專利名稱：使用(r)-普拉克索的組合物與方法
使用(R)-普拉克索的組合物與方法交叉引用本申請(qǐng)要求2008年8月19日遞交的標(biāo)題為“Compositions and Methods of Using (R)-pramipexole (使用(R) _普拉克索的組合物與方法)”的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/090，094和2008年11月12日遞交的標(biāo)題為“Compositions and Methods of hingOO-pramipexole (使用(R)-普拉克索的組合物與方法)”的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?61/113，680的權(quán)益，其每一個(gè)通過引用被整體并入本文。政府利益不適用聯(lián)合研究協(xié)議的參與者不適用通過引用在光盤上遞交的材料并入不適用背景不適用
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的各種實(shí)施方案針對(duì)包含第一組分和第二組分的多組分治療劑，第一組分包括治療有效量的(6R)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺，第二組分包括治療有效量的一種或更多種次級(jí)治療試劑(secondary therapeutic agents)。一些實(shí)施方案中，第二組分可以是多巴胺激動(dòng)劑、多巴胺能激動(dòng)劑、COMT抑制劑、MOA抑制劑、興奮性氨基酸拮抗劑、生長(zhǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗氧化劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗谷氨酸能劑 (anti-glutamatergics)、離子通道阻滯劑、α -氨基_3_羥基_5_甲基_4_異唑丙酸(AMPA) 受體拮抗劑、熱休克蛋白誘導(dǎo)劑/蛋白解聚劑和下調(diào)劑(downregulators)、B型單胺氧化酶(MOAB)抑制劑、多靶向試劑、激酶抑制劑、Bcl蛋白誘導(dǎo)劑、組蛋白去乙?；?HDAC)介體(mediators)、膠質(zhì)調(diào)控劑、線粒體能量促進(jìn)劑、肌抑素抑制劑、半胱天冬酶抑制劑及其組
I=I ο 本發(fā)明的各種其他實(shí)施方案針對(duì)在患者中治療神經(jīng)退行性疾病的方法，包含對(duì)患者給予包括治療有效量的(6R)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的第一組分和對(duì)患者輔助地給予包括治療有效量的一種或更多種次級(jí)治療試劑的第二組分的步驟。 一些實(shí)施方案中，第二組分可以選自多巴胺激動(dòng)劑、多巴胺能激動(dòng)劑、COMT抑制劑、MOA抑制劑、興奮性氨基酸拮抗劑、生長(zhǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗氧化劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗谷氨酸能劑、離子通道阻滯劑、α -氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸(AMPA)受體拮抗劑、 熱休克蛋白誘導(dǎo)劑/蛋白解聚劑和下調(diào)劑、B型單胺氧化酶(MOAB)抑制劑、多靶向試劑、激酶抑制劑、Bcl蛋白誘導(dǎo)劑、組蛋白去乙酰化酶(HDAC)介體、膠質(zhì)調(diào)控劑、線粒體能量促進(jìn)劑、肌抑素抑制劑、半胱天冬酶抑制劑及其組合。其他實(shí)施方案中，神經(jīng)退行性疾病可以選自亨廷頓舞蹈病、代謝致神經(jīng)損傷、阿爾茨海默型老年癡呆癥、年齡相關(guān)認(rèn)知功能障礙、血管性癡呆癥、多發(fā)梗塞性癡呆、路易體癡呆癥、神經(jīng)退行性癡呆癥、神經(jīng)退行性運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、弗里德里希共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化癥、脊髓性肌萎縮癥、原發(fā)性脊髓側(cè)索硬化癥、癲癇癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元紊亂或疾病、炎癥性脫髓鞘性紊舌“阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、肝性腦病和慢性腦炎。
為了更全面的理解本發(fā)明的本質(zhì)與優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)結(jié)合附圖參考以下具體實(shí)施方式
，附圖中 圖1描繪禁食條件下，對(duì)健康志愿者口服給予單次50mg、150mg和300mg劑量后的平均血漿(R)-普拉克索濃度。
圖2描繪禁食與喂食條件下，對(duì)健康志愿者口服給予單次150mg劑量后的平均血漿(R)-普拉克索濃度。
圖3描繪禁食條件下，對(duì)健康志愿者口服給予第1天50mg和IOOmg劑量、第3至第6天Q12H以及第7天單次劑量期間，第1和第7天的平均血漿(R)-普拉克索濃度。
圖4描繪針對(duì)雄性和雌性大鼠以及人類(兩種性別)的暴露(AUC)對(duì)劑量(mg/ m2)。
圖5描繪針對(duì)雄性和雌性小型豬以及人類(兩種性別)的平均暴露(AUC)對(duì)劑量 (mg/m2)。
具體實(shí)施例方式在描述本文提供的組合物和方法之前，要理解本發(fā)明不限于所描述的具體過程、 組合物或方法，因?yàn)樗鼈兛梢宰兓?。還要理解，說明書中所用的術(shù)語僅是為了描述特定的形式或?qū)嵤┓桨?，并且不意圖限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍將僅由所附的權(quán)利要求書限定。本文提及的所有出版物均通過引用被整體并入以支持本發(fā)明。
必須指出，如本文以及所附權(quán)利要求書中使用的，單數(shù)形式“一 (a) ”、“一 (an) ”和 “一(the)”包含復(fù)數(shù)涵義，除非上下文中清楚地另外指定。除非另外定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。盡管實(shí)踐中或測(cè)試本發(fā)明的實(shí)施方案時(shí)，可以使用任何與本文描述的相似或等效的方法，現(xiàn)在描述優(yōu)選方法。本文提及的所有出版物和參考均通過引用并入。本文不意圖被解讀為承認(rèn)由于在先發(fā)明而使本發(fā)明不先于這樣的公開。
如本文使用的，術(shù)語“約”意指待用數(shù)字的數(shù)值加或減10%。因此，約50%意指在 45% -55%的范圍內(nèi)。
“可選的”或“可選地”可以被用來意指隨后描述的結(jié)構(gòu)、事件或狀況可以發(fā)生或可以不發(fā)生，并且描述包含事件發(fā)生的情況和事件不發(fā)生的情況。
當(dāng)與治療劑結(jié)合使用時(shí)，“給予(administering)，，意指將治療劑直接給予到靶組織中或靶組織上，或者將治療劑給予患者，由此治療劑積極地影響其所靶向的組織。“給予” 組合物可以通過口服給予、注射、輸注、吸收或通過與其他已知技術(shù)組合的任何方法來實(shí)現(xiàn)。這樣的組合技術(shù)包含加熱、輻射和超聲。
術(shù)語“靶”，如本文使用的，指這樣的的材料，針對(duì)所述材料，期望功能或狀態(tài)的失活、破裂、擾亂或破壞或維持、保持、恢復(fù)或改進(jìn)的任一個(gè)。例如，患病細(xì)胞、病原體或傳染性物質(zhì)可以被認(rèn)為是在患病受試者中不合期望的材料并可以是治療的靶。
一般來講，術(shù)語“組織”指聯(lián)合表現(xiàn)特定功能的類似特化細(xì)胞的任意集合體。
術(shù)語“改進(jìn)”用于傳達(dá)本發(fā)明改變了正被提供、施用或給予的組織的外表、形式、特征和/或物理屬性的任一個(gè)?！案倪M(jìn)”還可以指已被給予活性試劑的個(gè)體的整體物理狀態(tài)。例如，如果神經(jīng)退行性紊亂的一種或更多種癥狀通過給予活性試劑而被緩和，則個(gè)體的整體物理狀態(tài)可以“改進(jìn)”。
如本文使用的，術(shù)語“治療劑(therapeutic) ”意指用來治療、對(duì)抗、改善或預(yù)防患者的不想要的病況或疾病的試劑。
如本文使用的，術(shù)語“治療有效量”或“治療劑量”可以互換，并且可以指在組織、 系統(tǒng)、動(dòng)物、個(gè)體或人類中引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師所尋求的生物或醫(yī)藥響應(yīng)的活性試劑或藥物化合物或組合物的量。生物或醫(yī)藥響應(yīng)可包含，例如，以下的一種或更多種(1)在可能易于患疾病、病況或紊亂，但是還未經(jīng)歷或顯示該疾病、病況或紊亂的病狀或癥狀的個(gè)體中預(yù)防該疾病、病況或紊亂，( 在正在經(jīng)歷或顯示疾病、病況或紊亂的病狀或癥狀的個(gè)體中抑制該疾病、病況或紊亂，或阻止該疾病、病況或紊亂的病狀和/或癥狀的進(jìn)一步發(fā)展，以及C3)在正在經(jīng)歷或表現(xiàn)疾病、病況或紊亂的病狀或癥狀的個(gè)體中改善該疾病、病況或紊亂，或逆轉(zhuǎn)被該個(gè)體經(jīng)歷或表現(xiàn)的所述病狀和/或癥狀。
如本文使用的，術(shù)語“單位劑量(unit dose) ”用來指示包括預(yù)定量的活性化合物的不連續(xù)量的治療組合物?；钚猿煞值牧恳话愕扔诳梢员幻刻煲淮谓o予的活性成分的用量，或者可以被一天若干次給予的活性成分的用量(例如，單位劑量是期望的日劑量的分?jǐn)?shù))。單位劑量還可以用來表明日總劑量，其可以被每天一次給予，或者可以以此劑量的方便分?jǐn)?shù)被給予(例如，單位劑量是可以以分?jǐn)?shù)增量(fractional increment)的方式給予的日總劑量，例如用量的一半或三分之一)。
如本文使用的，術(shù)語“神經(jīng)保護(hù)劑”指任何可以預(yù)防、改善或減緩神經(jīng)退化的進(jìn)程和/或神經(jīng)細(xì)胞死亡的試劑。
術(shù)語“治療”可以用來意指特定的紊亂、疾病或病況的預(yù)防法，與特定的紊亂、疾病或病況相關(guān)聯(lián)的癥狀的緩解和/或與特定的紊亂、疾病或病況相關(guān)聯(lián)的癥狀的預(yù)防。
術(shù)語“患者” 一般指任何被給予本文描述的化合物的活的生物體，并且可以包含， 但不限于，任何非人類哺乳動(dòng)物、靈長(zhǎng)類動(dòng)物或人類。這樣的“患者”可以表現(xiàn)或可以不表現(xiàn)具體的疾病狀態(tài)的體征、癥狀或病狀。
如本文使用的，術(shù)語“對(duì)映異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)體”和“光學(xué)異構(gòu)體”可以互換地使用，并且指的是含有不對(duì)稱或手性中心并且是互為鏡像的分子。另外，術(shù)語“對(duì)映異構(gòu)體”、 “立體異構(gòu)體”或“光學(xué)異構(gòu)體”描述給定構(gòu)型中不能重疊至其鏡像的分子。
如本文使用的，術(shù)語“光學(xué)純”或“對(duì)映異構(gòu)純”可以用來表明組合物含有化合物的至少99. 95%的單一光學(xué)異構(gòu)體。術(shù)語“富含對(duì)映異構(gòu)的”可以用來表明組合物的至少51% 是單一光學(xué)異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。如本文使用的，術(shù)語“對(duì)映異構(gòu)富集”指的是一種對(duì)映異構(gòu)體相對(duì)于另一種對(duì)映異構(gòu)體的量的增加。“外消旋”混合物是手性分子的(6R)和(6S)對(duì)映異構(gòu)體相等量的混合物。
除非另外指定，貫穿本公開，詞“普拉克索(pramipexo 1 e) ”或“(S)-普拉克索 ((5)- 1~￡11^ ^016)”將指2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙基氨基)苯并噻唑的(6S)對(duì)映異構(gòu)體，并且(6R) -4,5,6,7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺將被稱為“(R)-普拉克索”或 “RPPX”。
權(quán)利要求
1.一種多組分治療劑，包括包括治療有效量的(6R)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的第一組分；以及包括治療有效量的一種或更多種次級(jí)治療試劑的第二組分。
2.如權(quán)利要求1所述的多組分治療劑，其中所述第一組分和每種所述第二組分是以各自的單位劑量提供的。
3.如權(quán)利要求2所述的多組分治療劑，其中每個(gè)各自的單位劑量被獨(dú)立地配制用于通過選自腸胃外、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮、口服、口腔、眼部、陰道內(nèi)、膀胱內(nèi)、吸入、 積存注射和植入物的途徑給予。
4.如權(quán)利要求2所述的多組分治療劑，其中每個(gè)各自的單位劑量被配制來以口服的方式給予。
5.如權(quán)利要求2所述的多組分治療劑，其中每個(gè)各自的單位劑量被配制為片劑或膠囊。ο
6.如權(quán)利要求1所述的多組分治療劑，其中所述第一組分和所述第二組分是以單次單位劑量提供的。
7.如權(quán)利要求6所述的多組分治療劑，其中單次單位劑量被配制用于通過選自腸胃外、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮、口服、口腔、眼部、陰道內(nèi)、膀胱內(nèi)、吸入、積存注射和植入物的途徑的給予。
8.如權(quán)利要求6所述的多組分治療劑，其中所述單次單位劑量被配制來以口服的方式給予。
9.如權(quán)利要求6所述的多組分治療劑，其中所述單次單位劑量被配制為片劑或膠囊。
10.如權(quán)利要求1所述的多組分治療劑，其中所述(6R)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2， 6-苯并噻唑-二胺具有99. 90%或更高的手性純度。
11.如權(quán)利要求1所述的多組分治療劑，其中所述(6R)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2， 6-苯并噻唑-二胺具有99. 95%或更高的手性純度。
12.如權(quán)利要求1所述的多組分治療劑，其中所述多組分治療劑中所述第一組分和所述第二組分的任一個(gè)的所述治療有效量是小于該組分被單獨(dú)給予時(shí)的治療有效量的量。
13.如權(quán)利要求1所述的多組分治療劑，其中所述治療有效量的所述第一組分包括從約50mg到約5，OOOmg的(6R) -4,5,6,7-四氫-N6-丙基-2,6-苯并噻唑-二胺。
14.如權(quán)利要求1所述的多組分治療劑，其中所述治療有效量的所述第一組分包括從約50mg到約750mg的(6R)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
15.如權(quán)利要求1所述的多組分治療劑，其中所述多組分治療劑包括小于約1.5多巴胺能活性當(dāng)量。
16.如權(quán)利要求1所述的多組分治療劑，其中所述多組分治療劑包括小于約0.5多巴胺能活性當(dāng)量。
17.如權(quán)利要求1所述的多組分治療劑，其中所述多組分治療劑包括小于約0.05多巴胺能活性當(dāng)量。
18.如權(quán)利要求1所述的多組分治療劑，其中所述多組分藥物組合物導(dǎo)致約50到約 5，000的神經(jīng)保護(hù)活性當(dāng)量。
19.如權(quán)利要求1所述的多組分治療劑，其中所述第一組分還包括(6幻-4，5，6，7_四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
20.如權(quán)利要求1所述的多組分治療劑，其中所述第一組分還包括小于約1.Omg的 (6S) -4,5,6,7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
21.如權(quán)利要求1所述的多組分治療劑，其中所述第二組分選自多巴胺激動(dòng)劑、多巴胺能激動(dòng)劑、COMT抑制劑、MOA抑制劑、興奮性氨基酸拮抗劑、生長(zhǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗氧化劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗谷氨酸能劑、離子通道阻滯劑、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸(AMPA)受體拮抗劑、熱休克蛋白誘導(dǎo)劑/蛋白解聚劑和下調(diào)劑、B型單胺氧化酶(MOAB)抑制劑、多靶向試劑、激酶抑制劑、Bcl蛋白誘導(dǎo)劑、組蛋白去乙?；?HDAC) 介體、膠質(zhì)調(diào)控劑、線粒體能量促進(jìn)劑、肌抑素抑制劑、半胱天冬酶抑制劑及其組合。
22.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述多巴胺激動(dòng)劑選自阿撲嗎啡、卡比多巴、左旋多巴、溴隱亭、麥角乙脲、卡麥角林、吡貝地爾及其組合。
23.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述多巴胺能激動(dòng)劑選自羅匹尼羅、羅替戈汀、培高利特、金剛烷胺及其組合。
24.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述COMT抑制劑選自恩他卡朋、托卡朋及其組合。
25.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述MOA抑制劑選自司來吉蘭、雷沙吉蘭嗎氯貝胺、異噁唑酰胼、苯乙胼、反苯環(huán)丙胺、尼亞拉胺、異煙酰異丙胼、異丙氯胼、托洛沙酮、利奈唑胺、右旋安非他明、EVT 302,Ro 19-6491,Ro 19-6327、丙炔苯丙胺、帕吉林、拉多斯迪戈及其組合。
26.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述興奮性氨基酸拮抗劑是他侖帕奈。
27.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述生長(zhǎng)因子和/或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子選自胰島素樣生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)、IGF-I腺病毒相關(guān)病毒(IGF-IAAV)、美卡舍明-林菲培 (IPLEX)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)及其組合。
28.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述抗氧化劑、抗炎劑和免疫調(diào)節(jié)劑選自AEOL 10150、頭孢曲松、雷公藤紅素、輔酶Q10、克帕松、cox-2抑制劑、尼美舒利、環(huán)孢菌素、依布硒啉、依達(dá)拉奉、radicut、異丙嗪、它莫西芬、沙利度胺、維生素E、VP025及其組合。
29.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述抗谷氨酸能劑和離子通道阻滯劑選自FP-0011、美金剛胺、N-乙?；?α -連接的酸性二肽酶(NAALADase)抑制劑、尼莫地平、 利魯唑及其組合。
30.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述AMPA受體拮抗劑選自1，2，3，4_四氫-6-硝基-2，3- 二氧-苯并[f]喹喔啉-7-磺酰胺(NBQX)、他侖帕奈及其組合。
31.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述熱休克蛋白誘導(dǎo)劑、蛋白解聚劑或蛋白下調(diào)劑選自阿瑞洛莫、ISIS 333611、鋰、錯(cuò)誤折疊的S0D-1抗體、rhHSP70、TDP_43拮抗劑、海藻糖及其組合。
32.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述MOAB抑制劑是雷沙吉蘭[R(+)N_炔丙基-ι-氨基茚滿]。
33.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述多靶向試劑是4-[2(氨基甲基)-1，3-噻唑-4-基]-2，6- 二叔丁基苯酚。
34.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述激酶抑制劑選自奧羅莫星、喹啉-2 (IH)-酮衍生物、roscovitine、它莫西芬及其組合。
35.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述Bcl蛋白誘導(dǎo)劑選自人參皂苷Rbl 和Rgl、G3139、奧利默森及其組合。
36.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述HDAC介體選自苯丁酸鹽、 scriptaid、丙戊酸及其組合。
37.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述膠質(zhì)調(diào)控劑是0N0-2506。
38.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述線粒體能量促進(jìn)劑選自白藜蘆醇、 肌酸、紅細(xì)胞生成素、膽留-4-烯-3-酮、肟(TR0-1962》及其組合。
39.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述肌抑素抑制劑選自ACE-031、 MY0-029及其組合。
40.如權(quán)利要求21所述的多組分治療劑，其中所述半胱天冬酶抑制劑選自ESPA-1002、 IDN-6556、普那卡生及其組合。
41.如權(quán)利要求1所述的多組分治療劑，其中所述治療有效量的每種所述一種或更多種次級(jí)治療試劑獨(dú)立地包括從約ang到約5，OOOmg的次級(jí)治療試劑。
42.一種在患者中治療神經(jīng)退行性疾病的方法，包括對(duì)所述患者給予包括治療有效量的(6R) -4,5,6,7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺的第一組分；以及對(duì)所述患者輔助地給予包括治療有效量的一種或更多種次級(jí)治療試劑的第二組分。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述給予所述第一組分和給予所述一種或更多種第二組分的步驟同時(shí)發(fā)生。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述第一組分和所述第二組分是以單次單位劑量被給予。
45.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述第一組分和所述第二組分的每一個(gè)是以在分開、各自的單位劑量被給予。
46.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述給予所述第一組分和給予所述第二組分的步驟分開發(fā)生。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述第一組分和所述第二組分的每一個(gè)以分開、 各自的單位劑量被給予。
48.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述給予所述第一組分和給予所述第二組分的步驟在M小時(shí)期間每個(gè)各自地發(fā)生一次或更多次。
49.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述給予所述第一組分和給予所述第二組分的步驟在M小時(shí)期間同時(shí)地發(fā)生一次或更多次。
50.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述給予所述第一組分和給予所述第二組分的步驟在M小時(shí)期間分開地發(fā)生一次或更多次。
51.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述給予所述第一組分和給予所述第二組分的步驟在M小時(shí)期間同時(shí)地發(fā)生一次或更多次，并且所述給予所述第一組分和給予所述一種或更多種第二組分的步驟在M小時(shí)期間分開發(fā)生一次或更多次。
52.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾病是急性神經(jīng)退行性疾病。
53.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述患者是初次治療的患者。
54.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾病選自亨廷頓舞蹈病、代謝致神經(jīng)損傷、阿爾茨海默型老年癡呆癥、年齡相關(guān)認(rèn)知功能障礙、血管性癡呆癥、多發(fā)梗塞性癡呆、路易體癡呆癥、神經(jīng)退行性癡呆癥、神經(jīng)退行性運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、弗里德里希共濟(jì)失調(diào)、多發(fā)性硬化癥、脊髓性肌萎縮癥、原發(fā)性脊髓側(cè)索硬化癥、癲癇癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元紊亂或疾病、炎癥性脫髓鞘性紊舌“阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、肝性腦病和慢性腦炎。
55.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾病選自中風(fēng)、神經(jīng)外傷、急性代謝障礙、腦性癲癇發(fā)作后遺癥、癲癇持續(xù)狀態(tài)和急性腦炎。
56.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述(6R)-4,5,6,7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺具有99. 90%或更高的手性純度。
57.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述(6R)-4,5,6,7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺具有99. 95%或更高的手性純度。
58.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述治療有效量的所述第一組分包括從約50mg到約5，OOOmg的(6R)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
59.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述治療有效量的所述第一組分包括從約50mg到約750mg的(6R) _4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
60.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述治療有效量的所述第一組分還包括(6S)-4， 5,6,7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
61.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述治療有效量的所述第一組分還包括小于約 l.Omg的(6S) -4,5,6,7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑-二胺。
62.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述一種或更多種次級(jí)治療試劑選自多巴胺激動(dòng)劑、多巴胺能激動(dòng)劑、COMT抑制劑、MOA抑制劑、興奮性氨基酸拮抗劑、生長(zhǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗氧化劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗谷氨酸能劑、離子通道阻滯劑、α -氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸(AMPA)受體拮抗劑、熱休克蛋白誘導(dǎo)劑/蛋白解聚劑和下調(diào)劑、 B型單胺氧化酶(MOAB)抑制劑、多靶向試劑、激酶抑制劑、Bcl蛋白誘導(dǎo)劑、組蛋白去乙?；?HDAC)介體、膠質(zhì)調(diào)控劑、線粒體能量促進(jìn)劑、肌抑素抑制劑、半胱天冬酶抑制劑及其組合。
63.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述多巴胺激動(dòng)劑選自阿撲嗎啡、卡比多巴、左旋多巴、溴隱亭、麥角乙脲、卡麥角林、吡貝地爾及其組合。
64.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述多巴胺能激動(dòng)劑選自羅匹尼羅、羅替戈汀、培高利特、金剛烷胺及其組合。
65.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述COMT抑制劑選自恩他卡朋、托卡朋及其組合。
66.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述MOA抑制劑選自司來吉蘭、雷沙吉蘭嗎氯貝胺、異噁唑酰胼、苯乙胼、反苯環(huán)丙胺、尼亞拉胺、異煙酰異丙胼、異丙氯胼、托洛沙酮、利奈唑胺、右旋安非他明、EVT 302、Ro 19-6491、Ro 19-6327、丙炔苯丙胺、帕吉林、拉多斯迪戈及其組合。
67.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述興奮性氨基酸拮抗劑是他侖帕奈。
68.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述生長(zhǎng)因子和/或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子選自胰島素樣生長(zhǎng)因子-I(IGF-I)、IGF-I腺病毒相關(guān)病毒(IGF-IAAV)、美卡舍明-林菲培(IPLEX)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)及其組合。
69.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述抗氧化劑、抗炎劑和免疫調(diào)節(jié)劑選自 AE0L10150、頭孢曲松、雷公藤紅素、輔酶Q10、克帕松、cox-2抑制劑、尼美舒利、環(huán)孢菌素、 依布硒啉、依達(dá)拉奉、radicut、異丙嗪、它莫西芬、沙利度胺、維生素E、VP025及其組合。
70.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述抗谷氨酸能劑和離子通道阻滯劑選自 FP-0011、美金剛胺、N-乙?；?α-連接的酸性二肽酶(NAALADase)抑制劑、尼莫地平、利魯唑及其組合。
71.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述AMPA受體拮抗劑選自1，2，3，4-四氫-6-硝基-2，3- 二氧-苯并[f]喹喔啉-7-磺酰胺(NBQX)、他侖帕奈及其組合。
72.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述熱休克蛋白誘導(dǎo)劑、蛋白解聚劑或蛋白下調(diào)劑選自阿瑞洛莫、ISIS 333611、鋰、錯(cuò)誤折疊的S0D-1抗體、rhHSP70、TDP-43拮抗劑、海藻糖及其組合。
73.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述MOAB抑制劑是雷沙吉蘭[R⑴N-炔丙基-ι-氨基茚滿]。
74.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述多靶向試劑是4-[2(氨基甲基)-1，3_噻唑-4-基]-2，6- 二叔丁基苯酚。
75.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述激酶抑制劑選自奧羅莫星、喹啉-2(1H)_酮衍生物、roscovitine、它莫西芬及其組合。
76.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述Bcl蛋白誘導(dǎo)劑選自人參皂苷Rbl和Rgl、 G3139、奧利默森及其組合。
77.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述HDAC介體選自苯丁酸鹽、scriptaid、丙戊酸及其組合。
78.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述膠質(zhì)調(diào)控劑是0N0-2506。
79.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述線粒體能量促進(jìn)劑選自白藜蘆醇、肌酸、紅細(xì)胞生成素、膽留-4-烯-3-酮、肟(TR0-1962》及其組合。
80.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述肌抑素抑制劑選自ACE-031、MY0-(^9及其組口 O
81.如權(quán)利要求62所述的方法，其中所述半胱天冬酶抑制劑選自ESPA-1002、 IDN-6556、普那卡生及其組合。
82.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述治療有效量的每種所述一種或更多種次級(jí)治療試劑獨(dú)立地包括從約ang到約5，OOOmg的次級(jí)治療試劑。
83.如權(quán)利要求42所述的方法，包括這樣的療程，其中所述給予所述第一組分和給予所述第二組分的步驟在M小時(shí)期間重復(fù)一次或更多次達(dá)5天到一年或更多年。
84.如權(quán)利要求42所述的方法，包括這樣的療程，其中所述給予所述第一組分和給予所述第二組分的步驟在M小時(shí)期間重復(fù)一次或更多次達(dá)接受所述療程的患者一生。
85.如權(quán)利要求42所述的方法，其中整個(gè)療程中，至少所述第一組分的首日劑量等于至少所述第一組分的日劑量，其中所述給予所述第一組分和給予所述第二組分的步驟在M 小時(shí)期間重復(fù)一次或更多次達(dá)5天到一年或更多年。
86.如權(quán)利要求42所述的方法，其中整個(gè)療程中，至少所述第一組分的首日劑量小于至少所述第一組分的日劑量，其中所述給予所述第一組分和給予所述第二組分的步驟在M 小時(shí)期間重復(fù)一次或更多次達(dá)5天到一年或更多年。
87.如權(quán)利要求86所述的方法，其中至少所述第一組分的日劑量被滴定直到達(dá)到要求的日劑量。
88.如權(quán)利要求42所述的方法，其中整個(gè)療程中，至少所述第一組分的首日劑量大于至少所述第一組分的日劑量，其中所述給予所述第一組分和給予所述第二組分的步驟在M 小時(shí)期間重復(fù)一次或更多次達(dá)5天到一年或更多年。
89.如權(quán)利要求88所述的方法，其中至少所述第一組分的日劑量被滴定直到達(dá)到要求的日劑量。
全文摘要
公開了(R)-普拉克索與一種或更多種次級(jí)治療試劑的藥物組合物，所述次級(jí)治療試劑例如，多巴胺激動(dòng)劑、多巴胺能激動(dòng)劑、COMT抑制劑、MOA抑制劑、興奮性氨基酸拮抗劑、生長(zhǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、抗氧化劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗谷氨酸能劑、離子通道阻滯劑、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸(AMPA)受體拮抗劑、熱休克蛋白誘導(dǎo)劑/蛋白解聚劑和下調(diào)劑、B型單胺氧化酶(MOAB)抑制劑、多靶向試劑、激酶抑制劑、Bcl誘導(dǎo)劑、組蛋白去乙?；?HDAC)介體、膠質(zhì)調(diào)控劑、線粒體能量促進(jìn)劑、肌抑素抑制劑、半胱天冬酶抑制劑及其組合或與線粒體功能障礙或增加的氧化應(yīng)激相關(guān)的那些。
文檔編號(hào)A01N43/78GK102186350SQ200980141639
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2009年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月19日
發(fā)明者M·博茲克, V·格里布科夫 申請(qǐng)人:諾普神經(jīng)科學(xué)股份有限公司