專利名稱：緩釋性制劑組合物的制造方法
技術領域：
本發明涉及一種控制活性成分釋放的緩釋性制劑組合物的制造方法，特別涉及一 種控制農藥活性成分釋放的緩釋性制劑組合物的制造方法。本申請基于2008年7月11日在日本申請的專利申請2008-181653號要求優先權， 并在此援引其內容。
背景技術：
作為控制農藥活性成分溶出的農藥制劑組合物，例如已知將(a)水易溶性農藥原 藥的至少一種、(b)熔點或軟化點為50°C以上130°C以下的非水溶性物質或難水溶性物質、 (c)白炭黑、(d)根據需要非離子性表面活性劑以(b)的熔點或軟化點以上且130°C以下的 溫度加熱混合得到的含農藥樹脂組合物(參考專利文獻1)。另外，已知有包括農藥活性成分、聚乙烯和疏水性二氧化硅的、控制農藥活性成分 溶出的含農藥樹脂組合物。另外，已知使用此含農藥的樹脂組合物的、能夠控制農藥活性成 分的溶出并且懸浮移動性良好的水面施用農藥制劑及其制造方法(參考專利文獻2)。另外，已知有通過混合農藥活性成分、苯乙烯馬來酸酐共聚物等的難水溶性樹脂 和疏水性處理過的氧化硅而形成相溶狀態或形成基質(matrix)，從而控制農藥活性成分溶 出的含農藥樹脂組合物和使用該組合物的農藥制劑(參考專利文獻3)。另外，另一方面，作為農藥制劑的制造方法，已知將含有熔點為55 100°C的農 藥活性成分、表面活性劑和水的懸濁液濕式粉碎之后進行噴霧干燥的方法(參考專利文獻 4)。專利文獻1 日本特開平8-92007號公報專利文獻2 日本特開平11-315004號公報專利文獻3 國際公開公報W006/013972號公報專利文獻4 日本特開2005-187452號公報
發明內容
在緩釋性制劑的制造中，為了將活性成分和樹脂或溶出控制劑等的其它成分作為 均勻的基質而進行制劑化，進行混煉或造粒。但是，這些制劑工序中的嚴格條件，例如，混煉 工序中受到壓力或剪切力的影響、干燥工序中受到熱歷史等的影響，有時引起活性成分的 分解。如果活性成分分解，則不僅作為制劑的性能降低，而且在制造穩定性或成本方面 也形成問題。因此，尋求能夠不引起活性成分分解且可靠地除去溶劑等的制造方法。即本發明的目的在于提供一種穩定地、高效地制造緩釋性制劑組合物的方法。本發明的發明人為了解決上述課題進行了深入研究，結果發現，通過使用噴霧干 燥器將制劑組合物進行噴霧干燥，以及在該干燥中控制出口溫度，能夠制造干燥后的制劑 組合物中溶劑含量低、并且其實際上不含有活性成分的分解物的緩釋性制劑組合物，從而完成了本發明。SP，本發明涉及[1] 一種緩釋性制劑組合物的制造方法，特征在于包括使用噴霧干燥器，控制噴 霧干燥器的出口溫度，將含有(1)活性成分、( 樹脂成分和C3)溶劑的組合物進行噴霧干 燥的工序，噴霧干燥后的組合物中的溶劑含有量為5質量％以下，并且，上述噴霧干燥后的 組合物實質上不含有上述活性成分的分解物；[2]如[1]所述的緩釋性制劑組合物的制造方法，特征在于，上述組合物還含有 ⑷溶出控制劑；[3]如[1]所述的緩釋性制劑組合物的制造方法，特征在于，上述(1)活性成分為 農藥活性成分；[4]如[1]所述的緩釋性制劑組合物的制造方法，特征在于，上述(1)活性成分為 啶蟲脒；[5]如[2]所述的緩釋性制劑組合物的制造方法，特征在于，上述(1)活性成分為 啶蟲脒，上述( 樹脂成分含有苯乙烯馬來酸酐共聚物及其衍生物中的至少一種，上述噴 霧干燥器的出口溫度為56 64°C ；[6]如[5]所述的緩釋性制劑組合物的制造方法，特征在于，上述(2)樹脂成分還 含有選自含有以松香及其衍生物和水楊酸及其衍生物作為重復單元的聚合物中的至少一 種；[7]如[2]所述的緩釋性制劑組合物的制造方法，特征在于，上述⑷溶出控制劑 為水溶性高分子、氧化硅或表面活性劑；[8]如[7]所述的緩釋性制劑組合物的制造方法，特征在于，所述氧化硅為疏水性 白炭黑；[9]如[1]所述的緩釋性制劑組合物的制造方法，特征在于，上述噴霧干燥后的組 合物的平均粒徑為100 μ m以下。另外，本發明還涉及[10] 一種緩釋性制劑組合物，特征在于，由上述[1] [9]中任一項所述的制造方 法制得。發明的效果根據本發明的制造方法，即使在含有容易分解的活性成分的制劑組合物中，也能 夠得到不產生分解物且溶劑含量低的制劑組合物。因此，能夠穩定地、有效地制造緩釋性制 劑組合物。
具體實施例方式(活性成分)本發明的活性成分，只要是在緩釋性制劑中形成活性成分的物質即可，沒有特別 限制，既可以是有機化合物也可以是無機化合物，既可以是單一化合物也可以是混合物。在 活性成分為農藥活性成分時，作為農藥活性成分，能夠例示具有作為殺菌劑、殺蟲劑、殺螨 劑、植物生長調節劑、除草劑的活性的成分。作為這樣的農藥活性成分可以列舉以下的物質，例如，可以合適地使用啶蟲脒。
殺菌劑銅類殺菌劑堿性氯化銅、堿性硫酸銅等。硫磺類殺菌劑秋蘭姆、代森鋅、代森錳、代森錳鋅、福美鋅、丙森鋅、代森福美鋅等。多鹵代烷基硫類殺菌劑克菌丹、滅菌丹、苯氟磺胺等。有機氯類殺菌劑百菌清、四氯苯酞等。有機磷類殺菌劑IBP、EDDP、甲基立枯磷、吡菌磷、三乙膦酸等。苯并咪唑類殺菌劑甲基硫菌靈、苯菌靈、多菌靈、噻苯達唑等。二羧酰亞胺類殺菌劑異菌脲、腐霉利、乙烯菌核利、氟氯菌核利等。羧酰胺類殺菌劑氧化萎銹靈、滅銹胺、氟酰胺、葉枯酞、水楊菌胺、戊菌隆等。酰基丙氨酸類殺菌劑甲霜靈、噁霜靈、呋霜靈等。甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑醚菌酯、嘧菌酯、苯氧菌胺等。苯胺基嘧啶類殺菌劑and0pUrine( r y Y -7' 'J >)、嘧菌胺、嘧霉胺、嘧菌環胺等。SBI劑三唑酮、三唑醇、聯苯三唑醇、腈菌唑、己唑醇、丙環唑、氟菌唑、咪鮮胺、 稻瘟酯、氯苯嘧啶醇、啶斑肟、嗪氨靈、氟硅唑、乙環唑、芐氯三唑醇、三氟苯唑、粉唑醇 (Flutriafen)、戊菌唑、烯唑醇、抑霉唑、十三嗎啉、丁苯嗎啉、丁硫啶、氟環唑、葉菌唑等。抗生素劑多氧霉素、抗稻菌素S、春雷霉素、井R霉素、硫酸雙氫鏈霉素等。其它霜霉威鹽酸鹽、五氯硝基苯、羥基異噁唑、磺菌威、敵菌靈、稻瘟靈、烯丙苯噻 唑、滅螨猛、二氰蒽醌、敵螨普、噠菌酮、嘧菌腙(7 - > A V >)、氟啶胺、咯喹酮、三環唑、 噁喹酸、二噻農、雙胍辛胺乙酸鹽、霜脲氰、硝吡咯菌素、磺菌威、乙霉威、樂殺螨、卵磷脂、碳 酸氫鈉、敵磺鈉、多果定、烯酰嗎啉、葉枯凈、環丙酰菌胺、磺菌胺、咯菌腈、噁唑菌酮等。殺蟲·殺螨劑有機磷和氨基甲酸酯類殺蟲劑倍硫磷、殺螟硫磷、二嗪磷、毒死蜱、ESP、滅蚜硫 磷、稻豐散、樂果、安硫磷、馬拉硫磷、敵百蟲、甲基乙拌磷、亞胺硫磷、敵敵畏、乙酰甲胺磷、 EPBP,甲基對硫磷、亞砜吸磷、乙硫磷、蔬果磷、殺螟睛、噁唑磷、噠嗪硫磷、伏殺硫磷、殺撲 磷、硫丙磷、毒蟲畏、殺蟲畏、甲基毒蟲畏、丙蟲磷、異柳磷、乙拌磷、丙溴磷、吡唑硫磷、久效 磷、保棉磷、涕滅威、滅多威、硫雙威、克百威、丁硫克百威、丙硫克百威、呋線威、殘殺威、 BPMC, MTMC, MIPC、甲萘威、抗蚜威、乙硫苯威、苯氧威等。擬除蟲菊酯類殺蟲劑氯菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、甲氰菊酯、除蟲菊 酯、烯丙菊酯、胺菊酯、芐呋菊酯、芐菊酯、甲呋炔菊酯(Y 口〃 7 'J >)、苯醚菊酯、/ 口卜 ‘) >、氟胺氰菊酯、氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、氟氰戊菊酯、醚菊酯、乙氰菊酯、四溴菊酯、氟 硅菊酯、三氟醚菊酯、氟丙菊酯等。苯甲酰脲類其它的殺蟲劑除蟲脲、氟啶脲、氟鈴脲、殺鈴脲、氟蟲脲、氟螨脲、噻嗪 酮、吡丙醚、烯蟲酯、硫丹、丁醚脲、啶蟲脒、吡蟲啉、烯啶蟲胺、氟蟲腈、殺螟丹、殺蟲環、殺蟲 磺、硫酸煙堿、魚藤酮、四聚乙醛、機油、BT或昆蟲病原病毒等的微生物農藥、外激素劑等。殺線蟲劑苯線磷、噻唑膦等。殺螨劑乙酯殺螨醇、溴螨酯、三氯殺螨醇、雙甲脒、BPPS、苯螨特、噻螨酮、苯丁錫、 多萘菌素、滅螨猛、CPCBS、三氯殺螨砜、阿維菌素、密滅汀、四螨嗪、三環錫，噠螨靈、唑螨酯、吡螨胺、嘧螨醚、苯硫威、除螨靈等。植物生長調節劑赤霉素類(例如赤霉素A3、赤霉素A4、赤霉素A7)、IAA、NAA等。除草劑酰苯胺類除草劑吡氟酰草胺、敵稗等。氯乙酰苯胺類除草劑甲草胺、丙草胺等。芳氧基烷酸類除草劑2，4-D、2，4_DB等。芳氧基苯氧基烷酸類除草劑禾草靈、噁唑禾草靈等。芳基羧酸類除草劑麥草畏、嘧硫草醚等。咪唑啉類除草劑咪唑喹啉酸、米草煙等。脲類除草劑敵草隆、異丙隆等。氨基甲酸酯類除草劑氯苯胺靈、甜菜寧等。硫代氨基甲酸酯類除草劑禾草丹、EPTC等。二硝基苯胺類除草劑氟樂靈，二甲戊靈等。二苯醚類除草劑三氟羧草醚、氟磺胺草醚等。磺酰脲類除草劑芐嘧磺隆、煙嘧磺隆等。三嗪酮類除草劑嗪草酮、苯嗪草酮等。三嗪類除草劑莠去津、氰草津等。三唑嘧啶類除草劑唑嘧磺草胺等。腈類除草劑溴苯腈、敵草腈等。磷酸類除草劑草甘膦、草銨膦等。季銨鹽類除草劑百草枯、野燕枯等。環酰亞胺類除草劑氟烯草酸(戊酯)(flumiclorac-pentyl)、嗪草酸甲酯等。苯甲酰胺基丙酸類除草劑新燕靈、麥草氟乙酯等。其它除草劑異噁草胺、乙氧呋草黃、噁草酮、哌草磷、殺草隆、滅草松、呋草黃、野 燕枯、萘丙胺、三唑苯酰草胺(卜1J 7 :/7工少S卜·')、二氯喹啉酸、異噁草酮、磺草酮、環庚 草醚、氟硫草定、吡唑特、噠草特、氟胺草唑，還有烯禾啶、三甲苯草酮等的環己二酮類除草劑等。增效·解毒劑八氟二丙醚、增效醚、^ t' <J y ^ IBTA、解草嗪、解草酯、解草 胺腈、二氯丙烯胺、解草唑、解草啶、解草胺、·7 >7 ν ·7工二 \、解草噁唑、吡唑解草酯、 MG191、萘二甲酸酐、解草腈、新煙堿類化合物等。防菌·防霉·防藻劑三烷基三胺、乙醇、異丙醇、丙醇、三硝基甲烷、氯丁醇、溴 硝醇、戊二醛、甲醛、α-溴代肉桂醛、Skane M_8、Kathon GC、BIT、正丁基BIT、異硫氰酸烯 丙酯、噻苯咪唑、2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯、十二烷酸二羥丙基酯、BioBaru三氯卡班、鹵卡 班、7 7 ν ν ^ >、苯甲酸、山梨酸、辛酸、丙酸、10-i碳烯酸、山梨酸鉀、丙酸鉀、苯甲 酸鉀、鄰苯二甲酸一鎂鹽、i^一碳烯酸鋅、8-羥基喹啉、喹啉銅、TMTD、三氯生、^^ jl· 7 二 U K、甲苯氟磺胺、魚精蛋白、蛋清溶菌酶、苯噻硫氰、威百畝、三嗪、戊唑醇、檜木醇、百菌 清(四氯異苯二甲腈)、葡萄糖酸氯己定、鹽酸氯已定、聚六亞甲基雙胍、聚鹽酸雙胍鹽、夕' >卜/ 口 Λ、夕，^夕' > 卜、吡啶硫酮鈉、吡啶硫酮鋅、Densil、吡啶硫酮銅、百里酚、異丙基甲基苯酚、0ΡΡ、苯酚、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯 甲酸丙酯、間甲酚、鄰甲酚、對甲酚、鄰苯基苯酚鈉、芐氯酚、對氯酚、對氯間二甲苯酚、對氯 甲酚、Fluor Folpet、聚賴氨酸、二碘甲基對甲苯基砜(夕3 —卜乂子卟"，卜丨J卟7卟7 才 > )、聚乙烯基吡咯烷酮對氯異氰酸酯(水。'J匕‘二 >匕° π〗J F > 7 ^ π α ^ y ν τ才、 >)、過氧化氫、穩定性二氧化氯、過乙酸、環烷酸銅、氯化銀、氧化鈦、銀、磷酸鋅鈣、Silver S、銀鋅鋁硅酸鹽、銀鋅沸石、Holon Killer、苯扎氯銨( > 廿> 二二々Λ夕口，^卜‘)、二 癸基二甲基氯化銨、芐索氯銨(塩化 > “卜二々A )、溴化十六烷基銨、溴化十六烷基三 甲銨、CTAB, Cetavlon、苯扎氯銨(塩化 > 二二々^ )、氯化十六烷基吡啶、殼聚糖、 Diuron, DCMU, PreventolA6、CMI、2C1_0IT、BCM、ZPT, BNP, OIT、IPBC、TCMSP 等。(樹脂成分)作為本發明的方法中使用的“樹脂成分”，只要是不與上述的活性成分反應而發生 變化并且可以通過混煉、溶解等而均勻混合的物質即可，沒有特別限制，例如，可以列舉苯 乙烯馬來酸酐共聚物及其衍生物、以松香及其衍生物或水楊酸及其衍生物為重復單元的聚 合物、聚(甲基)丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚苯乙烯磺酸和聚-2-羥基甲基丙烯酸等的一種或 它們的混合物。例如，活性成分為啶蟲脒時，樹脂成分優選含有苯乙烯馬來酸酐共聚物或其衍生 物。另外，作為苯乙烯馬來酸酐共聚物及其衍生物以外的成分，特別優選以松香及其衍生 物、水楊酸及其衍生物為重復單位的聚合物。這些苯乙烯馬來酸酐共聚物及其衍生物以外 的成分，可以含有一種，也可以含有2種以上的成分。作為本發明的方法中使用的苯乙烯馬來酸酐共聚物的衍生物，具體而言，能夠例 示進一步中和以醇酯化、以磺化劑磺化、以胺亞胺化的衍生物或酯化的衍生物的類型等，能 夠特別優選地例示以醇酯化的物質。另外，苯乙烯馬來酸酐共聚物的聚合形式沒有特別限 定，能夠使用無規、嵌段、接枝任一種形式。作為苯乙烯馬來酸酐共聚物及其衍生物以外的成分，考慮與農藥活性成分的啶蟲 脒的相溶性和溶出控制性，能夠優選地例示以松香衍生物或水楊酸衍生物為重復單元的聚 合物。松香衍生物表示松脂的主要成分的松香酸的衍生物，具體而言，能夠例示松漿油 松香、松香改性苯酚、松香改性馬來酸等。作為以水楊酸或其衍生物為重復單元的聚合物，只要作為聚合物中的結構單元含 有水楊酸或其衍生物即可，也可以含有其它的結構作為重復單元，具體而言，能夠例示相同 的或2種以上的2分子以上的水楊酸縮合的聚合物，或者水楊酸和其它的羥基羧酸縮合的 聚合物等，更具體而言，能夠例示P0VIR0N公司生產的線性聚合水楊酸等。作為使用的混合樹脂的混合比例，具體而言，能夠含有苯乙烯馬來酸酐共聚物 30 99重量％、以松香及其衍生物和水楊酸及其衍生物為重復單元的聚合物中的至少一 種1 70重量％，更優選地能夠例示前者50 99重量％和后者1 50重量％的范圍。作為以松香或其衍生物或水楊酸或其衍生物為重復單元的聚合物以外能夠使用 的樹脂，具體而言，能夠例示聚烯烴類樹脂、聚(甲基)丙烯酸類樹脂、聚苯乙烯類樹脂、 聚酯類樹脂、聚氯乙烯類樹脂、聚偏二氯乙烯類樹脂、聚酰胺樹脂、聚縮醛樹脂、聚碳酸酯樹 脂、聚氨酯樹脂等。
作為聚烯烴類樹脂，具體而言，能夠例示作為一般的成型用樹脂使用的低密度聚 乙烯、中密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚乙烯蠟、乙烯-α烯烴共聚物彈性體等的聚乙烯樹 脂；乙烯·乙酸乙酯共聚物、乙烯·(甲基)丙烯酸共聚物、聚丙烯、丙烯·乙烯共聚物、乙 烯·丙烯共聚物、聚丁烯、乙烯·丙烯、丁二烯共聚物等。作為聚(甲基)丙烯酸類樹脂，具體而言，例如除甲基丙烯酸甲酯均聚物以外，能 夠例示分別使乙烯、苯乙烯、α -甲基苯乙烯、丙烯腈等與丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚的 (甲基)丙烯酸酯共聚物，使丁二烯、苯乙烯、丙烯腈與(甲基)丙烯酸酯共聚的抗沖擊性的 (甲基)丙烯酸樹脂等。作為聚苯乙烯類樹脂，具體而言，除了一般作為成型樹脂使用的樹脂，例如苯乙烯 的均聚物之外，還能夠例示高抗沖聚苯乙烯(HIPQ、甲基丙烯酸甲酯 丁二烯 苯乙烯共聚 物、苯乙烯·馬來酸酐共聚物、苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物、苯乙烯·丙烯腈共聚物等。作為聚酯類樹脂，具體而言，能夠例示聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚對苯二甲酸丁二 醇酯、聚對萘二甲酸乙二醇酯等的芳香族聚酯，還能夠例示使用與涂料用樹脂等的二元醇 和二元羧酸縮合得到的聚酯等，其中能夠優選地例示脂肪族類的二元醇和二元羧酸縮聚得 到的脂肪族聚酯。其中，能夠列舉以3-羥基丁酸酯·3-羥基戊酸酯共聚物為代表的聚羥基脂肪酸酯 共聚物、或以聚乳酸為代表的單一羥基脂肪酸酯的均聚物、聚己內酯或聚乳酸和聚酯的共 聚物等的生物降解性樹脂。作為聚氯乙烯類樹脂，具體而言，例如除了氯乙烯均聚物之外，能夠例示氯乙烯和 乙烯、丙烯、丙腈、偏二氯乙烯、乙酸乙烯酯等的各種共聚物等。(溶劑)作為本發明的方法中使用的溶劑，只要是能夠溶解或分散使用的活性成分、樹脂 成分和溶出控制劑，且能夠在不引起活性成分的分解的噴霧干燥溫度中除去的物質即可， 沒有特別限制。具體而言，能夠例示甲醇、乙醇、異丙醇、2-丁醇、叔丁醇等的醇類；乙醚、乙 二醇二甲醚、四氫呋喃、二噁烷等的醚類；乙酸乙酯、乙酸丁酯等的酯類；丙酮、甲乙酮、甲 基異丁基酮、環己酮等的酮類；二甲苯、甲苯、烷基萘、苯基二甲苯基乙烷、煤油、輕油、己烷、 環己烷等的芳香族或脂肪族烴類；氯代苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷等的鹵化烴類等。 其中，能夠優選地例示沸點100°C以下的低沸點溶劑，二氯甲烷、丙酮、甲醇等。(溶出控制劑)作為本發明中使用的溶出控制劑，只要是能夠促進或抑制從相溶狀態或基質狀態 的組合物中的活性成分的溶出量、能夠控制溶出性的物質即可，沒有特別限定，具體而言， 能夠例示水溶性高分子、氧化硅或表面活性劑等。此外，這些化合物在噴霧干燥工序中具有 作為靜電消除劑的效果。作為水溶性高分子，具體而言，能夠例示淀粉、明膠等的天然由來的物質，羧甲基 纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素等的半合成纖維素衍生物，或聚乙烯醇、聚丙烯酸類聚 合物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇等的合成類物質等。作為氧化硅，具體而言，能夠例示白炭黑等，更加具體而言，能夠例示通常的白炭 黑、燒制白炭黑、疏水性白炭黑等。通常的白炭黑是指含有S^2的非晶質二氧化硅的總稱， 根據制法的不同可以分為沉淀法二氧化硅和氣相二氧化硅。燒制白炭黑是指通過以高溫處理通常的白炭黑從而將表面的硅烷醇基疏水化的白炭黑。其中特別優選疏水性白炭黑。作為表面活性劑，只要是能夠在通常的農藥制劑、醫藥制劑或動物藥制劑等使用 的物質即可，沒有限定，具體而言，作為非離子型表面活性劑能夠例示山梨醇酐脂肪酸酯 (C12^18), POE山梨醇酐脂肪酸酯(C12^18)、蔗糖脂肪酸酯等的糖酯型表面活性劑，POE脂肪 酸酯(C12^18)、Ρ0Ε樹脂酸酯、POE脂肪酸二酯(C12^18)等的脂肪酸酯型表面活性劑，POE烷 基醚(C12^18)等的醇型表面活性劑，POE烷基(C卜12)苯基醚、POE 二烷基(C卜12)苯基醚、 POE烷基(C8^12)苯基醚甲醛縮合物等的烷基苯酚型表面活性劑，聚氧乙烯·聚氧丙烯嵌段 聚合物、烷基(C12 18)聚氧乙烯·聚氧丙烯嵌段聚合物醚等的聚氧乙烯·聚氧丙烯嵌段聚 合物型表面活性劑，POE烷基胺(C12 18)、POE脂肪酸酰胺(C12^18)等的烷基胺型表面活性 劑，POE脂肪酸苯醚等的二苯型表面活性劑，POA芐基苯基(或苯基苯基)醚、POA苯乙烯 基苯基(或苯基苯基)醚等的多芳香環型表面活性劑，POE醚和酯型硅和氟類表面活性劑 等的硅類、氟類表面活性劑，POE蓖麻油、POE氫化蓖麻油等的植物油型表面活性劑；作為陰 離子性表面活性劑能夠例示烷基硫酸鹽(C12 18、Na、NH4、烷醇胺)、Ρ0Ε烷基醚硫酸鹽(C12 18、Na、NH4、烷醇胺)、Ρ0Ε烷基苯基醚硫酸鹽(C12 18、NH4、烷醇胺、Ca)、POE芐基(或苯乙烯 基)苯基(或苯基苯基)醚硫酸鹽(Na、NH4、烷醇胺)、聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段聚合物硫酸 鹽(Na、NH4、烷醇胺)等的硫酸鹽型表面活性劑，石蠟(鏈狀烷烴)磺酸鹽(C12 22、Na、Ca、 烷醇胺)、A0S(C14 16、Na、醇胺)、二烷基磺基琥珀酸鹽(C8 12、Na、Ca、Mg)、烷基苯磺酸鹽 (C12、Na、Ca、Mg、NH4、烷基胺、烷醇、胺、環己胺)、單或二烷基(C3^6)萘磺酸鹽(Na、NH4、烷醇 胺、Ca、Mg)、萘磺酸鹽 甲醛縮合物(Na、NH4)、烷基(C8 12) 二苯基醚二磺酸鹽(Na、NH4)、木 質素磺酸鹽(Na、Ca)、POE烷基(C8^12)苯基醚磺酸鹽(Na)、POE烷基(C12^18)醚磺基琥珀 酸半酯(Na)等的磺酸鹽型表面活性劑，羧酸型脂肪酸鹽(C12 18、Na、K、NH4、烷醇胺)、N-甲 基-脂肪酸肌氨酸鹽(C12 18、Na)、樹脂酸鹽(Na, K)等POE烷基(C12^18)醚磷酸鹽(Na、烷 醇胺)，Ρ0Ε單或二烷基(C8^12)苯基醚磷酸鹽(Na、烷醇胺)、Ρ0Ε芐基(或苯乙烯基)化苯 基(或苯基苯基)醚磷酸鹽(Na、烷醇胺)、聚氧乙烯 聚氧丙烯嵌段共聚物(Na、烷醇胺)、 磷脂酰膽堿·磷脂酰乙醇胺(卵磷脂)、烷基(C8^12)磷酸鹽等的磷酸鹽型表面活性劑；作 為陽離子性表面活性劑能夠例示烷基三甲基氯化銨(C12^18)、甲基 聚氧乙烯 烷基氯化銨 (C12^18)、烷基· N-甲基溴化吡啶(C12 18)、單或二烷基(C12^18)甲基化氯化銨、烷基(C12 18)五甲基丙二胺氯化物等的胺鹽型表面活性劑，烷基二甲基芐索氯銨(C12^18)、芐索氯胺 (辛基苯氧基乙氧基乙基二甲基芐基氯化銨)等的芐索銨型表面活性劑；作為兩性表面活 性劑能夠例示二烷基(C8^12) 二氨基乙基甜菜堿、烷基(C12^18) 二甲基芐基甜菜堿、等的甜 菜堿型表面活性劑，二烷基(C8^12) 二氨基乙基甘氨酸、烷基(C8^12) 二甲基芐基甘氨酸等 的甘氨酸型表面活性劑。它們能夠1種單獨，或能夠2種以上混合使用。(噴霧干燥)本發明的方法是使用噴霧干燥器對含有上述成分的組合物進行噴霧干燥的方法。噴霧干燥器能夠根據制造的組合物的組成和制造量適當選擇，具體而言，例如，可 以列舉東京理化器械株式會社制噴霧干燥器SD-I型，或者大川原化工機株式會社制噴霧 干燥器L/0C系列等。噴霧干燥條件能夠對應制造組合物的組成、噴霧干燥使用的裝置等適當設定，但 為了干燥丙酮等的有機溶劑，應該在干燥溶劑的爆炸極限以下使用氮氣和空氣的混合氣體
9進行噴霧，并控制出口溫度進行噴霧干燥。出口溫度是指噴霧干燥器的出口的溫度，即含有通過旋風收集器前的配管部分的 樣品的氮氣和空氣的混合氣體的溫度。通過在配管內安裝溫度感應器而感知混合氣體的溫 度、自動或手動設定出口溫度來控制。特別是在對含有啶蟲脒、苯乙烯馬來酸酐共聚物或含有苯乙烯馬來酸酐共聚物的 樹脂混合物、溶劑和溶出控制劑的組合物進行噴霧干燥時，噴霧干燥器的出口溫度優選為 56 64°C。另外，噴霧干燥前的組合物的濃度(溶劑以外的成分濃度)，如果過于稀薄，則雖 然噴霧時的粒徑控制容易，但是干燥效率變差，如果過于濃厚，則雖然干燥效率良好，但是 噴霧時的粒徑控制困難。因此溶劑以外的成分的比例優選為20重量％ 70重量％，更優 選為30重量％ 60重量％。(緩釋性制劑組合物)緩釋性制劑是指其制劑的活性成分不是在短期內釋放，而是緩慢釋放，效果持續 的制劑。具體而言，例如，可以列舉緩釋性農藥制劑、緩釋性醫藥制劑、緩釋性動物醫藥制劑寸。緩釋性制劑組合物可以是上述的緩釋性制劑本身，也可以是其制造中間體。以本發明的方法制造的緩釋性制劑組合物特征在于含有上述成分的組合物形成 為相溶狀態或基質。相溶狀態或基質是指在非不連續的(連續相)樹脂中活性成分呈溶解 或分散的狀態。為了優化活性成分的緩釋性，各成分的混合比任意設定，沒有特別限定，但是優選 活性成分為1重量％ 80重量％，樹脂成分為19重量％ 98重量％，溶出控制劑等為1 重量％ 80重量％的范圍，更優選為優選活性成分為10重量％ 50重量％，樹脂成分為 45重量％ 85重量％，溶出控制劑等為5重量％ 50重量％的范圍。噴霧干燥前的處于含溶劑狀態的上述組合物的濃度為20重量％ 70重量％，優 選為30重量％ 60重量％。即，在噴霧干燥前，溶劑相對于組合物整體為30重量％ 80 重量％，優選為40重量％ 70重量％。根據本發明的方法制造的緩釋性制劑組合物，噴霧干燥前的組合物中的溶劑含量 為5質量％以下，根據需要為3%以下，還能夠設為以下。另外，根據本發明的方法制造的緩釋性制劑組合物實際上不含有活性成分的分解 物。“實際上不含有活性成分的分解物”是指噴霧干燥前的組合物中，不含有活性成 分的分解物，或者根據分析未檢測出，或者即使含有但是對組合物的物性和性能沒有影響。 具體而言，例如，可以列舉將規定量的噴霧干燥品溶解·分散于丙腈中，通過規定條件的 HPLC(高效液相色譜)分析檢測出的分解物在檢測極限以下等。根據本發明的制造方法制造的緩釋性制劑組合物中，除了上述成分以外，根據需 要還能夠添加碳酸鈣、氯化鉀、硫酸鈉等的無機鹽類，檸檬酸、蘋果酸、富馬酸、硬脂酸等的 有機酸及它們的鹽，乳糖、蔗糖等的糖類等，氧化鋁粉、硅膠、沸石、羥基磷灰石、磷酸鋯、磷 酸鈦、氧化鈦、氧化鋅、水滑石、高嶺石、蒙脫石、滑石、粘土等的無機添加劑，沒食子酸正丙 酯、丁基羥基苯甲醚等的抗氧化劑，三聚磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸銨等的PH調節劑或緩沖劑，食用藍色一號、亞甲基藍、顏料紅48號等的著色劑，以及防腐劑、潤滑劑、紫外線吸收 劑、抗靜電劑等。根據本發明制造的緩釋性制劑組合物的平均粒徑根據使用目的而有各種不同，沒 有限定，例如，為了作為緩釋性農藥制劑組合物使用，優選200 μ m以下的范圍、特別優選 10 100 μ m的范圍。另外，通過將不同粒徑或組成的本發明農藥制劑組合物2種以上組合 使用，能夠調整農藥活性成分的釋放速度。根據本發明的方法制造的緩釋性制劑組合物，可以直接作為制品(緩釋性制劑)， 也可以在本發明涉及的噴霧干燥工序后，另外進一步對由本發明的方法得到的緩釋性制劑 組合物進行破碎、篩分等的方法，由此進行粒化、造粒等，能夠作為最終的制品。例如，在本發明涉及的噴霧干燥后，也可以進一步進行干燥。作為干燥方法，在本 發明的目的范圍內沒有特別限定。例如，可以列舉錐形干燥機、熱風循環干燥裝置、紅外加 熱設備等，但并不限定于這些，優選能夠以低溫進行干燥的裝置。另外，在本發明涉及的噴霧干燥后，也可以進一步進行粉碎。作為粉碎機例如可以 列舉球磨機(株式會社栗本鐵工所制)、垂直氣流粉碎機(株式會社SEISHIN企業制)、行星 球磨機(株式會社SEISHIN企業制)、振動磨(中央化工機株式會社制)、錘式粉碎機(明 治機械株式會社制)等，但并不限定于這些。以本發明的方法得到的緩釋性制劑組合物中，在農藥活性成分之間接觸時不穩定 時，或將物性差異極大的農藥活性成分混合而進行制劑時，也可以進一步混合含有互相不 同的活性成分的本發明的緩釋性制劑組合物。另外，能夠將本發明的緩釋性制劑組合物和其它的殺菌劑或殺蟲劑的原藥混 合而制劑化(混合劑)，將本發明的制劑和其它的殺菌劑或殺蟲劑混合使用(罐混合 (tankmix))，或將撒布時間先后錯開而進行(體系)處理。混合劑、罐混合和體系處理中能 夠使用的原體只要是取得農藥注冊的物質即可，沒有限定，例如，能夠使用W02006/013972 號公報所記載的物質。(緩釋性制劑)本發明的緩釋性制劑是使用農藥活性成分的緩釋性農藥制劑時，能夠適用于農耕 地、非農耕地兩者，作為種子處理劑，能夠用于對種芋等進行噴吹處理、粉衣處理、撒布涂 布、浸漬處理等；作為莖葉處理劑，能夠用于撒布處理、追肥處理等；作為土壤處理劑，能夠 用于表面撒布處理、混合處理、灌注處理、熏蒸處理、植穴處理、作物根部土壤處理、壟溝處 理、溝播處理、育苗箱處理、育苗盆處理等；作為水田處理劑，能夠用于粒劑處理、大顆粒劑 (M >#剤)、懸濁劑處理；作為其它的處理劑，能夠用于熏蒸處理、草坪用處理等。這些 處理中能夠優選作為種子處理劑或土壤處理劑使用。在這些藥劑的施用中，能夠適用現有 的方法、條件。另外本發明的緩釋性制劑組合物作為農藥用途以外，能夠用于選自醫藥、動物藥、 食品用保存劑和殺菌劑的用途中，更具體而言，能夠用于選自土壤病蟲害防治劑、白蟻防治 劑、衣物用劑、防蟲劑、木材防蟲劑、餌劑、動物體外寄生蟲防治劑、衛生防蟲劑、家用防疫用 劑、船底涂料和漁網等的防藻劑以及木材等的防霉劑的用途中。實施例以下，列舉實施例進一步詳細說明本發明，但本發明并不受實施例限定。
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[實施例1](原料液的制備)在IOKg加熱到30°C的丙酮中，投入3Kg啶蟲脒(NFK-17，日本曹達社制)，攪拌溶 解。接著，加入6. 5Kg苯乙烯馬來酸聚合物(SMA17352，Sartomer公司制)并溶解。再加入 0. 5Kg疏水性二氧化硅(SipernatD17，Degussa公司制)，使其分散。再次以丙酮進行濃度 調整，得到30%固形物濃度的原料液A。(噴霧干燥)設定熱風溫度100°C、風量4. Om3Aiiru出口溫度56°C、原料液供給量22. 5Kg/hr, 使用噴霧干燥裝置(篠田制作所制)對原料液A進行噴霧干燥，得到本發明的緩釋性制劑 組合物(以下稱為噴霧干燥物)。(結果)噴霧干燥物的粒徑為30 70 μ m。丙酮含量為2.48%。啶蟲脒分解物的含量在 檢測極限以下。[實施例2](原料液的制備)在IOKg加熱到30°C的丙酮中，投入3Kg啶蟲脒(NFK-17，日本曹達社制)，攪拌溶 解。接著，加入6. 5Kg苯乙烯馬來酸聚合物(SMA17352，Sartomer公司制)并溶解。再加 入0. 5Kg疏水性二氧化硅(SipernatD17，Degussa公司制)，使之分散。再加入表面活性劑 (Newkalgen RX-B和Newkalgen BX-C，均為竹本油脂公司制)各0. lKg，再次以丙酮進行濃 度調整，得到30%固形物濃度的原料液B。(噴霧干燥)設定熱風溫度100°C、風量4.0m7min、出口溫度56 °C 57 °C、原料液供給量 23. ^(g/hr，使用噴霧干燥裝置(篠田制作所制)對原料液B進行噴霧干燥。(結果)噴霧干燥物的粒徑為30 80 μ m。丙酮含量為2. 03%。啶蟲脒分解物的含量在 檢測極限以下。[實施例3](原料液的制備)在加熱到30°C的丙酮8Kg中，投入3.6Kg啶蟲脒(NFK-17，日本曹達社制)，攪拌溶 解。接著加入7. 8Kg苯乙烯馬來酸聚合物(SMA17352，Sartomer公司制)并溶解。再加入 0. 6Kg疏水性二氧化硅(SipernatD17，Degussa公司制)，使之分散。再次以丙酮進行濃度 調整，得到50%固形物濃度的原料液C。(噴霧干燥)設定熱風溫度97 101°C、風量4. 0m7min、出口溫度61°C 62°C、原料液供給量 15. ^(g/hr，使用噴霧干燥裝置(篠田制作所制)對原料液C進行噴霧干燥。(結果)噴霧干燥物的丙酮含量為3. 61%。啶蟲脒分解物的含量在檢測極限以下。[實施例4](噴霧干燥)
設定熱風溫度94 103°C、風量4. 0m7min、出口溫度60°C 61°C、原料液供給量 22. 7Kg/hr，使用噴霧干燥裝置(篠田制作所制)對原料液C進行噴霧干燥。(結果)噴霧干燥物的粒徑為60 160 μ m。丙酮含量為2. 48%。啶蟲脒分解物的含量在 檢測極限以下。[實施例5](噴霧干燥)設定熱風溫度95 101°C、風量5. 3m7min、出口溫度60V 61°C、原料液供給量 25. 8Kg/hr，使用噴霧干燥裝置(篠田制作所制)對原料液C進行噴霧干燥。(結果)噴霧干燥物的丙酮含量為4. 41%。啶蟲脒分解物的含量在檢測極限以下。[比較例1](減壓干燥)設定溫度前半80°C、后半溫度為_6°C、真空度200tOrr、轉數56rpm、原料液供給量 3. Okg/hr,使用SIRC捏合機(株式會社栗本鐵工所制)對原料液C進行減壓干燥。(結果)加壓干燥物的形狀為片狀，丙酮含量為2.1%。啶蟲脒分解物為0.08%。工業上的可利用性根據本發明的制造方法，即使在含有易分解活性成分的制劑混合物中，也能夠得 到不生成分解物且溶劑含量低的制劑組合物，因此能夠穩定地、高效地制造緩釋性制劑組 合物，在工業上非常有用。
權利要求
1.一種緩釋性制劑組合物的制造方法，其特征在于包括使用噴霧干燥器，控制噴霧干燥器的出口溫度，將含有(1)活性成分、( 樹脂成 分和( 溶劑的組合物進行噴霧干燥的工序，噴霧干燥后的組合物中的溶劑含量為5質量％以下，并且，所述噴霧干燥后的組合物實質上不含有所述活性成分的分解物。
2.如權利要求1所述的緩釋性制劑組合物的制造方法，其特征在于所述組合物還含 有⑷溶出控制劑。
3.如權利要求1所述的緩釋性制劑組合物的制造方法，其特征在于所述(1)活性成 分為農藥活性成分。
4.如權利要求1所述的緩釋性制劑組合物的制造方法，其特征在于所述(1)活性成 分為啶蟲脒。
5.如權利要求2所述的緩釋性制劑組合物的制造方法，其特征在于所述(1)活性成分為啶蟲脒，所述( 樹脂成分含有苯乙烯馬來酸酐共聚物及其衍生物中的至少一種，所述噴霧干燥的出口溫度為56 64°C。
6.如權利要求5所述的緩釋性制劑組合物的制造方法，其特征在于所述( 樹脂成分還含有選自含有以松香及其衍生物和水楊酸及其衍生物作為重復 單元的聚合物中的至少一種。
7.如權利要求2所述的緩釋性制劑組合物的制造方法，其特征在于所述(4)溶出控 制劑為水溶性高分子、氧化硅或表面活性劑。
8.如權利要求7所述的緩釋性制劑組合物的制造方法，其特征在于所述氧化硅為疏 水性白炭黑。
9.如權利要求1所述的緩釋性制劑組合物的制造方法，其特征在于所述噴霧干燥后 的組合物的平均粒徑為100 μ m以下。
10.一種緩釋性制劑組合物，其特征在于由權利要求1 9中任一項所述的制造方法制得。
全文摘要
本發明提供一種緩釋性制劑組合物的制造方法，其特征在于包括使用噴霧干燥器，控制噴霧干燥器的出口溫度，將含有(1)活性成分、(2)樹脂成分和(3)溶劑的組合物進行噴霧干燥的工序，噴霧干燥后的組合物中的溶劑含有量為5質量％以下，并且，上述噴霧干燥后的組合物實質上不含有上述活性成分的分解物。
文檔編號A01N47/40GK102088844SQ20098012655
公開日2011年6月8日 申請日期2009年7月7日 優先權日2008年7月11日
發明者中村喜朗, 福原慎也, 遠藤善壽 申請人:日本曹達株式會社