源物的均勻溶液或部份均勻的溶液中移除溶劑以提供純的或部分純的同源物；其中在此方面所述同源物選自取代環-2，4- 二烯酮、取代環己烷-1，3，5-三酮、取代環戊-2-烯-1-酮及取代1，3-環戊二酮。附圖簡述
圖1顯示四氫異α酸(THIAA)的順式及反式非對映異構體。圖2描述將α酸轉化成異α酸，隨后轉化成四氫異α酸的反應路線。圖3描述顯示高速逆流色譜法(HSCCC)分離之前的THIAA的組合物的色譜圖各峰按照從左至右的順序代表如下物質TH1 順式四Co-異α酸；ΤΗ2 反式四co_異α酸； ΤΗ3 反式四ad-異α酸；ΤΗ4 順式四ad_異α酸；ΤΗ5 順式四η_異α酸；ΤΗ6 反式四 η-異α酸。圖4描述顯示THIAA組分的洗脫及分級(fractionation)的色譜圖(通過254nm 下的UV監測)。該分離是使用325mL的盤管(coil)體積；350mg的總進樣量在下行 (descending)模式下進行的。圖5顯示THIAA組合物的代表性色譜圖。上圖鑒別包含混合物的THIAA組分的色譜峰。下表描述形成THIAA的單個成員的化學結構。色譜圖中的各峰與含有表中所示的不同R基的不同THIAA化合物相對應。上圖中描述的THIAA結構中顯示了 R基的位置。圖6描述THIAA組合物的代表性色譜圖。最上方的圖鑒別包含混合物的THIAA組分的色譜峰，而隨后的各圖顯示各單個成員及分離流分的色譜圖與相應結構。圖7顯示對各純化的TH(THIAA非對映異構體)組分所得的NMR數據。圖A-E分另Ij 描述 TH1、TH2、TH4、TH5 禾Π ΤΗ7。圖8描述在順式四氫異α酸原料中發現的主要組分的化學結構。圖9是具有以下參數的HPCCC色譜
圖100mg順式四氫異α酸；配置J-型行星式；模式下行(由頭至尾)；固定相己烷；流動相250mM NH4PO4 (水溶液)，pH 6. 3 ；進樣量10mL。
圖10是具有以下參數的HPCCC色譜
圖1021mg順式四氫異α酸；配置J-型行星式；模式下行(由頭至尾)；固定相己烷；流動相250mM濃度NH4PO4 (水溶液)，pH 6. 3 ； 進樣量IOOmL(10mg/mL)；盤管體積810mL ；RPM :700 ；流速4mL/min ；固定相保留65% ； 運行時間650min。
圖11是
圖10的HPCCC色譜圖，用柱狀物顯示三個主要收集流分中每個的量以及各流分的均一性百分比(percent homogeneity)。
圖12是顯示結構的四氫順式η異α酸原料的HPLC色譜圖以及嵌入的特征性UV光譜。
圖13 是具有以下參數的 HPCCC 色譜圖IOOmg (10mg/mL)，6mL/min。
圖14是在實施例2中經HPCCC純化的流分的HPLC色譜的疊加。
圖15描述堆疊格式(stack format)的
圖14中的色譜圖。
圖16顯示使用所描述的特定參數(即THIAA pH 6. 3 ；250mM NH4PO4 ；分析盤管 (analytical coil) ；700rpm下2mL/min ;61 %固定相保留)的HSCCC純化方法的結果。
圖17是在源自啤酒花(Humulus Lupulus L.)的提取物或修飾的提取物中發現的主要異α酸或還原異α酸同源物的化學結構圖。
圖18是將當代CS儀器設計分類的簡圖。
圖19是顯示從存在于Isohop⑧中的異α酸同源物混合物中分別將兩種單個同源物IAl及ΙΑ5純化至99%均一性的流程圖。圖20是顯示從順式四氫異α酸的混合物中分別將兩種單個同源物THl及ΤΗ5純化至99%均一性的流程圖。圖21是存在于Isohop⑧中的異α酸同源物的代表性混合物的HPLC色譜圖。圖22是順式四氫異α酸的代表性混合物的HPLC色譜圖。圖23是根據實施例4中提供的描述，用于純化順式四氫異α酸同源物的逆流分離(CS)的重構示蹤(reconstructed trace)。圖M是根據實施例5中提供的描述，用于純化順式四氫異α酸同源物的逆流分離(CS)的重構示蹤。圖25是根據實施例6中提供的描述，用于純化順式異α酸同源物的逆流分離 (CS)的重構示蹤。圖沈描述存在于體系中的異α酸(或還原異α酸)的特定同源物與任何鹽或緩沖液之間的復雜平衡。圖27顯示緩沖液的濃度大幅影響IAA同源物IAl、ΙΑ5及ΙΑ4的分配。圖28說明緩沖液與兩種IA同源物之間的化學計量效應。圖四顯示緩沖液的量如何影響兩種IAA同源物在兩種溶劑體系SSl (Hexffat)及 SS2 (Hemwat)中的 pH。發明詳述本發明提供取代環己-2，4- 二烯酮、取代環己烷-1，3，5-三酮、取代環戊-2-烯-1-酮和取代1，3-環戊二酮及其各順式/反式非對映異構體的結構類似物的制備色譜分離或純化方法。本文提及的專利、公開申請及科學文獻構成本領域技術人員的常識，并整體援引加入本文，達到如同其各自特別且單獨援引加入的程度。本文引用的任意文獻與本說明書的具體教導之間的任何沖突應以后者為準。同樣，單詞或短語在本領域所理解的定義與該單詞或短語在本說明書中所教導的定義之間的任何不同之處應以后者為準。除非另外說明，本文中使用的技術術語及科學術語具有本發明所屬領域技術人員通常理解的含義。本文提到的各種方法和材料是本領域技術人員已知的。記載DNA技術的一般原理的標準參考著作包括Sambrook等人，Molecular Cloning :A Laboratory Manual, 第 2 版，Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1989)；及 Kaufman 等人主編，Handbook of Molecular and Cellular Methods in Biology in Medicine, CRC Press, Boca Raton (1995)。記載藥理學的一般原理的標準參考著作包括Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 11 版，McGraw Hill Companies Inc., New York(2006)。除非上下文中另外清楚地指明，在說明書及所附權利要求中，單數形式包括復數的所指對象。除非上下文中另外清楚地指明，本說明書中使用的單數形式“a”、“an”及 “the”特別地還包括其所涉及的術語的復數形式。另外，除非另外特別地指明，本文中使用的單詞“或”是以“和/或”的“包含性”意義使用而非以“擇一(either/or)，，的“排除性” 意義使用。本文中使用的術語“約”是指大約、在該范圍、大致或附近。當術語“約”與數字范圍結合使用時，其通過向上及向下延伸所述數值的界限而調節該范圍。通常，術語“約”在本文中用于將數值向上及向下調節所述值的20%變化。如本文中所用，對于變量的數值范圍的描述意圖表示本發明可以在與該范圍內的任意值相等的變量下實施。因此，對于本身離散的變量，該變量可以與該數值范圍內的任意整數值(包括該范圍的端點在內)相等。類似地，對于本身連續的變量，該變量可以與該數值范圍內的任意實值(包括該范圍的端點在內)相等。例如，對于本身離散的變量，被描述為具有0至2的值的變量可以是0、1或2，而對于本身連續的變量，其可以是0.0、0. 1、0.01、 0. 001或其它任意實值。除非另外定義，本文使用的技術術語及科學術語具有本發明所屬領域技術人員通常理解的含義。本文提到的各種方法及材料是本領域技術人員已知的。記載重組DNA 技術的一般原理的標準參考著作包括Sambrook等人，Molecular Cloning :A Laboratory Manual,第 2版，Cold Spring Harbor Laboratory Press,New York(1989) ；Kaufman等人主編，Handbook of Molecular and Cellular Methods in Biology in Medicine,CRC Press, Boca Raton (1995) ；McPherson 主編，Directed Mutagenesis :A Practical Approach, IRL Press, Oxford(1991)。記載藥理的一般原理的標準參考著作包括Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 11 版，McGraw Hill Companies Inc., New York(2006)。在本說明書中使用時，不論是在連接短語(transitional phrase)還是在權利要求主體中，術語“包含”和“包括”應解釋為具有開放式的含義。也就是說，該術語應與術語 “至少具有”或“至少包括”同義地解釋。當在方法的語境中使用時，術語“包括”是指該方法至少包括所提到的步驟，但可以包括其它步驟。當在化合物或組合物的語境中使用時，術語“包含”是指該化合物或組合物至少包含所提到的特征或組分，但可以包含其它特征或組分。本文提及的專利、公開申請及科學文獻構成本領域技術人員的常識，并整體援引加入本文，達到如同其各自特別且單獨援引加入的程度。本文引用的任意文獻與本說明書的具體教導之間的任何沖突應以后者為準。同樣，單詞或短語在本領域所理解的定義與該單詞或短語在本說明書中所教導的定義之間的任何不同之處應以后者為準。下文中詳細提到本發明的具體實施方案。雖然會結合這些具體實施方案描述本發明，但應理解并非意圖將本發明限制在這樣的具體實施方案中。相反，本發明意圖涵蓋可包括在由所附權利要求中所限定的本發明的精神與范圍內的變化、修改及等同。在以下描述中，記載許多具體細節以便充分理解本發明。可以在沒有部份或全部這些具體細節的情況下實施本發明。在其它情形下，為了避免不必要地使本發明模糊不清而沒有對公知的方法操作加以詳細說明。本領域技術人員可以使用已知的任意適合的材料和/或方法實施本發明。但是， 本文中描述了優選的材料及方法。除非另外說明，以下描述及實施例中提到的材料、試劑等是可商購獲得的。本發明的方法及組合物意圖用于可體驗本發明方法的益處的任意哺乳動物。這樣的哺乳動物中最優選人類，但本發明并非意圖如此限制，而是可用于獸用。因此，根據本發明，“有需要的患者”包括人類以及非人類哺乳動物，特別是馴養動物，包括但不限于貓、狗及馬。“有需要的患者”還包括爬行動物、鳥類、魚類及兩棲動物。下文中詳細提到本發明的具體方面及實施方案。雖然會結合這些具體實施方案描述本發明，但應理解并非意圖將本發明限制在這樣的具體實施方案中。相反，本發明意圖涵蓋可包括在由所附權利要求中所限定的本發明的精神與范圍內的變化、修改及等同。在以下描述中，記載許多具體細節以便充分理解本發明。可以在沒有部份或全部這些具體細節的情況下實施本發明。在其它情形下，為了避免不必要地使本發明模糊不清而沒有對公知的方法操作加以詳細說明。本發明的第一方面公開從同源物混合物中分離實質上純的形式的同源物的方法， 其包括以下步驟a.選擇待分離的同源物；b.將所述同源物混合物溶解在專門針對所選擇的待分離的同源物的雙相溶劑體系中，其中所述雙相溶劑體系的分配系數是約0. 5至5. 0 ；c.對溶解在所述雙相溶劑體系中的所述同源物混合物進行逆流色譜法；以及d.分離所選擇的同源物；其中在此方面所述同源物選自取代環-2，4- 二烯酮、取代環己烷-1，3，5-三酮、取代環戊-2-烯-1-酮及取代1，3-環戊二酮。本文中使用的“實質上純的”意指其中所命名、所提及的同源物以大于65%的純度存在的分離物。優選地，用于營養品、醫療食品或膳食補品用途的純度應大于80%。最優選地，純度應大于95%，以適于藥物用途。本文中使用的術語“膳食補品”是指供食用以影響生理方面的結構或功能變化的組合物。在此方面的一些實施方案中，所述取代環己-2，4-二烯酮選自(6R)-3，5，6_三羥基-2- (3-甲基丁酰基)-4，6-雙(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環己-2，4- 二烯-1-酮、(6R) -3， 5，6_三羥基-4，6-雙(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-(2-甲基丙酰基)環己_2，4-二烯-1-酮及(6 -3，5，6-三羥基-2-(2-甲基丁酰基)_4，6-雙(3-甲基丁 _2_烯-1-基)環己-2， 4-二烯-1-酮。本文中使用的“取代環己_2，4- 二烯酮”是指那些一般被描述為通常與啤酒花及啤酒生產相關的α酸的化合物。所述取代環己_2，4-二烯酮的實例包括但不限于那些在表1中確認的化合物及其衍生物。所述取代環己-2，4_ 二烯酮可以通過化學合成從頭制備或者從啤酒花(Humulus lupulus)原料中分離、衍生或修飾。
表1.取代環己-2,4-二烯酮
權利要求
1.從同源物混合物中分離實質上純的形式的同源物的方法，其包括以下步驟a.選擇待分離的同源物；b.將所述同源物混合物溶解在專門針對所選擇的待分離的同源物的雙相溶劑體系中， 其中所述雙相溶劑體系的分配系數是約0. 5至5. 0 ；c.對溶解在所述雙相溶劑體系中的所述同源物混合物進行逆流色譜法；以及d.分離所選擇的同源物；其中所述同源物選自取代環己-2，4-二烯酮、取代環己烷-1，3，5-三酮、取代環戊-2-烯-1-酮及取代1，3-環戊二酮。
2.根據權利要求1的方法，其中所述取代環己-2，4-二烯酮選自(6R)-3，5，6-三羥基-2- (3-甲基丁酰基)-4，6-雙(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環己-2，4- 二烯-1-酮、(6R) -3， 5,6-三羥基-4，6-雙(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- (2-甲基丙酰基)環己_2，4- 二烯-1-酮及(6 -3，5，6-三羥基-2-(2-甲基丁酰基)_4，6-雙(3-甲基丁 _2_烯-1-基)環己-2， 4-二烯-1-酮。
3.根據權利要求1的方法，其中所述取代環己烷-1，3，5-三酮選自其中所述組合物富含一種或多種選自3，5- 二羥基-2- (3-甲基丁酰基)-4，6，6-三(3-甲基丁 -2-烯-1-基) 環己-2，4-二烯-1-酮、3，5-二羥基-4，6，6-三(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環己_2，4-二烯-1-酮及3，5-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-4，6，6-三(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環己-2，4- 二烯-1-酮的化合物的取代環己烷-1，3，5-三酮。
4.根據權利要求1的方法，其中所述取代環戊-2-烯-1-酮選自GR，5S)-4-羥基-3-甲基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊_3_烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-4-羥基-3-甲基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-4- -甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-4-羥基-3-甲基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊_3_烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-4-羥基-3-甲基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5S)-4-羥基-3-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊-3-烯酰基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-4-羥基-3-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲基戊-3-烯酰基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-4-羥基-3-甲基-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-4- (4-甲基戊-3-烯酰基)-2- (2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R, 5R) -4-羥基-3-甲基-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)~4~ (4-甲基戊-3-烯酰基)~2~ (2~甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-4-羥基-3-甲基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-4- -甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-4-羥基-3-甲基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊_3_烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-4-羥基-3-甲基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-4- (4-甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮及GR，5R) -4-羥基-3-甲基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮。
5.根據權利要求1的方法，其中所述取代1，3_環戊二酮選自GS，5S)-3，4-二羥基-4-[(1幻_羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S, 5S) -3，4- 二羥基-4- [ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (3-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；0R， 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (3-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (3-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；0R， 5R)-3，4-二羥基-4-[(IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊_2_烯-1-酮； (4S，5R)-3，4- 二羥基-4-[(1 -羥基 _4_ 甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(45，51 )-3，4-二羥基-4-[(110-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-I-基]-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮； (4R,5S)-3,4- 二羥基-4-[(1 -羥基 _4_ 甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3_ 甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4- 二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- (2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；0S， 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丙酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- (2-甲基丙酰基)環戊_2_烯-1-酮；(4S, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5 -3，4-二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；0R， 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S, 5R) -3,4-二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；及達99. 9重量％的GS，5R) -3，4- 二羥基-4- [ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- -甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮。
6.根據權利要求1的方法，其中所述取代1，3_環戊二酮選自GR，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、(45，5幻-3，4-二羥基-2-(3_甲基丁酰基)_5_(3_甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、 (4S，5R)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4札5幻-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)_2_(3_甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-3，4-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮及 (4R，5R)-3，4-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮。
7.根據權利要求1的方法，其中所述取代1，3_環戊二酮選自GS，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-I-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-4-[(IR)-I-羥基-4-甲基戊基]_2_ (3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4-二羥基-4_[(1R)-1-羥基-4-甲基戊基]-2- (3-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S) -3， 4-二羥基-4_[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(IR)-I-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-3，4-二羥基-4_[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-3， 4-二羥基-4_[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(IR)-I-羥基-4-甲基戊基]_2_ (3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-4-[(1幻_羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-I-基]-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、 (4R，5R)-3，4- 二羥基-4-[(IR)-羥基 _4_ 甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3_ 甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、 (4S,5R)-3,4- 二羥基-4-[(1 -羥基 _4_ 甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3_ 甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]U2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、(4R, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、^ ，5幻-3，4-二羥基-4-[(1幻-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、(4R, 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、(4札5幻-3，4-二羥基-4-[(1幻-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊_2_烯-1-酮、(4S, 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮及(45，5幻-3，4-二羥基-4-[(11 )-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮。
8.根據權利要求1的方法，其中所述雙相體系的溶劑選自水、含有緩沖劑的水、含有可溶性聚合物的水、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、氯仿及丙酮，或其任意組合。
9.根據權利要求1的方法，其中所述雙相溶劑體系的分配系數為0.6至3. 0。
10.根據權利要求1的方法，其中所述雙相溶劑體系的分配系數為0.7至1. 5。
11.根據權利要求1的方法，其中所述逆流色譜法是在約20°C至約30°C的溫度下進行的。
12.根據權利要求1的方法，其中所述逆流色譜法是在環境溫度下進行的。
13.組合物，其包含實質上純的同源物或其藥學上可接受的鹽，其中所述同源物是通過包括以下步驟的方法，從同源物混合物獲得的a.選擇待分離的同源物；b.將所述同源物混合物溶解在專門針對所選擇的待分離的同源物的雙相溶劑體系中， 其中所述雙相溶劑體系的分配系數是約0. 5至5. 0 ；c.對溶解在所述雙相溶劑體系中的所述同源物混合物進行逆流色譜法；以及d.分離所選擇的同源物；其中所述同源物選自取代環己-2，4-二烯酮、取代環己烷-1，3，5-三酮、取代環戊-2-烯-1-酮及取代1，3-環戊二酮；并且其中所述組合物還包含藥學上可接受的賦形劑。
14.根據權利要求13的組合物，其中所述取代環己-2，4-二烯酮選自(6R)-3，5，6-三羥基-2-(3-甲基丁酰基)_4，6-雙(3-甲基丁-2-烯-1-基)環己-2，4-二烯-1-酮、 (6R) -3,5,6-三羥基-4，6-雙(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- (2-甲基丙酰基)環己_2，4- 二烯-1-酮及(6R)-3，5，6-三羥基-2-(2-甲基丁酰基)_4，6_雙(3-甲基丁 _2_烯-1-基) 環己-2，4-二烯-1-酮。
15.根據權利要求13的組合物，其中所述取代環己烷-1，3，5-三酮選自其中所述組合物富含一種或多種選自3，5_ 二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-4，6，6_三(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環己-2，4- 二烯-1-酮、3，5_ 二羥基-4，6，6-三(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環己_2，4-二烯-1-酮及3，5-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-4，6，6-三(3-甲基丁-2-烯-1-基)環己_2，4-二烯-1-酮的化合物的取代環己烷-1，3，5-三酮。
16.根據權利要求13的組合物，其中所述取代環戊-2-烯-1-酮選自GR，5S)-4-羥基-3-甲基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊_3_烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-4-羥基-3-甲基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-4- -甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-4-羥基-3-甲基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊_3_烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-4-羥基-3-甲基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5S)-4-羥基-3-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊-3-烯酰基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-4-羥基-3-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲基戊-3-烯酰基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-4-羥基-3-甲基-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-4- (4-甲基戊-3-烯酰基)-2- (2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R, 5R) -4-羥基-3-甲基-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)~4~ (4-甲基戊-3-烯酰基)~2~ (2~甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-4-羥基-3-甲基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-4- -甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-4-羥基-3-甲基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊_3_烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-4-羥基-3-甲基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-4- (4-甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮及GR，5R) -4-羥基-3-甲基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮。
17.根據權利要求13的組合物，其中所述取代1，3_環戊二酮選自GS，5S)-3， 4-二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；GS，5S) -3，4- 二羥基-4- [ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (3-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (3-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (3-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R, 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (3-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊_2_烯-1-酮； (4S，5R)-3，4- 二羥基-4-[(1 -羥基 _4_ 甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(45，51 )-3，4-二羥基-4-[(110-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-I-基]-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮； (4R,5S)-3,4- 二羥基-4-[(1 -羥基 _4_ 甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3_ 甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4- 二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- (2-甲基丙酰基)環戊_2_烯-1-酮；(4S, 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丙酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- (2-甲基丙酰基)環戊_2_烯-1-酮；(4S, 5S)-3，4-二羥基4-[(IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮A4S，5S)-3，4-二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；0R， 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮A4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(1幻_羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R, 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S, 5R) -3,4-二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；及達99. 9重量％的GS，5R) -3，4- 二羥基-4- [ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- -甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮。
18.根據權利要求13的組合物，其中所述取代1，3_環戊二酮選自GR，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、 GS，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、(45，5幻-3，4-二羥基-2-(3_甲基丁酰基)_5_(3_甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、 (4S，5R)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4札5幻-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)_2_(3_甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-3，4-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮及 (4R，5R)-3，4-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮。
19.根據權利要求13的組合物，其中所述取代1，3_環戊二酮選自GS，5S)-3，4-二羥基-4_[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-4_[(1R)-1-羥基-4-甲基戊基]_2_(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4-二羥基-4_[(1R)-1-羥基-4-甲基戊基]-2- (3-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S) -3， 4-二羥基-4_[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(IR)-I-羥基-4-甲基戊基]_2_ (3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-3，4-二羥基-4_[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-3， 4-二羥基-4_[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-3，4- 二羥基-4-[(IR)-I-羥基 _4_ 甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-4-[(1幻_羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、 (4R，5R)-3，4- 二羥基-4-[(IR)-羥基 _4_ 甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3_ 甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-3，4- 二羥基-4-[(1幻_羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、 (4S,5R)-3,4- 二羥基-4-[(1 -羥基 _4_ 甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3_ 甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]U2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊_2_烯-1-酮、(4R, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、^ ，5幻-3，4-二羥基-4-[(1幻-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊_2_烯-1-酮、(4R, 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、(4札5幻-3，4-二羥基-4-[(1幻-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊_2_烯-1-酮、(4S, 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮及(45，5幻-3，4-二羥基-4-[(11 )-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮。
20.根據權利要求13的組合物，其中所述雙相體系的溶劑選自水、含有緩沖劑的水、含有可溶性聚合物的水、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、氯仿及丙酮，或其任意組合。
21.根據權利要求13的組合物，其中所述雙相溶劑體系的分配系數為0.6至3. 0。
22.根據權利要求13的組合物，其中所述雙相溶劑體系的分配系數為0.7至1. 5。
23.根據權利要求13的組合物，其中所述逆流色譜法是在約20°C至約30°C的溫度下進行的。
24.根據權利要求13的組合物，其中所述逆流色譜法是在環境溫度下進行的。
25.根據權利要求13至M中任一項的組合物，其中所述藥學上可接受的賦形劑選自等滲及吸收延遲劑、粘合劑、膠粘劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑、甜味劑、吸收劑、洗滌劑及乳化劑，或其任意組合。
26.根據權利要求13至M中任一項的組合物，其中所述組合物還包含一種或多種抗氧化劑、維生素、礦物質、蛋白質、脂肪及碳水化合物。
27.根據權利要求13至沈中任一項的組合物，其中所述組合物為適合通過選自口服、 吸入、直腸、眼部、鼻腔、局部、陰道及腸胃外的途徑給藥的劑型。
28.根據權利要求13的組合物，其中所述同源物的純度為至少80%。
29.根據權利要求13的組合物，其中所述同源物的純度為至少95%。
30.從同源物混合物中分離實質上純的形式的同源物的方法，其包括以下步驟a.制備源自啤酒花提取物的單個同源物的適合的混合物；b.用可以引入逆流分離儀器中用于純化目的的適合的溶劑將所述混合物溶解；c.收集單個同源物的均勻溶液或部份均勻的溶液；d.將從步驟(C)中獲得的逆流分離純化的同源物提取到適合的溶劑中；或者e.從步驟(c)中獲得的單個同源物的均勻溶液或部份均勻的溶液中移除溶劑以提供純的或部分純的同源物；以及f.從步驟(d)中獲得的單個同源物的均勻溶液或部份均勻的溶液中移除溶劑以提供純的或部分純的同源物；其中所述同源物選自取代環己-2，4-二烯酮、取代環己烷-1，3，5-三酮、取代環戊-2-烯-1-酮及取代1，3-環戊二酮。
31.根據權利要求30的方法，其中所述取代環己-2，4-二烯酮選自(6R)-3，5，6-三羥基-2- (3-甲基丁酰基)-4，6-雙(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環己-2，4- 二烯-1-酮、(6R) -3， 5,6-三羥基-4，6-雙(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- (2-甲基丙酰基)環己_2，4- 二烯-1-酮及(6 -3，5，6-三羥基-2-(2-甲基丁酰基)_4，6-雙(3-甲基丁 _2_烯-1-基)環己-2， 4-二烯-1-酮。
32.根據權利要求30的方法，其中所述取代環己烷-1，3，5-三酮選自其中所述組合物富含一種或多種選自3，5_二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-4，6，6_三(3-甲基丁-2-烯-1-基) 環己-2，4-二烯-1-酮、3，5-二羥基-4，6，6-三(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環己_2，4-二烯-1-酮及3，5-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-4，6，6-三(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環己-2，4- 二烯-1-酮的化合物的取代環己烷-1，3，5-三酮。
33.根據權利要求30的方法，其中所述取代環戊-2-烯-1-酮選自GR，5S)-4-羥基-3-甲基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊_3_烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-4-羥基-3-甲基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-4- -甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-4-羥基-3-甲基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊_3_烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-4-羥基-3-甲基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5S)-4-羥基-3-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊-3-烯酰基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-4-羥基-3-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲基戊-3-烯酰基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-4-羥基-3-甲基-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-4- (4-甲基戊-3-烯酰基)-2- (2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R, 5R) -4-羥基-3-甲基-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)~4~ (4-甲基戊-3-烯酰基)~2~ (2~甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-4-羥基-3-甲基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-4- -甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-4-羥基-3-甲基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊_3_烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-4-羥基-3-甲基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-4- (4-甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮及GR，5R) -4-羥基-3-甲基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮。
34.根據權利要求30的方法，其中所述取代1，3_環戊二酮選自GS，5S)-3，4-二羥基-4-[(1幻_羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S, 5S) -3，4- 二羥基-4- [ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (3-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；0R， 5S)-3，4-二羥基-4-[(IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-l-酮A4R，5S)-3，4-二羥基-4-[(1幻_羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (3-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；0R， 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (3-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊_2_烯-1-酮； (4S，5R)-3，4- 二羥基-4-[(1 -羥基 _4_ 甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(45，51 )-3，4-二羥基-4-[(110-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯 + 基]-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- (2-甲基丙酰基)環戊_2_烯-1-酮； (4R,5S)-3,4- 二羥基-4-[(1 -羥基 _4_ 甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3_ 甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4- 二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- (2-甲基丙酰基)環戊_2_烯-1-酮；(4S,5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丙酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- (2-甲基丙酰基)環戊_2_烯-1-酮；(4S, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5 -3，4-二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊_2_烯-1-酮；0R， 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R, 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S, 5R) -3,4-二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；及達99. 9重量％的GS，5R) -3，4-二羥基-4- [ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- -甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮。
35.根據權利要求30的方法，其中所述取代1，3_環戊二酮選自GR，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、 GS，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、(45，5幻-3，4-二羥基-2-(3_甲基丁酰基)_5_(3_甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、 (4S，5R)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4札5幻-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)_2_(3_甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、^ ，5幻-3，4-二羥基-2-(2_甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-3，4-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮及 (4R，5R)-3，4-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮。
36.根據權利要求30的方法，其中所述取代1，3_環戊二酮選自GS，5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-I-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-4_[(1R)-1-羥基-4-甲基戊基]_2_(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4-二羥基-4_[(1R)-1-羥基-4-甲基戊基]-2- (3-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S) -3， 4-二羥基-4_[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-3，4-二羥基-4-[(IR)-I-羥基-4-甲基戊基]_2_ (3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-3，4-二羥基-4_[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-3， 4-二羥基-4_[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-3，4-二羥基-4-[(IR)-I-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-4-[(1幻_羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-I-基]-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、 (4R，5R)-3，4- 二羥基-4-[(IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3_ 甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-3，4- 二羥基-4-[(1幻_羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、 (4S,5R)-3,4- 二羥基-4-[(1 -羥基 _4_ 甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3_ 甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]U2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊_2_烯-1-酮、(4R, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、^ ，5幻-3，4-二羥基-4-[(1幻-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊_2_烯-1-酮、(4R, 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、(4札5幻-3，4-二羥基-4-[(1幻-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊_2_烯-1-酮、(4S, 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮及(45，5幻-3，4-二羥基-4-[(11 )-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮。
37.根據權利要求30的方法，其中所述雙相體系的溶劑選自水、含有緩沖劑的水、含有可溶性聚合物的水、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、氯仿及丙酮，或其任意組合。
38.根據權利要求30的方法，其中所述雙相溶劑體系的分配系數為0.6至3. 0。
39.根據權利要求30的方法，其中所述雙相溶劑體系的分配系數為0.7至1. 5。
40.根據權利要求30的方法，其中所述逆流色譜法是在約20°C至約30°C的溫度下進行的。
41.根據權利要求30的方法，其中所述逆流色譜法是在環境溫度下進行的。
42.組合物，其包含實質上純的同源物或其藥學上可接受的鹽，其中所述同源物是通過包括以下步驟的方法，從同源物混合物獲得的a.制備源自啤酒花提取物的單個同源物的適合的混合物；b.用可以引入逆流分離儀器中用于純化目的的適合的溶劑將所述混合物溶解；c.收集單個同源物的均勻溶液或部份均勻的溶液；d.將從步驟(C)中獲得的逆流分離純化的同源物提取到適合的溶劑中；或者e.從步驟(c)中獲得的單個同源物的均勻溶液或部份均勻的溶液中移除溶劑以提供純的或部分純的同源物；以及f.從步驟(d)中獲得的單個同源物的均勻溶液或部份均勻的溶液中移除溶劑以提供純的或部分純的同源物；其中所述同源物選自取代環己-2，4-二烯酮、取代環己烷-1，3，5-三酮、取代環戊-2-烯-1-酮及取代1，3-環戊二酮；并且其中所述組合物還包含藥學上可接受的賦形劑。
43.根據權利要求42的組合物，其中所述取代環己-2，4-二烯酮選自(6R)-3，5，6-三羥基-2-(3-甲基丁酰基)_4，6-雙(3-甲基丁-2-烯-1-基)環己-2，4-二烯-1-酮、 (6R)-3，5，6-三羥基-4，6-雙(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環己-2，4-二烯-1-酮及(6R)-3，5，6-三羥基-2-(2-甲基丁酰基)_4，6_雙(3-甲基丁 _2_烯-1-基) 環己-2，4-二烯-1-酮。
44.根據權利要求42的組合物，其中所述取代環己烷-1，3，5-三酮選自其中所述組合物富含一種或多種選自3，5_ 二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-4，6，6_三(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環己-2，4- 二烯-1-酮、3，5_ 二羥基-4，6，6-三(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環己_2，4-二烯-1-酮及3，5-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-4，6，6_三(3-甲基丁-2-烯-1-基)環己-2，4-二烯-1-酮的化合物的取代環己烷-1，3，5-三酮。
45.根據權利要求42的組合物，其中所述取代環戊-2-烯-1-酮選自GR，5S)-4-羥基-3-甲基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊_3_烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-4-羥基-3-甲基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-4- -甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-4-羥基-3-甲基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊_3_烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-4-羥基-3-甲基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5S)-4-羥基-3-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊-3-烯酰基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-4-羥基-3-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4-甲基戊-3-烯酰基)-2-(2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-4-羥基-3-甲基-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-4- (4-甲基戊-3-烯酰基)-2- (2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R, 5R) -4-羥基-3-甲基-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)~4~ (4-甲基戊-3-烯酰基)~2~ (2~甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-4-羥基-3-甲基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-4- -甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-4-羥基-3-甲基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊_3_烯酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-4-羥基-3-甲基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-4- (4-甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮及GR，5R) -4-羥基-3-甲基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-4- -甲基戊-3-烯酰基)環戊-2-烯-1-酮。
46.根據權利要求42的組合物，其中所述取代1，3_環戊二酮選自GS，5S)-3， 4-二羥基-4-[(lS)_羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S, 5S) -3，4- 二羥基-4- [ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (3-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (3-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (3-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R, 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (3-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊_2_烯-1-酮； (4S，5R)-3，4- 二羥基-4-[(1 -羥基 _4_ 甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(45，51 )-3，4-二羥基-4-[(110-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-I-基]-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮； (4R,5S)-3,4- 二羥基-4-[(1 -羥基 _4_ 甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3_ 甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4- 二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- (2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；0S， 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丙酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5R)-3，4-二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- (2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮；0S， 5S)-3，4-二羥基-4-[(IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S，5 -3，4-二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5S)-3，4-二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R, 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4R，5R)-3，4-二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；(4S,5R) -3，4-二羥基-4- [ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮；及達99. 9重量％的GS，5R) -3,4-二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- -甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮。
47.根據權利要求42的組合物，其中所述取代1，3_環戊二酮選自GR，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、 GS，5S)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、(45，5幻-3，4-二羥基-2-(3_甲基丁酰基)_5_(3_甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-3，4-二羥基-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、 (4S，5R)-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)-2-(3-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4札5幻-3，4-二羥基-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)_2_(3_甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、^ ，5幻-3，4-二羥基-2-(2_甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-3，4-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮及 (4R，5R)-3，4-二羥基-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)-4- -甲基戊酰基)環戊-2-烯-1-酮。
48.根據權利要求42的組合物，其中所述取代1，3_環戊二酮選自GS，5S)-3， 4-二羥基-4_[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-4-[(IR)-I-羥基-4-甲基戊基]_2_ (3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4-二羥基-4_[(1R)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3， 4-二羥基-4_[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-3，4-二羥基-4_[(1R)-1-羥基-4-甲基戊基]_2_(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-3，4-二羥基-4_[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-3， 4-二羥基-4_[(1S)-1-羥基-4-甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-3，4- 二羥基-4-[(IR)-I-羥基 _4_ 甲基戊基]-2-(3-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-4-[(1幻_羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-I-基]-5- (3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GR，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁 -2-烯-1-基)-2-甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、 (4R，5R)-3，4- 二羥基-4-[(IR)-羥基 _4_ 甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3_ 甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4R，5R)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、(4S，5R)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-甲基丙酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、 (4S,5R)-3,4- 二羥基-4-[(1 -羥基 _4_ 甲基戊-3-烯-1-基]-5-(3_ 甲基丁 -2-烯-1-基)-2- -甲基丙酰基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4- 二羥基-4_[(1S)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]U2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、GS，5S)-3，4-二羥基-4_[(1R)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊_2_烯-1-酮、(4R, 5S) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、^ ，5幻-3，4-二羥基-4-[(1幻-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊_2_烯-1-酮、(4R, 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IR)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮、(4札5幻-3，4-二羥基-4-[(1幻-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-(2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊_2_烯-1-酮、(4S, 5R) -3,4- 二羥基-4-[ (IS)-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2- (2-甲基丁酰基)_5_ (3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮及(45，5幻-3，4-二羥基-4-[(11 )-羥基-4-甲基戊-3-烯-1-基]-2-甲基丁酰基)-5-(3-甲基丁-2-烯-1-基)環戊-2-烯-1-酮。
49.根據權利要求42的組合物，其中所述雙相體系的溶劑選自水、含有緩沖劑的水、含有可溶性聚合物的水、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、氯仿及丙酮，或其任意組合。
50.根據權利要求42的組合物，其中所述雙相溶劑體系的分配系數為0.6至3. 0。
51.根據權利要求42的組合物，其中所述雙相溶劑體系的分配系數為0.7至1. 5。
52.根據權利要求42的組合物，其中所述逆流色譜法是在約20°C至約30°C的溫度下進行的。
53.根據權利要求42的組合物，其中所述逆流色譜法是在環境溫度下進行的。
54.根據權利要求42至53中任一項的組合物，其中所述藥學上可接受的賦形劑選自等滲及吸收延遲劑、粘合劑、膠粘劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑、甜味劑、吸收劑、洗滌劑及乳化劑，或其任意組合。
55.根據權利要求42至51中任一項的組合物，其中所述組合物還包含一種或多種抗氧化劑、維生素、礦物質、蛋白質、脂肪及碳水化合物。
56.根據權利要求42至55中任一項的組合物，其中所述組合物為適合通過選自口服、 吸入、直腸、眼部、鼻腔、局部、陰道及腸胃外的途徑給藥的劑型。
57.根據權利要求42的組合物，其中所述同源物的純度為至少80%。
58.根據權利要求42的組合物，其中所述同源物的純度為至少95%。
全文摘要
本發明公開了純化取代環己-2，4-二烯酮、取代環己烷-1，3，5-三酮、取代環戊-2-烯-1-酮及取代1，3-環戊二酮的單個同源物的方法以及利用所述單個同源物的組合物。所述純化方法包括以下步驟(a)選擇待分離的同源物；(b)將同源物混合物溶解在專門針對所選擇的待分離的同源物的雙相溶劑體系中，其中所述雙相溶劑體系的分配系數是約0.5至5.0；(c)對溶解在所述雙相溶劑體系中的所述混合物進行逆流色譜法；以及(d)以實質上純的形式分離所選擇的同源物。
文檔編號A01N35/00GK102307465SQ200980156125
公開日2012年1月4日 申請日期2009年12月10日 優先權日2008年12月10日
發明者B·J·卡羅爾, C·J·達爾伯格, J·S·特勞貝 申請人:麥特普羅泰歐米克斯有限公司