專利名稱：：作為p2x7調節劑的雙環雜芳基化合物及其用途的制作方法
技術領域：
：本發明涉及能夠調節P2X7受體活性的新穎化合物(包括雙環雜芳基類化合物)，并且涉及包含該化合物的藥物組合物。本發明還涉及使用本發明的化合物和藥物組合物預防和/或治療哺乳動物中原因上與異常P2X7活性有關的病況，諸如與炎癥相關的病癥的方法，所述的病況包括(但不限于)類風濕性關節炎，骨關節炎，帕金森病，眼色素層炎，哮喘，心血管病癥(包括心肌梗死)，治療和預防疼痛綜合征(急性和慢性的或神經性的)，創傷性腦損傷，急性脊髓損傷，神經變性障礙，炎性腸病和自身免疫性障礙。
背景技術：
：可以將ATP的細胞表面受體分成促代謝型(P2Y/P2U)和離子型(P2X)兩類。促代謝型屬于G蛋白偶聯受體超家族，具有七個跨膜片段。離子型成員(P2XrP2X6)是配體門控型離子通道，目前其被認為是每個亞基具有兩個跨膜結構域的多亞基蛋白質(Buell等，Europ.J.Neurosci.8:2221(1996))。P2Z受體以三種主要方式區別于其它P2受體(Buisman等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:7988(1988);Cockcroft等，Nature279:541(1979);Steinberg等J.Biol.Chem.262:3118(1987))。第一，P2Z受體的活化不僅產生內向離子電流，而且導致細胞透化。第二，3'-0-(4-苯甲酰基)苯甲酰基ATP(BZATP)為最有效的激動劑，而ATP自身具有的效能相當低。第三，反應受到胞外鎂離子強烈抑制，這被解釋為表明ATP、是有效的激動劑(DiVirgilio，Immunol.Today16:524(1995))。已經從大鼠cDNA文庫中分離了P2X受體家族中的第7個成員，并且當在人胚胎腎(HEK293)細胞中表達時，其表現出上述三種特性(Surprenant等，Science272:735(1996))。該受體(rP2X)由此相當于P2Z受體。rP2X7在結構上與P2X家族中的其它成員相關，但它具有更長的胞質C-末端結構域(在相應的同源性區域內具有35-40%氨基酸同一性，而與其它受體中的27-20個氨基酸相比，在rP2X7受體中的C-末端為239個氨基酸長度)。rP2X7受體作為可透過小陽離子的通道和作為溶細胞孔起作用。就其它P2X受體而言，短暫應用ATP(l-2s)暫時地開放了通道。反復或長時間應用激動劑導致細胞透化，降低胞外鎂濃度，強化了這種作用。rP2X7獨特的C-末端結構域是細胞透化和ATP裂解作用所需的(Suprenant等，Science272:735(1996))。P2Z/rP2X7受體涉及在人T淋巴細胞促有絲分裂刺激中以及多核巨細胞形成中細胞毒性T淋巴細胞對抗原呈遞細胞的裂解(Blanchard等，Blood85:3173(1995);Falzoni等，J.Clin.Invest.95:1207(1995);Baricolrdi等，Blood87:682(1996))。在嚙齒動物與人之間存在一定的功能性差異(Hickman等，Blood84:2452(1994))。目前已經克隆了人巨噬細胞P2X7受體(P2X7)并且測定了其功能特性(Rassendren等，J.Biol.Chem.272:5482(1997)。當與大鼠P2X7受體比較時，人P2X7受體中引起的陽離子選擇性電流需要較高濃度的激動劑，更可通過除去胞外鎂離子而得到強化，并且在除去激動劑時更快地校正。嵌合分子的表達表明，在大鼠與人P2X7受體之間的某些差異可以通過交換受體蛋白各自的C-末端結構域而得到校正。據報導某些化合物作為P2X7拮抗劑起作用。例如，WO99/29660和W099/29661中公開了某些金剛烷衍生物，其表現出在治療類風濕性關節炎和銀屑病中具有治療功效的P2X7拮抗活性。類似地，W099/29686公開了某些雜環衍生物，其為P2X7受體拮抗劑并且可用作免疫抑制劑和治療類風濕性關節炎、哞喘、膿毒性休克和動脈粥樣硬化。最后，WO00/71529中公開了某些表現出免疫抑制活性的被取代的苯基化合物。通過引用將本文所述的所有參考文獻完整地并入本文。因此，對治療劑和相應的藥物組合物和相關的治療方法存在需求，它們致力于在原因上與異常P2X7活性相關的病癥并且趨向于執行和滿足本發明所涉及的需求。
發明內容公開了作為治療劑的式I-XIj的化合物及其藥物組合物，其適用于治療哺乳動物中與P2X7受體不正常或異常活性相關的病癥，該病癥包括炎癥介導的病癥，諸如(但不限于)關節炎，心肌梗死；治療和預防疼痛綜合征(急性和慢性的[神經性的l),創傷性腦損傷，急性脊髓損傷，神經變性病癥，炎性腸病和免疫功能障礙，諸如自身免疫性障礙。現已發現，本發明化合物能夠調節P2X7受體的活性。該發現產生了具有治療價值的新化合物。還產生了含有本發明化合物作為活性組分的藥物組合物并且導致其在治療、預防或改善哺乳動物的多種病癥中的應用，所述的病癥諸如但不限于各種起源或病因的炎癥(例如類風濕性關節炎)，心臟血管疾病，炎性腸病，急性、慢性炎癥和神經性疼痛，牙痛和頭痛(諸如偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛)和其它原因上涉及炎癥或免疫功能障礙的病癥。本發明的化合物還可用于治療炎性疼痛和相關的痛覺過敏和異常性疼痛。它們還可用于治療神經性疼痛和相關的痛覺過敏和異常性疼痛(例如三叉神經痛或帶狀皰滲神經痛，糖尿病性神經病，灼性神經痛，交感維持性疼痛和傳入神經阻滯綜合征，諸如臂叢撕脫傷)。本發明的化合物還可用作抗炎藥，用于治療關節炎，并作為用于治療如下病癥的藥劑帕金森病，眼色素層炎，哞喘，心肌梗死，創傷性腦損傷，脊髓損傷，神經變性病癥，炎性腸病和自身免疫性障礙，腎障礙，肥胖，進食障礙，癌癥，精神分裂癥，癲癇，睡眠障礙，認知，抑郁癥，焦慮，血壓，脂質紊亂和動脈粥樣硬化。一方面，本發明提供化合物，該化合物可以是雙環雜芳基化合物并且能夠調節體內P2X7受體的活性。另一方面，本發明的化合物能夠拮抗(阻抑或抑制)P2X7受體的活性且由此治療那些原因上涉及異常P2X7活性的有代表性的病癥。本發明的化合物可以表現出低毒性，良好的吸收性，良好的半衰期，良好的溶解度，低蛋白質結合親和力，低藥物-藥物相互作用，對HERG通道低的抑制活性，低QT延長和良好的代謝穩定性。因此，在本發明的第一方面，公開了能夠調節體內P2X7受體活性的化合物，它們具有式Ia或Ib:R3、R3.其中W是CR、Z是CR,1^是單鍵，或d-C2亞烷基，其未被取代或被烷基、氧代或羥基烷基取代；Ri選自纟皮取代的或未被取代的3-13元環烷基和被取代的或未被取代的芳基；R2是H或Me;R3選自羥基、氨基、烷基氨基和被取代的或未被取代的雜環烷基；條件是當RS是羥基、氨基或烷基氨基時，那么U不是鍵；各R"獨立地選自H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的環雜烷基、卣素和羥基；R5選自被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的環雜烷基、卣素和羥基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；及其立體異構體、同位素變體和互變異構體。在關于式I化合物的另一個實施方案中，1^是-CH2CHr。29在關于式i化合物的另一個實施方案中，1^是C2亞烷基，其被選自Me、i-Bu和羥基曱基的基團取代。在關于式i化合物的另一個實施方案中，r"是被取代的或未被取代的芳基。在一個特殊的實施方案中，W是被取代的苯基。在關于式i化合物的另一個實施方案中，r1是被取代的或未被取代的金剛烷基。在關于式i化合物的另一個實施方案中，r1是被取代的或未被取代的環丙基、環戊基、環己基或環庚基。在一個實施方案中，就式i的化合物而言，R"是H或Me。在另一個實施方案中，r"是h。在關于式i化一^物的另一個實施方案中，rs是-oh。在另一個實施方案中，rs是NH2。在還另一個實施方案中，W是被取代的氨基。另一方面，本發明提供了包含本發明化合物和藥用載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。在本發明的該方面中，所述藥物組合物可以包含本文所述化合物中的一種或多種。此外，可用于本文公開的藥物組合物和治療方法的本發明化合物在制備和使用時均是藥學上可接受的。在本發明的另一個方面，本發明提供了治療易患有或患有本文所列出的那些病癥中的病癥的哺乳動物的方法，所述的病癥特別是諸如可能與例如以下病癥相關的這類病癥炎癥，諸如類風濕性關節炎，骨關節炎，眼色素層炎，哮喘，心肌梗死，創傷性腦損傷；膿毒性休克，動脈粥樣硬化，慢性阻塞性肺疾病(copd)，急性脊髓損傷，炎性腸病和免疫功能障礙，包括自身免疫性疾病，該方法包括給予有效量的上文所述藥物組合物中的一種或多種。在治療方面的還另一種方法中，本發明提供了治療易患有或患有病癥的哺乳動物的方法，所述的病癥在原因上涉及異常P2X7受體活性，并且例如產生疼痛反應或涉及感覺神經基礎活性維持中的失衡。本發明的胺化合物具有作為用于治療各種起源或病因的疼痛的止痛藥的應用，所述疼痛例如急性、炎性疼痛(諸如與骨關節炎和類風濕性關節炎相關的疼痛)；各種神經性疼痛綜合征(諸如皰疹后神經痛，三叉神經痛，反射性交感神經營養不良，糖尿病性神經病，格-巴(GuilHan-Barre)綜合征，纖維肌痛，幻肢痛，乳房切除術后疼痛，周圍神經病，HIV神經病和化療-誘發的神經病和其它醫源性神經病)；內臟痛(諸如與胃食管反流病，腸易激綜合征，炎性腸病，胰腺炎和各種婦科和泌尿科病癥相關的內臟痛)，牙痛和頭痛(諸如偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛)。在治療方面的另外方法中，本發明提供了治療易患有或患有病癥的哺乳動物的方法，所述的病癥在原因上涉及P2X7受體的異常活性，諸如神經變性疾病和病癥，包括，例如帕金森病，多發性硬化；由神經炎癥介導的疾病和病癥或導致神經炎癥的疾病或病癥，諸如，例如創傷性腦損傷和腦炎；中樞介導的神經精神疾病和障礙，諸如，例如抑郁癥躁狂癥，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進食障礙，睡眠障礙和認知障礙；癲癇和癲癇發作癥；前列腺，膀胱和腸功能障礙，諸如，例如尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸病；呼吸和氣道疾病和障礙，諸如，例如過敏性鼻炎，哮喘和反應性氣道病和慢性阻塞性肺病；由炎癥介導或導致炎癥的疾病和障礙，諸如，例如類風濕性關節炎和骨關節炎，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和障礙，眼色素層炎和動脈粥樣硬化；癢/瘙癢，諸如，例如銀屑病；肥胖；脂質障礙；癌癥；血壓；脊髓損傷；以及心血管障礙和腎障礙，該方法包括給予有效治療病癥或預防病癥的量的上文所述藥物組合物中的一種或多種。在其它的方面，本發明提供了合成本發明化合物的方法，在下文中公開了有代表性的合成方案和途徑。因此，本發明的主要目的在于提供一系列新的化合物，它們可以改變P2X7受體的活性且由此防止或治療任何原因上可能與之相關的疾病。本發明的另一個目的在于提供一系列可以治療或緩解疾病或其癥狀，諸如疼痛和炎癥的化合物，所述的疾病在原因上可能與P2X731受體的活化相關。本發明的還一個目的在于提供藥物組合物，它們在治療或預防多種疾病狀態中是有效的，所述疾病狀態包括與中樞神經系統相關的疾病，心血管病癥，慢性阻塞性肺疾病(COPD),炎性腸病，類風濕性關節炎，骨關節炎和其它存在炎性成分的疾病。除了上述治療方法以外，本發明延伸至本發明任意化合物用于制備藥物或作為藥物的用途(可以給予所述藥物用于所述治療)，并且延伸至用于所公開和說明的治療的所迷化合物。考慮到隨后的詳細描述，其它目的和優點對本領域技術人員而言是顯而易見的。發明詳述定義本發明的說明和想要的范圍中是有用的。在描述所述化合物、包含該化合物的藥物組合物和使用該化合物和組合物的方法時，除非另有說明，下列術語具有下述含義。還應該理解，當在本文中使用術語"基團，，和"原子團，，時，可以將它們認為是可互換的。本文中可能使用冠詞"a，，和"an"以指一個或指一個以上(即至少一個)該定冠詞的語法對象。舉例來說，"類似物"意指一個或一個以上類似物。"酰基"意指基團-C(0)R2、其中，R2G為如本文所定義的氫、烷基，環烷基，環雜烷基，芳基，芳基烷基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基。有代表性的實例包括，但不限于曱酰基，乙酰基，環己基羰基，環己基甲基羰基，苯甲酰基，芐基羰基等。"酰氨基"意指基團-NR"C(0)R22，其中R"為如本文定義的氫、烷基，環烷基，環雜烷基，芳基，芳基烷基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基且R"為氫、烷基，烷氧基，環烷基，環雜烷基，芳基，芳基32烷基，雜烷基，雜芳基或雜芳基烷基。有代表性的實例包括，但不限于甲酰氨基，乙酰氨基，環己基羰基氨基，環己基甲基-羰基氨基，苯曱酰氨基，千基羰基氨基等。"酰氧基"意指基團-OC(O)R23，其中R"為氫、烷基、芳基或環烷基。"被取代的鏈烯基"包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團，且特別是指具有1個或多個取代基，例如1-5個取代基且特別是l-3個取代基的鏈烯基，所述的取代基選自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環烷基、被取代的環烷基、卣素、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(0)r和芳基-S(0)2-。"烷氧基"意指基團-OR24,其中R"為烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基和庚氧基。特殊的烷氧基是低級烷氧基，即具有1至6個碳原子的烷氧基。"被取代的烷氧基"包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團，且特別意指具有1個或多個取代基，例如1_5個取代基且特別是l-3個取代基的烷氧基，所述的取代基選自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環烷基、被取代的環烷基、囟素、雜芳基、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-s(ov和芳基-s(o)2-。"烷氧羰基氨基"意指基團-NR"C(0)OR26，其中R"為氫、烷基、芳基或環烷基，并且R"為烷基或環烷基。"烷基，，意指一價飽和烷基，特別是具有至多約11個碳原子的一價飽和烷基，更特別具有l-8個碳原子的低級烷基，且還更特別是具有1-6個碳原子的低級烷基。烴鏈可以為直鏈或支鏈。該術語由如下基團舉例說明諸如甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，異-丁基，叔-丁基，正-己基，正-辛基，叔-辛基等。術語"低級烷基，，意指具有1-6個碳原子的烷基。"被取代的烷基"包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團，且特別意指具有1個或多個取代基，例如1_5個取代基且特別是1-3個取代基的烷基，所述的取代基選自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環烷基、被取代的環烷基、S素、羥基、雜芳基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(0)2-和芳基-S(0)r。"亞烷基"意指二價飽和烯烴基團，其具有1-11個碳原子，更具特別地具有1-6個碳原子，其可以為直鏈或支鏈的。該術語以如下基團為典型諸如亞曱基(-CHr)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞丙基異構體(例如國CH2CH2CH2-和國CH(CH3)CH2陽)等。"被取代的亞烷基"包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團，且特別意指具有l個或多個取代基，例如1-5個取代基且特別是l-3個取代基的亞烷基，所述的取代基選自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基-羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、卣素、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基醫S(O)-、烷基-S(0)r和芳基-S(0)2誦。"鏈烯基，，意指優選具有2-11個碳原子，特別是具有2-8個碳原子且更特別是具有2-6個碳原子的一價烯族不飽和烴基，它們可以為直鏈或支鏈的，并且具有至少1個，特別具有1-2個烯族不飽和位置。具體的烯基包括乙烯基(-CH-CH2)，正-丙烯基(-CH2CH-CH2)，異丙烯基(-C(CH3"CH2)，乙烯基和被取代的乙烯基等。"亞烯基，，意指特別具有至多約11個碳原子，更特別具有2-6個至少l個，特別具有l-2個烯族不飽和位置。該術語以如下基團為典型諸如亞乙烯基(-CH-CH-),亞丙烯基異構體(辨如-CH-CHCHr和-C(CH3)-CH隱和陽CHNC(CH3)畫)等。"炔基"意指特別具有2-11個碳原子，更特別具有2-6個碳原子的炔屬或炔族不飽和烴基，它們可以為直鏈或支鏈的，并且具有至少l個，特別具有l-2個炔基不飽和位置。炔基的具體非限制性實例包括炔屬的，乙炔基(-C三CH)，炔丙基(-CH2C三CH)等。"被取代的炔基"包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團，且特別意指具有1個或多個取代基，例如1-5個取代基且特別是1-3個取代基的炔基，所述的取代基選自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環烷基、被取代的環烷基、卣素、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(0)r和芳基-S(0)2-。本文所用的"烷酰基"或"酰基"意指基團R、C(0)-，其中R"是如上述定義的氫或烷基。"芳基，，意指通過從母體芳族環系的單一碳原子上除去一個氫原子而衍生的一價芳族烴基。芳基可以是單環或雙環的稠合環結構，其中所述環中的至少一個是芳族環結構，該芳族環結構特別含有6個碳原子。典型的芳基包括，但不限于衍生自如下的基團醋蒽烯，苊，醋菲烯(acephenanthrylene)，蒽，甘菊環，苯，草屈，暈苯，熒蒽，藥，并六苯，己芬，hexalene，不對稱引達省(^s畫indacene)，對稱引達省(s畫indacene)，茚滿，茚，蔡，并八笨，octaphene，octalene,卵苯，戊-2，4-二烯，戊省，并環戊二烯，二苯并菲，二萘嵌苯，非那烯，菲，茵，七曜烯，芘，皮蒽，玉紅省，苯并菲，三萘等。特別地，芳基包含6-14個碳原子。特別地，芳基可以包含6個碳原子。示例性的芳基包括苯基和茚滿-l-酮。"浮皮取代的芳基"包括本文":f皮取代的"的定義中所述的那些基團，且特別意指可以任選被1個或多個取代基，例如1-5個取代基且特別是1-3個取代基取代的芳基，所述的取代基選自酰基、酰氨基、酰氧基、鏈烯基、被取代的烯基、烷氧基、被取代的烷氧基，烷氧羰基，烷基、被取代的烷基，炔基、被取代的炔基，氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環烷基、被取代的環烷基、s素、羥基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(0)2-和芳基-S(0)2-。"稠合芳基"意指在其環碳中有兩個與第二個芳基環或脂族環共有的芳基。"烷芳基"意指如上述定義地被一個或多個烷基取代的上述定義的芳基。"芳烷基"或"芳基烷基"意指如上述定義地被一個或多個芳基取代的上述定義的烷基。"芳氧基"意指-O-芳基，其中"芳基"如上述所定義。"烷氨基，，意指基團烷基-NR"R29，其中R"和R"各自獨立地選自氫和烷基。"芳基氨基"意指基團芳基-NR^R31，其中R^和R"各自獨立地選自氫，芳基和雜芳基。"烷氧基氨基"意指基團-N(H)OR32,其中R"表示如本文定義的烷基或環烷基。"烷氧羰基"意指基團-C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定義。"烷基芳基氨基"意指基團-NR"R34，其中R"表示烷基或環烷基和R"為如本文定義的芳基。"烷基磺酰基"意指基團-S(0)2R35，其中R"為如本文定義的烷基或環烷基。有代表性的實例包括，但不限于甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基等。"烷基亞磺酰基"意指基團-S(O)R35，其中R"為如本文定義的烷基或環烷基。有代表性的實例包括，但不限于曱基亞磺酰基，乙基亞磺酰基，丙基亞磺酰基，丁基亞磺酰基等。"烷硫基，，意指基團-SR35，其中R"為如本文定義的可以任選如本文定義地被取代的烷基或環烷基。有代表性的實例包括，但不限于曱石克基，乙石危基，丙石克基，丁石克基等。"氨基"意指基團-NH2。"被取代的氨基"包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團，且特別意指基團-N(R36)2，其中R"各自獨立地選自氫、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、環烷基、被取代的環烷基，并且其中兩個R基團連接形成亞烷基。當兩個R基團均為氫時，-N(R,2為氨基。"氨基羰基"意指基團-C(0)NR"R37,其中R"各自獨立地為氫、烷基，芳基和環烷基或其中R"基團連接形成亞烷基。"氨基羰基氨基"意指基團-NR38C(0)NR38R38,其中R38各自獨立地為氫、烷基、芳基或環烷基或其中兩個R基團連接形成亞烷基。"氨基羰基氧基"意指基團-OC(0)NR"R39，其中R"各自獨立地為氫、烷基、芳基或環烷基或其中R基團連接形成亞垸基。"芳基烷氧基"意指-O-芳基烷基，其中芳基烷基如本文所定義。"芳基氨基，，意指基團-NHR4、其中R"表示如本文定義的芳基。"芳氧羰基"意指基團-C(O)-O-芳基，其中芳基如本文所定義。"芳基磺酰基"意指基團-S(0)2R41，其中R"為如本文所定義的芳基或雜芳基。"疊氮基"意指基團-N3。"雙環芳基"意指通過從母體雙環芳族環系的單一碳原子上除去一個氫原子衍生的一價芳族烴基。典型的雙環芳基包括，但不限于衍生自茚滿，茚，萘，四氫萘等的基團。特別地，芳基包含8-ll個碳原子。"雙環雜芳基"意指通過從母體雙環芳族環系的單一碳原子上除去一個氫原子衍生的一價雙環雜芳族烴基。典型的雙環雜芳基包括，37但不限于衍生自如下的基團苯并呋喃，苯并咪唑，苯并吲唑，苯并二巧悉烷，色烯，色滿，噌啉，酞溱，丐1味，二氬p引哚，丐1溱，異苯并呋喃，異色烯，異吲哚，異二氫吲哚，異喹啉，苯并噻唑，苯并噍唑，萘啶，苯并噁二唑，蝶啶，嘌呤，苯并吡喃，苯并吡溱，吡梵并嘧咬，會唑啉，會啉，會"秦，會鬼啉，苯并嗎啡烷，四氫異會啉，四氫全啉等。優選地，雙環雜芳基為9-11元雙環雜芳基，其中特別優選5-10元雜芳基。具體的雙環雜芳基為衍生自苯并噻吩，苯并呋喃，苯并噻唑，吲哚，喹啉，異喹啉，苯并咪唑，苯并噁唑和苯并二嗜、烷的那些。"氨基甲酰基"意指基團-C(0)N(R42)2，其中R"各自獨立地為如本文定義的氫、烷基、環烷基或芳基，其可以任選如本文定義地被取代。在特殊的實施方案中，該術語"氨基甲酰基"是指-C(0)-NH2。在可替代的實施方案中，"氨基曱酰基低級烷基"意指基團NH2CO-低級烷基-。特別的氨基曱酰基低級烷基包括氨基甲酰基乙基和氨基甲酰基甲基。"羧基"意指基團-C(O)OH。"羧基氨基"意指基團-N(H)C(O)OH。"本發明的化合物"和等效的表述意指涵蓋上文所述的化合物，尤其是根據本文所陳述和/或描述的所述式中任一式的化合物，當上下文如此允許時，該表述包括前藥、藥學上可接受的鹽和溶劑合物，例如，水合物。相似地，當上下文如此允許時，對中間體的提及，不管它們本身是否被要求保護，意指涵蓋它們的鹽和溶劑合物。"環烷基烷基"是指基團，其中用環烷基替代烷基的氫原子。典型的環烷基烷基包括，但不限于，環丙基曱基，環丁基曱基，環戊基甲基，環己基曱基，環庚基曱基，環辛基甲基，環丙基乙基，環丁基乙基，環戊基乙基，環己基乙基，環庚基乙基，和環辛基乙基等。"雜環烷基烷基"是指基團，其中用雜環烷基替代烷基的氫原子。典型的雜環烷基烷基包括，但不限于，吡咯烷基甲基，哌啶基甲基，哌嘹基甲基，嗎啉基曱基，吡咯烷基乙基，哌啶基乙基，哌嗪基乙基,嗎啉基乙基等。"鹵代，，或"鹵素，，意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。"氫"在取代基上下文中意指所述化合物位置上存在-H，并且還包括其同位素氘。"低級烷酰基氨基"意指具有有機官能團R-CO-的氨基，其中R表示低級烷基。"低級烷氧基，，意指線性烷基鏈中1至6碳原子，其可以是直鏈的或支化的，并且其與氧原子結合。"低級烷基磺酰胺，，是指式-S02NI^RA的磺酰胺的低級烷基酰胺，其中RA是氫或低級烷基，并且至少一個RA是低級烷基。"環烷基，，意指具有3至約10個碳原子并且具有單環或多個稠合環(包括稠合和橋連環系)的環狀烴基，它們任選可以被l-3個烷基取代。作為實例，這類環烷基包括單環結構，諸如環丙基，環丁基，環戊基，環辛基，1-甲基環丙基，2-曱基環戊基，2-曱基環辛基等；以及多環結構，諸如金剛烷基等。具體的環烷基具有4至7個碳環成員，例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基和環庚基。"被取代的環烷基"包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團，且特別意指基具有1個或多個取代基，例如1_5個取代基且特別是1-3個取代基的環烷基，所述的取代基選自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環烷基、被取代的環烷基、g素、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-s(o)r和芳基-s(ov。"環烷氧基"意指基團-OR43，其中R"為環烷基。作為實例，這類環烷氧基包括環戊氧基，環己氧基等。"環烯基，，意指具有3-10個碳原子并且具有單環或多個稠合環(包括稠合和橋連環系)并且具有至少一個且特別是l-2個烯族不飽和位置的環狀烴基。作為實例，這類環烯基可以包括單環結構，諸如環己烯基，環戊烯基，環丙烯基等。"被取代的環烯基，，包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團，且特別意指基具有1個或多個取代基，例如1-5個取代基且特別是1-3個取代基的環烯基，所述的取代基選自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環烷基、被取代的環烷基、卣素、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(0)r和芳基-S(0)2-。"稠合環烯基"意指其環碳原子中的兩個與第二個脂族或芳族環共有并且其烯族不飽和位置影響環烯基環的芳香性的環烯基。"氰氧基"意指基團-OCN。"氰基"意指基團-CN。"二烷氨基"意指基團-NR"R45，其中R"和R"獨立地表示如本文定義的烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、環炕基、被取代的環烷基、環雜烷基、被取代的環雜烷基、雜芳基或被取代的雜芳基。"乙烯基"意指取代或未被取代的-(C-C)-。"亞乙基"意指取代或未被取代的-(C-C)-。"乙炔基，，意指-(C三C)-。"卣素"或"鹵素"意指氟、氯、溴和碘。優選的鹵素基團為氟或氯。"羥基"意指基團-OH。"硝基"意指基團-N02。"被取代的"意指基團，其中一個或多個氫原子各自獨立地被相同或不同取代基替代。典型的取代基包括，但不限于-X，-R46,-()，=0，-OR46,-SR46，-S,=S，-NR46R47，=NR46，-CX3，-CF3，-CN，-OCN，-SCN，-NO,-N02，=N2，-N3,-S(0)20,-S(0)2OH，-S(0)2R46，-OS(02)0，-OS(0)2R46，-P(O)(O)"-P(0)(OR46)(0),-OP(0)(OR46)(OR47)，-C(O)R46，-C(S)R46，-C(O)OR46，-C(0)NR46R47,-C(O)O、-C(S)OR46，-NR48C(0)NR46R47,-NR48C(S)NR46R47，-NR49C(NR48)NR46R47和-C(NR48)NR46r47，其中各X獨立地為卣素；R46，R47，R站和R49各自獨立地為氫、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的烷基、環烷基、被取代的烷基、環雜烷基、被取代的環雜烷基、雜烷基、被取代的雜烷基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳基烷基、被取代的雜芳基烷基、-NRSGR51、-C(0)R5e或-S(0)2RS"或任選RS。和R"與它們連接的原子共同構成環雜烷基或被取代的環雜烷基環；且R"和R"獨立地為氫、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的烷基、芳基烷基、被取代的烷基、環烷基、被取代的烷基、環雜烷基、被取代的環雜烷基、雜烷基、被取代的雜烷基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳基烷基或被取代的雜芳基烷基。有代表性的被取代的芳基的實例包括如下R53'I、R53。在這些式中，R52和R53之一可以為氫且R52和R53中的至少一個各自獨立地選自烷基，鏈烯基，炔基，環雜烷基，烷酰基，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，烷氨基，芳基氨基，雜芳基氨基，NR54COR55，NRS4SORs5，NRS4S02RS7，COO烷基，COO芳基，CONR54R55，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>CONR54OR55,NR54R55,S02NR54RS5，S-烷基，S-烷基，SO烷基，S02烷基，s芳基，so芳基，S02芳基；或R"和rS3可以連接成5-8個原子的環狀的環(飽和或不飽和的)，其任選包含一個或多個選自N，O或S的雜原子。RS4，Rss和R"獨立地為氫，烷基，鏈烯基，炔基，全氟烷基，環烷基，環雜烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的或雜烷基等。"雜"在用于描述化合物或存在于化合物上的基團時意指在該化合物或基團上的一個或多個碳原子被氮、氧或硫原子替代。雜可以應用于上述的任意烴基，諸如烷基，例如雜烷基，環烷基，例如環雜烷基，芳基，例如雜芳基，環烯基，雜環烯基等，它們具有l-5個且尤其是l-3個雜原子。"雜芳基"意指通過從母體雜芳族環系的單一原子上除去一個氫原子衍生的一價雜芳族基團。雜芳基可以是單環基團(在這種情況下，它通常是5至7元環，更通常是5或6元環)，或者雜芳基可以是雙環雜芳基，尤其是稠合的環系，其包括2個稠合的5元環、稠合的5和6元環，或2個稠合的6元環，其中雜芳基包括稠合的環，所述環的至少一個應包含雜原子并且至少一個所述的環應該是芳香性的(在相同的環中可以滿足，也可以不滿足上述兩個條件)。例如，雜芳基可以是5元或6元單環，其可以含有至多約4個雜原子，該雜原子通常選自氮、硫和氧。通常，雜芳基環含有至多4個雜原子，更通常含有至多3個雜原子，更通常至多2個雜原子，例如一個雜原子。在一個實施方案中，雜芳基環含有至少一個環氮原子。雜芳基環中的氮原子可以是堿性的(例如在咪唑或吡啶中)，或基本上是非堿性的(例如丐l味或吡咯氮)。通常，雜芳基中存在的堿性氮原子的數目(包括該環的任何氨基取代基)將小于5。典型的雜芳基包括，但不限于衍生自如下的基團吖啶，砷雜茚，咔唑，P-咔啉，色滿，色烯，噌啉，呋喃，咪唑，吲唑，吲哚，二氫吲哚，吲嗪，異苯并呋喃，異色烯，異丐l咮，異二氫吲哚，異喹啉，異噻唑，異噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，萘嵌間二氮雜苯，菲啶，菲咯啉，吩嗪，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡喃，p比嚷，p比峻，歧嚷，p比咬，嘧咬，p比咯，p比咯嘹(pyrrolizine)，會峻啉，會啉，會"秦，會楚啉，四唑，漆二唑，蓉唑，參汾，三唑，坫噸等。優選雜芳基為5-15元雜芳基，其中特別優選5-10元雜芳基。具體的雜芳基為那些衍生自噻吩，吡咯，苯并噻吩，苯并呋喃，吲哚，吡啶，喹啉，咪唑，噁唑和吡嗪的基團。尤其是，五元雜芳基的實例包括但不限于吡咯、吹喃、瘞吩、咪唑、呋咱、噴、唑、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噢唑、異噻唑、吡唑、三唑和四唑基團。尤其是，六元雜芳基的實例包括但不限于吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶和三嗪。有代表性的雜芳基的實例包括如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中各個Y選自羰基，N，NR58,O和S;且議58獨立地為氫、烷基,環烷基，環雜烷基，芳基，雜芳基，雜烷基等。本文所用的術語"環雜烷基"意指穩定的雜環非芳族環和稠合環，其包含一個或多個獨立地選自N，O和S的雜原子。稠合雜環系可以包括碳環并且僅要求包括一個雜環。雜環的實例包括，但不限于哌嗪基，高哌溱基，哌啶基和嗎啉基并且如下列例證性實例中所示其中各個X選自CR58，CR582，NRS8，O和S;且Y各自選自NR58，O和S;且Rss獨立地為氫，烷基，環烷基，環雜烷基，芳基，雜芳基，雜烷基等。這些環雜烷基環可以任選被一個或多個基團取代，所述的基團選自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環烷基、被取代的環烷基、卣素、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(OV和芳基-S(Oh-。取代基團包括例如提供內酰胺和脲衍生物的羰基或硫代羰基。有代表性的環雜烯基的實例包括如下基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>其中各個X選自CR<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>NR58,O和S;且Y各自選自羰基，N，NR58,O和S;且Rss獨立地為氫、烷基，環烷基，環雜烷基，芳基，雜芳基，雜烷基等。具有雜原子的包含取代的有代表性的芳基的實例包括如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>其中各個X選自CR582,NR58,O和S;且Y各自選自羰基，NR58，O和S;且R"獨立地為氫、烷基，環烷基，環雜烷基，芳基，雜芳基，雜烷基等。"雜取代基，，意指包含鹵素，O，S或N原子的官能團，它可以作為R"C基團中的R"存在，其作為直接位于本文提供的化合物的W或Z上的取代基存在，或可以作為本發明化合物中存在的"被取代的"芳基和脂族基團中的取代基存在。雜取代基的實例包括-鹵素，-N02，-NH2，-NHR59，-N(R59)2，-NRCOR，-NR59SOR59，■NR59S02R59，OH、CN，C02H，-R59OH,-O-R",-COOR5959曙CO翠59)CONROR59-S03H，-R59-S,-S02N(R59)2，S(O)R59，-S(0)2R59200880014110.6團的雜取代基中，優選具有如本文定義的芳基和烷基R"基團的那些。優選的雜取代基為上文所列舉的那些。"氫鍵供體"基團意指含O-H或N-H官能團的基團。"氫鍵供體"基團的實例包括-OH，^112和-]\11-11593且其中R"a為烷基，環烷基，酰基，芳基或雜芳基。"二羥基磷酰基，，意指基團-PO(OH)2。"被取代的二羥基磷酰基"包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團，且特別意指二羥基磷酰基，其中羥基之一或兩個被取代。合適的取代基如下文詳細描述。"氨基羥基磷酰基，，意指基團-PO(OH)NH2。"被取代的氨基羥基磷酰基"包括本文"被取代的，，的定義中所述的那些基團，且特別意指氨基幾基磷酰基，其中氨基被一個或兩個取代基取代。合適的取代基如下文詳細描述。在某些實施方案中，羥基也可以被取代。"含氮的雜環烷基"基團意指4至7元非芳香族環狀基團，其含有至少一個氮原子，例如，但不限于，嗎啉，旅咬(例如2-哌啶基，3-哌啶基和4-哌啶基)，吡咯烷(例如2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)，氮雜環丁烷，吡咯烷酮，咪唑啉，咪唑烷酮，2-吡唑啉，吡唑烷，哌嗪和N-烷基哌溱類，例如N-曱基哌嗪。具體的實例包括氮雜環丁烷、哌啶酮和p底-秦酮。"硫烷基"意指基團HS-。"被取代的硫烷基"意指諸如RS-這類基團，其中R為本文所述的任意取代基。尤其是，R是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的雜芳基。"亞磺酰基"是指二價基團-S(O)-。"被取代的亞磺酰基"是指基團例如-SOR6"，其中R"a是本文中所述的任意取代基。尤其是，R"a是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的雜芳基。"氨基磺酰基"或"磺酰胺"是指基團H2N(02)S-，并且"被取代的氨基磺酰基"或"被取代的磺酰胺"是指基團例如R"2N(02)S-，其中各R62獨立地是本文中所述的任意取代基。"磺酰基，，意指二價基團-S(02)-。"被取代的磺酰基"意指諸如-S(02)R"這類基團，其中R"為本文所述的任意取代基。尤其是，R61是被取代的或未被取代的烷基、或被取代的或未被取代的芳基。"氨基磺酰基"或"磺酰胺"意指基團H2N(02)S-，且"被取代的氨基磺酰基""被取代的磺酰胺"意指諸如R"2N(02)S-這類基團，其中R62各自獨立地為本文所述的任意取代基。"磺酰胺"是指含有化學基團-S02NH2的化合物的基團。"砜，，意指基團-S02R63。在特殊的實施方案中，R"選自低級烷基，烷基，芳基和雜芳基。"磺基"或"磺酸"是指基團例如-S03H。"被取代的磺基"或"磺酸酯"是指基團例如-S03R"b,其中R"b是被取代的或未被取代的烷基、或被取代的或未被取代的芳基。"硫代烷氧基"意指基團-SR6、其中116°為烷基。"被取代的硫代烷氧基，，包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團，且特別意指具有1個或多個取代基，例如1-5個取代基且特別是1-3個取代基的硫代烷氧基，所述的取代基選自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環烷基、被取代的環烷基、卣素、羥基、酮基、硝基、疏代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(0)2-和芳基-S(0)2-。"硫代芳氧基"意指基團-SR64,其中R"為芳基。"硫代酮基"意指基團-S。"巰基"意指基團-SH。有機合成領域普通技術人員將認識到，在穩定的化學上可行的雜環(無論其為芳族，還是非芳族)中的最大雜原子數均由環的大小，不飽和度以及雜原子的化合價來決定。一般而言，雜環可以具有1-4個雜原子，只要該雜環是化學上可行和穩定的。"藥學上可接受的，，意指得到聯邦或國家政府管理機構批準或列入在美國藥典或其它一般公認的用于動物且更具體地說是人的藥典中。"藥學上可接受的介質"意指與本發明化合物一起給予的稀釋劑，佐劑，賦形劑或載體。"藥學上可接受的鹽，，意指本發明化合物的無毒的、無機酸和有機酸加成鹽以及堿加成鹽，尤其是，它們是藥學上可接受的并且具有母體化合物的所需藥理學活性。這些鹽可以在適用于本發明化合物中的化合物的最后分離和純化中原位制備。這類鹽包括(l)與無機酸或與有機酸形成的酸加成鹽，所述的無機酸諸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有機酸諸如乙酸，丙酸，己酸，環戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯曱酸，3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙-二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-曱基雙環[2.2.2-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，十二烷基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羥基萘甲酸，水楊酸，硬脂酸，粘康酸等；或(2)在存在于母體化合物上的酸性質子被金屬離子，例如堿金屬離子，堿土金屬離子或鋁離子取代時形成的鹽；或與有機堿形成的配位化合物，所述的有機堿諸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。僅作為實例，鹽進一步包括鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，銨鹽，四烷基銨鹽等；且當化合物包含堿性官能團時，所述鹽為無毒性的有機或無機酸的鹽，諸如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，草酸鹽等。術語"藥學上可接受的陽離子"意指酸性官能團的無毒性可接受的陽離子的抗衡離子。這類陽離子以鈉，鉀，釣，鎂，銨，四烷基銨陽離子等為典型。"前藥"意指化合物(包括本發明化合物的衍生物)，它們具有可47裂解基團并且通過溶劑分解或在生理條件下變成在體內具有藥物活性的本發明化合物。這類實例包括但不限于膽堿酯衍生物等，N-烷基嗎啉西旨類等。"溶劑合物"意指適用于本發明化合物中的化合物與一個或多個溶劑分子的物理結合。該物理結合包括氫鍵。在某些情況下，例如當一個或多個溶劑分子結合在結晶固體的晶格中時，所述溶劑合物能夠分離。"溶劑合物"包括溶液相和可離析的溶劑合物。例如，本發明的化合物可以制備成結晶形式并且可以使它們溶劑化或水化。例如，本發明的化合物可以制備成結晶形式并且可以使它們溶劑化或水化。合適的溶劑合物包括藥學上可接受的溶劑合物，諸如水合物并且進一步包括化學計算量的溶劑合物和非化學計算量的溶劑合物。常規的溶劑包括水，乙醇，乙酸等，因此，代表性的溶劑合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。"受試者"包括人和非人哺乳動物。術語"人"、"患者，，和"受試者"在本文中可以互換使用。"治療有效量"意指化合物被給予受試者用于治療疾病時足以實現對該疾病的所述治療的量。"治療有效量，，可以根據化合物，疾病及其嚴重性和所治療受試者的年齡，體重等的不同而改變。本發明化合物的其它衍生物呈其酸和酸衍生物形式時具有活性，但呈酸敏感性形式時通常提供溶解度、組織相容性或在哺乳動物生物體中延緩釋放的優勢(參見Bundgard，H.，DesignofProdrugs,pp.7-9,21-24，Elsevier,Amsterdam1985)。前藥包括本領域技術人員眾所周知的酸性衍生物，諸如，例如通過使母體酸與合適的醇反應制備的酯類或通過使母體酸化合物與取代或未被取代的胺反應制備的酰胺類或酸酐類或混合酸酐類。衍生自存在于本發明化合物側基上的酸性基團的簡單的脂族或芳族酯類，酰胺類和酸酐類為優選的前藥。在某些情況中，理想的是制備雙酯型前藥，諸如(酰氧基)烷基酯類或((烷氧羰基)氧基)烷基酯類。特別是，本發明化合物的C廣Q烷基，C2-C8鏈烯基，芳基，CVd2被取代的芳基和C7-d2芳基烷基酯類。48"同位素變體"意指在構成這類化合物的原子的一個或多個上包含非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的"同位素變體，，可以包含一個或多個非放射性同位素，諸如，例如氘^H或D),碳-13("C),氮-15("N)等。可以理解在制備這類同位素被取代的化合物中，如果存在，那么下列原子可以改變，使得，例如任意的氫可以為2H/D，任意的碳可以為"C或任意的氮可以為15N，并且在本領域技術人員技能范圍內可以測定這類原子的存在和布局。同樣，本發明可以包括使用放射性同位素制備同位素變體，在這種情況中，例如，其中所得化合物可以用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚，獰"H和碳-14，伊"C因其易于摻入和簡便的檢測方式而特別適用于該目的。此外，可以制備這類化合物，它們被正電子發射同位素，諸如"C，18F，150和13N取代并且可以用于研究底物受體占有率的正電子發射體層攝影(PET)研究。打算將本申請提供的化合物的所有同位素變體(無論是放射性的還是非放射性的)均包括在本發明的范圍內。還應理解，具有相同分子式，而性質或其原子鍵合順序或其空間排列不同的化合物稱作"異構體，，。在其原子空間排列上不同的異構體稱作"立體異構體"。彼此為非鏡像的立體異構體稱作"非對映體"且彼此為不能重疊的鏡像的那些稱作"對映體"。當化合物具有一個不對稱中心時，例如它鍵合4個不同的基團，可能存在一對對映體。對映體的特征在于其不對稱中心的絕對構型并且根據Cahn和Prelog的R-和S-排序規則描述或通過分子旋轉偏振光面的形式描述并且命名為右旋或左旋(即，分別為(+)或(-)-異構體)。手性化合物可以作為單個對映體或作為其混合物存在。包含等比例對映體的混合物稱作"外消旋混合物"。在本文中使用時，純對映體化合物基本上不含該化合物的其它對映體或立體異構體(即，以對映體過量的形式存在)。換句話說，"S"型的化合物基本上不含該化合物的"R"型，并且因此是相對于"R"型的對映體過量。術語"對映體純的"或"純對映體"表示該化合物包含大于75%重量，大于80%重量，大于85%重量，大于90%重量，大于91%重量，大于92%重量，大于93%重量，大于94%重量，大于95%重量，大于96%重量，大于97%重量，大于98%重量，大于98.5%重量，大于99%重量，大于99.2%重量，大于99.5%重量，大于99.6%重量，大于99.7%重量，大于99.8%重量或大于99.9%重量的所述對映體。在特定的實施方案中，所述重量基于所述化合物的所有對映體或立體異構體的總重量。在本文中使用時，并且除非另有說明，術語"對映體純的R-化合物"是指至少約80%重量的R-化合物和至多約20%重量的S-化合物，至少約90%重量的R-化合物和至多約10%重量的S-化合物，至少約95%重量的R-化合物和至多約5%重量的S-化合物，至少約99%重量的R-化合物和至多約1%重量的S-化合物，至少約外.9%重量的R-化合物或至多約0.1%重量的S-化合物。在特定的實施方案中，所述重量基于化合物的總重量。在本文中使用時，并且除非另有說明，術語"對映體純的S-化合物，，或"S-化合物"是指至少約80%重量的S-化合物并且至多約20%重量的R-化合物，至少約90%重量的S-化合物并且至多約10%重量的R-化合物，至少約95%重量的S-化合物并且至多約5%重量的R-化合物，至少約99%重量的S-化合物并且至多約1%重量的R-化合物或至少約99.9%重量的S-化合物并且至多約0.1%重量的R-化合物。在特定的實施方案中，所述重量基于化合物的總重量。在本申請提供的組合物中，對映體純的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥可以與其它活性或無活性成分一起存在。例如，包含對映體純的R-化合物的藥物組合物可以包含，例如，約90%賦形劑和約10%對映體純的R-化合物。在特定的實施方案中，在該組合物中的所述對映體純的R-化合物，例如，包含，至少約95%重量的R-化合物并且至多約5%重量的S-化合物，以該化合物的總重量計。例如，包含對映體純的S-化合物的藥物組合物可以包含，例如，約90%賦形劑和約10%對映體純的S-化合物。在特定的實施方案中，該組合物中的所述對映體純的S-化合物可以，例如，包含，至少約95%50重量的S-化合物并且至多約5%重量的R-化合物，以該化合物的總重量計。在特定的實施方案中，可以將活性成分與很少的賦形劑或載體一起配制，或不加賦形劑或載體配制。"互變異構體，，是指化合物，該化合物是特定化合物結構的可互換形式，并且它們在氫原子和電子移位方面不同。因此，兩種結構可以通過；r電子和原子(通常是H)的運動處于平衡中。例如，烯醇和酮是互變異構體，因為通過用酸或堿處理可以使它們快速相互轉化。互變異構現象的另一個實例是苯基硝基甲烷的酸型形式和硝基形式，同樣可以用酸或堿處理形成它們。互變異構形式可能與目的化合物的最佳化學反應性和生物活性的獲得有關。本發明的化合物可以具有一個或多個不對稱中心；這類化合物由此可以作為單獨的(R)-或(S)-立體異構體或作為其混合物產生。除非另作陳述，否則本說明書和權利要求中具體化合物的描述或命名意指包括其單獨的對映體和混合物，外消旋物等。用于測定立體化學和分離立體異構體的方法為本領域眾所周知的。"預防"意指為預防疾病而采取的措施。"預防"或"預防"意指降低患疾病或病癥的風險(即使得所述疾病的臨床癥狀中的至少一種不在可能接觸或易感該病的受試者中發生，并且也不經歷或表現出該病的癥狀)。在一個實施方案中，"治療，，或"治療，，任何疾病或病癥意指改善該病或病癥(，阻止或減緩該病或其至少一種其臨床癥狀的發展)。在另一個實施方案中，"治療"或"治療，，意指改善至少一種無法被受試者辨別的物理參數。在另一個實施方案中，"治療"或"治療"意指在物理方面(例如可辨別的癥狀的穩定化)，在生理方面(例如物理參數的穩定化)或在它們兩者的方面調節疾病或病癥。在另一個實施方案中，"治療"或"治療"意指延緩疾病或病癥發作。"治療有效量"意指引發受試者的生物學反應或醫學反應的藥物或藥用物質的量，所述受試者正被醫療醫生或其他臨床醫師研究。所51述"治療有效量"可以根據化合物、疾病及其嚴重性和被治療的受試者的年齡、體重等而變化。所述化合物本發明提供可用于預防和/或治療哺乳動物中寬范圍的病癥的化合物，所述的病癥與P2X7受體活性異常相關，其中有類風濕性關節炎，帕金森病，眼色素層炎，哮喘，心血管病癥諸如心肌梗死；治療和預防疼痛綜合征(急性和慢性的或神經性的)，創傷性腦損傷，急性脊髓損傷，神經變性病癥，炎性腸病和免疫功能障礙，諸如自身免疫性疾病或病癥。在本發明的第一個方面，公開了能夠調節體內P2X7受體活性的化合物，該化合物具有式Ia或Ib:la或lb其中W是CR,Z是CR,W是單鍵，或d-C2亞烷基，其未被取代或被烷基、氧代或羥基烷基取代；W選自被取代的或未被取代的3-13元環烷基和被取代的或未被取代的芳基；R2是H或Me;R3選自羥基、氨基、烷基氨基和被取代的或未被取代的雜環烷基；條件是當ie是羥基、氨基或烷基氨基時，那么l/不是鍵；各R"獨立地選自H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的環雜烷基、卣素和羥基；R5選自被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的環雜烷基、卣素和羥基；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；及其立體異構體、同位素變體和互變異構體。在一個實施方案中，所述化合物是根據式Ia的化合物在另一個實施方案中，所述化合物是根據式Ib的化合物:在關于Ia-Ib的一個實施方案中，R5選自烷基、被取代的烷基、環烷基、被取代的環烷基和卣素。在一個特殊的實施方案中，R5選自Me、環丙基、Cl、F和CF3。在關于Ia-Ib的一個實施方案中，R5是Me。在關于Ia-Ib的一個實施方案中，RS是CF3。在關于Ia-Ib的一個實施方案中，RS是F。在關于Ia-Ib的一個實施方案中，R5是C1。在關于Ia-Ib的一個實施方案中，RS是環丙基。在關于式Ia或Ib化合物的另一個實施方案中，i;是-CH2CHr。在關于式Ia或Ib化合物的另一個實施方案中，"是C2亞烷基，其被選自Me、i-Bu和羥基甲基的基團取代。在關于式Ia或Ib化合物的另一個實施方案中，1/是-CH2C(Me)H-、-CH2CMe2-、-CH2C(i-Pr)H-、-CH2C(i-Bu)H-、-CH2C(CH2OH)H^-C(Me)HCH2-。在關于式Ia或Ib化合物的另一個實施方案中，W是被取代的或未被取代的芳基。在一個特殊的實施方案中，W是被取代的苯基。在關于式Ia或Ib化合物的另一個實施方案中，W是被取代的或未被取代的金剛烷基。在關于式Ia或Ib化合物的另一個實施方案中，W是被取代的或未被取代的環丙基、環戊基、環己基或環庚基。在關于式Ia或Ib化合物的另一個實施方案中，W是被取代的或未被取代的螺[2.51辛基或螺[3.5壬基。在關于式Ia或Ib化合物的另一個實施方案中，R1是二氟取代的螺2.51辛基或二氟^l代的螺3.5壬基。在關于式Ia或Ib化合物的另一個實施方案中，W是在關于式Ia或Ib化合物的一個實施方案中，R"是H或Me。在另一個實施方案中，R"是H。在關于式Ia或Ib化合物的另一個實施方案中，W不是鍵，并且W是-OH。在另一個實施方案中，U不是鍵，并且RS是NH2。在還另一個實施方案中，W不是鍵，并且W是被取代的氨基。在關于Ia-Ib的一個實施方案中，所述化合物是根據式IIa或lib的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中W、Z、L1、R2'、R3、R4和R5如關于式Ia-Ib所定義；各R"獨立地選自H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的酰基、被取代的或未被取代的酰基氨基、被取代的或未被取代的烷基氨基、被取代的或未被取代的烷硫基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的烷氧羰基、被取代的或未被取代的烷基芳基氨基、被取代的或未被取代的芳基烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺酰基、被取代的亞磺酰基、被取代的硫烷基、被取代的或未被取代的氨基磺酰基、被取代的或未被取代的烷基磺酰基、被取代的或未被取代的芳基磺酰基、疊氮基、被取代的或未被取代的氨基曱酰基、羧基、氰基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的環雜烷基、被取代的或未被取代的二烷基氨基、卣素、雜芳氧基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜烷基、羥基、硝基和巰基；并且m選自0-5;或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；及其立體異構體、同位素變體和互變異構體。在關于式IIa或lib的一個實施方案中，m是l、2或3。在關于式IIa或IIb的一個實施方案中，m是l。在關于式IIa或IIb的一個實施方案中，m是2。在關于式IIa或IIb的一個實施方案中，各R"是H。在關于式IIa或lib的一個實施方案中，各R"獨立地選自被取代的或未被取代的烷基、卣素、CN、烷氧基、被取代的磺酰基、磺基、被取代的磺基、被取代的或未被取代的苯基、或被取代的或未被取代的雜芳基。在關于式IIa或lib的一個實施方案中，各R"獨立地選自4皮取代的或未被取代的烷基和囟素。在關于式IIa或IIb的一個實施方案中，m是2;并且各R"獨立地選自被取代的或未被取代的烷基和卣素。在關于式IIa或IIb的一個實施方案中，各R"獨立地選自Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i-Pr、i醒Bu、t畫Bu、SMe、CH=CH-C02H、SOMe、S02Me、S03H、SO:jMe和吡咬基。在關于式IIa或IIb的一個實施方案中，m是2;并且各R"獨立地選白Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i-Pr、i-Bu、t醫Bu、SMe、CH=CH-C02H、SOMe、S02Me、S03H、S03Me和吡啶基。在關于式IIa或IIb的一個實施方案中，m是2;并且各R"獨立地選自Me、Et、CI、F、CF3和CHF2。在關于式IIa或IIb的一個實施方案中，m是2;并且各R"獨立地選自Me、Cl、F和CF3。在關于式IIa或IIb的一個實施方案中，m是2;并且各R"獨立地選自Cl、F和CF3。在關于式Ia-Ib的一個實施方案中，所述化合物是根據式Ilia或IIIb的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>其中W、Z、L1、R2'、R3、R4和R5如關于式Ia-Ib所定義；Cy是金剛烷基、環己基或環庚基；m是0、1、2或3;并且各R化獨立地選自H、C廣C4烷基、鹵素和羥基；或當111是>2，并且R化中的兩個獨立地是烷基時，那么它們結合在一起形成3-7原子的環烷基環；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；及其立體異構體、同位素變體和互變異構體。在關于式IIIa或IIIb的一個實施方案中，Cy是金剛烷基。在關于式IIIa或IIIb的一個實施方案中，Cy是環庚基。在關于式IIIa或IIIb的一個實施方案中，Cy是環己基。在關于式IIIa或IIIb的一個實施方案中，m是0、1、2或3。在關于式IIIa或IIIb的一個實施方案中，m是0。在關于式IIIa或IIIb的一個實施方案中，m是l。在關于式IIIa或IIIb的一個實施方案中，各R"是H。在關于式IIIa或IIIb的一個實施方案中，各R樸選自Me、Et、Cl、F、OH、CF3、i畫Pr、i-Bu和t隱Bu。在關于式IIIa或IIIb的一個實施方案中，m是l;并且R樸選自d-C4烷基、卣素和羥基。在關于式IIIa或IIIb的一個實施方案中，m是1;并且R"是Me、Et或CF3。在關于式IIIa或IIIb的一個實施方案中，m是1;并且R化是Me或Et。在關于式IIIa或IIIb的一個實施方案中，m是1;并且R樸是Cl或F。在關于式IIIa或IIIb的一個實施方案中，m是l;并且R"是OH。在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，W選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，W是CH。在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，Z是CH。在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，W和Z各自是CH。在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，各R"獨立地選自Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i-Pr、i-Bu、t-Bu、SMe、CH=CH-C02H、、S02Me、S03H、S03Me和吡啶基。在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，各R"獨立地選自Me、Et、CF3、CHF2、i-Pr、i陽Bu和t-Bu。在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，各114獨立地選自C1和F。在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，各W獨立地選自OH、OMe、OEt、OPh和OCF3。在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，各R"獨立地選自SMe、SOMe、S02Me、S03H和S03Me。在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，W是CR"并且R"選自Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i-Pr、i-Bu、t-Bu、SMe、CH=CH-C02H、SOMe、S02Me、S03H、S03Me和吡咬基。在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，Z是CR"并且R"選自Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i畫Pr、i-Bu、t-Bu、SMe、CH=CH-C02H、SOMe、S02Me、S03H、SO;jMe和吡咬基。在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，W是CR"并且W選自Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i國Pr、i-Bu、t國Bu、SMe、CH=CH-C02H、SOMe、S02Me、S03H、S03Me和吡咬基；以及Z是CH。在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，Z是CR"并且R"選自Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i畫Pr、i-Bu、t-Bu、SMe、CH=CH-C02H、SOMe、S02Me、S03H、S03Me和吡咬基；以及W是CH。在關于式Ia-IIIb化合物的一個實施方案中，R"是H或Me。在另一個實施方案中，R"是H。在另一個實施方案中，R"是Me。在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，R"選自羥基、氨基和烷基氨基。在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，R"是被取代的或未被取代的雜環烷基。在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，所述基團-LrRS選自HOHOHOHO'HOHOHO'和HO在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，所述基團-L廣R3選自NHHNHHNHN、HN、HNHNHN、HNHN、和在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，所述基團-L廣R3選自OOH2NH2NvS—,tI和H在關于式Ia-IIIb的一個實施方案中，所述基團-LrR3選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>其中R"是OH、N認e或NH2。在本文中出現時，可以從用結構描述所述基團-L1-113。在該情況下，下圖中顯示的較長的鍵旨在表示在L、RS基團及其與核心結構的連接點之間的鍵。例如，當-L、W是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>時，它通過較長的鍵與核結構連接，并且得到的結構為下文關于示例性的式Ic或Id所述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>包含-I^RS基團的給出的分子的具體結構和構象可以變化，并且提供前面的描述是為舉例說明而不以限制為目的，以及為了滿足實現本發明的最佳實施方式的要求。在一個實施方案中，R"是OH。在另一個實施方案中，R"是NHMe。在還另一個實施方案中，R3aANH2。在關于式Ia的一個實施方案中，所述化合物是根據式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg或IVh的化合物其中各R"獨立地選自氫、烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、卣素和羥基；并且m選自0-S;并且RS選自烷基、環烷基或卣素。在關于式Ib的一個實施方案中，所述化合物是根據式Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、Vg、Vh、Vi或Vj的訐匕合物或其中各R"獨立地選自氫、烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、卣素和羥基；并且m選自0-S;并且RS選自烷基、環烷基或鹵素。在關于式Ia的一個實施方案中，所述化合物是根據式VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf、VIg、VIh、VIi或VIj的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>其中各R"獨立地選自氫、烷基、被取代的垸基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、g素和羥基；并且m選自0-5;并且R5選自烷基、環烷基或卣素。在關于式Ib的一個實施方案中，所迷化合物是根據式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、VIIe、VIIf、VIIg、VIIh、VIIi或VIIj的化合物其中各R"獨立地選自氫、烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、卣素和羥基；并且m選自0-5;并且RS選自烷基、環烷基或卣素。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中，m是5并且各R"是H。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中，m是l或2。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中，m是2。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中，各R"獨立地選自烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、囟素和羥基。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中，m是l;并且R"選自烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、卣素和羥基。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中，m是l;并且R"選自烷基和被取代的烷基。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中，m是1;并且R4a選自Me、Et、i-Pr和CF3。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中，m是l;并且R"是卣素。在另一個實施方案中，R"是C1。在還另一個實施方案中，R"是F。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中，m是2;并且各R"選自烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、卣素和羥基。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中，各R"獨立地選自被取代的或未被取代的烷基和卣素。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中，m是2;并且各R"獨立地選自被取代的或未被取代的烷基和卣素。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中，m是2;并且各R"獨立地選自Me、Et、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、CF3、CHF2、OCF3、i國Pr、i-Bu和t-Bu。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中地選自Me、Et、Cl、F、CF3和CHF2。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中地選自Me、Cl、F和CF3。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中地選自Cl、F和CF3。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中Cl;并且另一個R"是CF3。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中并且另一個R4a是CF3。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中并且另一個R"是CF3。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中選自F和Cl。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中，m是2;并且各R"獨立，m是2;并且各R"獨立，m是2;并且各R"獨立，m是l并且R4a是CF3。，m是2，一個R"是F或，m是2，一個R"是F;，m是2，一個R"是C1;，m是2并且各R"獨立地，m是2，一個R"是F;并且另一個R"是F。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中，m是2，一個R"是C1;并且另一個R"是C1。在關于式IVa-VIIj的一個實施方案中，m是2，一個R"是F;并且另一個R"是C1。在關于式Ia的一個實施方案中，所述化合物是根據式VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、VIIIf、VIIIg或VIIIh的化合物其中各R4b獨立地選自H、Me、Cl、F和OH;并且m選自1-3;并且RS選自烷基、環烷基或鹵素。在關于式Ib的一個實施方案中，所述化合物是根據式IXa、IXb、IXc、IXd、IXe、IXf、IXg或IXh的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中各R4b獨立地選自H、Me、Cl、F和OH;并且m選自l國3;并且RS選自烷基、環烷基或鹵素。在關于式Ia的一個實施方案中，所述化合物是根據式Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh、Xi或Xj的化合物)o或Xi,其中各R樸獨立地選自H、Me、Cl、F和OH;并且m選自1-3;并且R5選自烷基、環烷基或鹵素。在關于式Ib的一個實施方案中，所述化合物是根據式XIa、XIb、XIc、XId、XIe、XIf、XIg、XIh、XIi或XIj的化合物68<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>其中各R化獨立地選自H、Me、Cl、F和OH;并且m選自1-3;并且RS選自烷基、環烷基或鹵素。在關于式VIIIa-XIj的一個實施方案中，m是l或2。在關于式VIIIa-XIj的一個實施方案中，m是2。在關于式VIIIa-XIj的一個實施方案中，R"是H。在關于式VIIIa-XIj的一個實施方案中，m是l并且R化選自Me、F和OH。在關于式VIIIa-XIj的一個實施方案中，m是l并且R樸是l-OH或4-F。在關于式VIIIa-XIj的一個實施方案中，m是2并且各R"選自Me、F和OH。在關于式VIHa-XIj的一個實施方案中，m是2，一個R"是3-F并且另一個是3-F。在關于式VIIIa-XIj的一個實施方案中，m是2，一個R"是舡F并且另一個是4-F。在關于式VIIIa-XIj的一個實施方案中，m是2并且R"是3，3-或4,4-二F。在關于式VIIIa-XIj的一個實施方案中，m是2,—個R"是l-OH并且另一個是4-F。在關于式VIIIa-XIj的一個實施方案中，m是3并且R仆選自Me、F和OH。在關于式VIIIa-XIj的一個實施方案中，m是3;—個R"是l-OH;以及余下的是4,4-二F或3,3-二F。在關于式VIIIa-XIj的一個實施方案中，m是3;—個R"是l-OH;另外兩個是烷基。在另一個實施方案中，所述兩個烷基結合在一起形成被取代的或未被取代的環丙基或環丁基環。在關于式VIIIa-XIj的一個實雄方案中，(R4b)mV或替代。在關于式I-XIj的一個實施方案中，R5選自烷基、被取代的烷基、環烷基、被取代的環烷基和卣素。在一個特殊的實施方案中，Rs選自Me、環丙基、Cl、F和CF3。在關于式I-XIj的一個實施方案中，RS是烷基。在關于式I-XIj的一個實施方案中，RS是被取代的烷基。在關于式I-XIj的一個實施方案中，R5是環烷基。在關于式I-XIj的一個實施方案中，R5是被取代的環烷基。70在關于式I-XIj的一個實施方案中，rs是鹵素。在關于式I-XIj的一個實施方案中，rs是Me。在關于式I-XIj的一個實施方案中，R5是CF3。在關于式i-xij的一個實施方案中，rs是f。在關于式I-XIj的一個實施方案中，R5是C1。在關于式I-XIj的一個實施方案中，r5是環丙基。在關于式I-XIj的一個實施方案中，Rs是被取代的環丙基。在關于Ia-Ib的一個實施方案中，所述化合物選自表l中舉例的化合物。在關于Ia-Ib的一個實施方案中，所述化合物不是N-6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基I-2-(3,4-二氯-苯基)-乙酰胺；(R)-2-5-(2-金剛烷-l-基-乙酰基氨基)-6-氯-l-氧代-lH-異喹啉-2-基l-丙酰胺；(議)-2-{6-氯-1-氧代-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基l-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-5-[(S)-2-(4-氯-苯基)-丙酰基氨基l-l-氧代-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(11)畫2-{6-氯醫5誦2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)誦乙酰基氨基-l-氧代-111-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-5-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙酰基氨基l-l-氧代-lH-異喹啉國2-基}-丙酰胺(R)-2-{6-曱氧基-1-氧代-5-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰基氨基-111-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(8)-2-{6-氯-1-氧代-5-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基卜lH-異喹啉-2-基卜丙酰胺2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲氧基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l,2-二氫-異喹啉-5-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基]-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；1\-[6-氯-2-((11)-2-羥基-1-甲基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；2-(4-氯-3-氟-苯基)-N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-S-基I-乙酰胺；N畫6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；N-[6-環丙基-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基1-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-2-(2-羥基-乙基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-乙酰胺；N-6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-1^-[2-((11)-2-羥基-1-曱基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基1-乙酰胺；2-(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-沐2-((11)-2-羥基-1-曱基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-2-(2-羥基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基1-乙酰胺；N-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；2-(4-氯-3-氟-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-曱基-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-]\-[2-(2-羥基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-1^-[2-(2-羥基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-]\-((8)-6-甲基-l-氧代-2-吡咯烷-3-基-1，2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺；或者2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1\-((8)-6-甲基-l-氧代-2-吡咯烷-3-基-1,2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺。在關于Ia-Ib的一個實施方案中，所述化合物選自N-[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺；(R)-2-[5-(2-金剛烷-l-基-乙酰基氨基)-6-氯-l-氧代-lH-異喹啉-2-基-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-l-氧代-5-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰基氨基-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-5-[(S)-2-(4-氯-苯基)-丙酰基氨基I-l-氧代-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(11)-2-{6-氯-5-2-(2-氟J-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基l-l-氧代-111-異會啉-2-基}-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-5-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙酰基氨基l-l-氧代-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺(R)-2-{6-甲氧基-1-氧代-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基-lH-異喹啉-2-基)-丙酰胺；(8)_2-{6-氯-1-氧代-5_2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基-lH-異喹啉-2-基卜丙酰胺2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-6-甲氧基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基I-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；]\-[6-氯-2-((11)-2-羥基-1-甲基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉國5-基-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(4-氯-3-氟-苯基)-]\-[6-氯-2-((10-2-羥基-1-曱基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基1-乙酰胺；N-6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；N-[6-環丙基-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-N-2-(2-羥基-乙基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；N-6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l,2-二氫-異喹啉-5-基-2-(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-6-甲基國l-氧代-l，2-二氫國異喹啉-5-基醫乙酰胺；2-(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-N-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-曱基腸l-氧代國l，2-二氫-異喹啉-5-基卜乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-曱基74-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-N-2-(2-羥基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹淋-5-基-乙酰胺；N-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l,2-二氫-異喹啉-5-基1-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；2-(4-氯-3-氟-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基-:U甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基卜乙酰胺；2-(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-1\-2-(2-羥基-乙基)-6-曱基-l-氧代-l，2國二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-2-(2-羥基-乙基)J甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-((S)-6-甲基-l-氧代-2-吡咯烷-3-基-1，2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺；以及2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-]\-((8)-6-甲基-l-氧代-2-吡咯烷-3-基-1,2-二氬-異喹啉-5-基)-乙酰胺。在關于Ia-Ib的一個實施方案中，所述化合物選自2-金剛烷-l-基-N-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-環庚基-N-[2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-l2-((S)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲基國l-氧代-l，2誦二氫-異喹啉-5-基畫乙酰胺；N-6-氯-2-((S)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基]_2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；N-[2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-6-曱基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-環庚基-乙酰胺；2-(1-羥基-環庚基)-^2-((議)-2-羥基-1-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基1-乙酰胺；2誦(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-]^-6-甲基-2-(2-甲基氨基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；N-6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-曱酸3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-三氟甲基-苯曱酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基曱基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-三氟曱基-苯甲酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸4-氯-3-氟-苯甲酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸2-三氟甲基-苯曱酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l,2-二氫-異喹啉-5-曱酸(l-羥基-環庚基甲基)-酰胺；6國氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸環庚基曱基-酰胺；2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸環庚基曱基-酰胺；2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸4-氯-3-氟-苯甲酰胺；(R)-2-{5-[2-(3-氟4-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基-6-曱基-l-氧代-lH-異喹啉-2-基卜丙酰胺；2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-環庚基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(2-羥基-雙環[2.2.1庚-2-基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-曱酸(l-羥基-4，4-二甲基-環己基曱基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-曱酸(l-羥基-3，3-二甲基-環己基曱基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-4-三氟甲基-環己基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-環己基甲基)-酰胺；N-[2-((R)-2-氨基-l-曱基-乙基)-6-曱基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-]\-[6-甲基；((R)-l-甲基-2-甲基氨基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-]\-[6-甲基-2-((R)小曱基-2-哌嗪-1-基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-曱酸(4，4-二氟-環己基曱基)-酰胺；2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-N-[2-(2-羥基-l-羥基甲基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基卜乙酰胺；6隱氯-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(6-羥基-螺[2.5辛-6-基甲基)-酰胺；以及2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-]\-{2-[(11)-2-(3-羥基-氮雜環丁烷-l-基)-1-曱基-乙基卜6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基}-乙酰胺。在關于Ia-Ib的一個實施方案中，所述化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>在某些方面中，本發明提供了上述式的化合物的前藥和衍生物。前藥為本發明化合物的衍生物，它們具有可通過代謝方式被裂解的基團并且通過溶劑分解或在生理條件下成為在體內具有藥物活性的本發明的化合物。這類實例包括但不限于膽堿酯衍生物等，N-烷基嗎啉酯類等。本發明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式中具有活性，而酸敏感性形式通常提供在哺乳動物生物體中溶解性、組織相容性或延遲釋放的優點(參見，Bundgard，H.，DesignofProdrugs,pp.7國9，21-24，Elsevier,Amsterdam1985)。前藥包括本領域技術人員眾所周知的酸衍生物，諸如，例如通過使母體酸與合適的醇反應制備的酯類或通過使母體酸化合物與取代或未被取代的胺或酸酐或混合酸酐類反應制備的酰胺類。衍生自本發明化合物側鏈上的酸性基團的簡單脂族或芳族酯類、酰胺類和酸酐類為優選的前藥。在某些情況中，79理想的是制備雙酯型前藥，諸如(酰氧基)烷基酯類或((烷氧羰基)氧基)烷基酯類。優選本發明化合物的d-Q烷基，CVC8鏈烯基，芳基，C7-C12被取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯類。藥物組合物當作為藥物使用時，一般以藥物組合物的形式給予本發明的化合物。可以按照制藥領域眾所周知的方式制備這類組合物并且所述組合物包含至少一種活性化合物。一般而言，以藥物有效量給予本發明的化合物。由臨床醫師根據相關情況確定實際給予的化合物的用量，所述情況包括所治療的病癥，選擇的給藥途徑，實際給予的化合物，個體患者的年齡，體重和反應，患者癥狀的嚴重性等。可以通過各種途徑給予本發明的藥物組合物，所述途徑包括口服，直腸，透皮，皮下，靜脈內，肌內和鼻內。根據預期遞送途徑的不同，優選將本發明的化合物配制成可注射或口服組合物或用于透皮給藥的軟骨，洗劑或貼劑。口服給藥用組合物可以采取本體液體溶液或混懸液或本體散劑的形式。然而，更常見的是將組合物制成單位劑型以有利于精確給藥。術語"單位劑型，，意指適合于作為用于人體受試者和其它哺乳動物的單位劑量的物理分散單位，每個單位包含計算的以產生所需治療作用的預定量的活性物質與合適的藥物賦形劑。典型的單位劑型包括液體組合物的預填充、預測定的安瓿或注射器或就固體組合物而言為丸劑，片劑，膠嚢等。在這類組合物中，呋喃磺酸化合物通常為最少量的成分(約0.1至約50%重量或優選約1至約40%重量)，剩余的為有助于形成所需劑型的各種媒介物或載體和加工助劑。適合于口服給藥的液體劑型可以包括含有緩沖劑，懸浮劑和分散劑，著色劑，矯味劑等的合適的水性或非水媒介物。固體劑型可以包括，例如下列組分或具有類似性質的化合物中的任一種粘合劑，諸如微晶纖維素，黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如淀粉或乳糖，崩解劑，80諸如藻酸，Primogel或玉米淀粉；滑潤劑，諸如硬脂酸鎂；助流劑，諸如膠態二氧化硅；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或矯味劑，諸如薄荷，水楊酸甲酯或橙矯味劑。可注射組合物一般基于可注射的無菌鹽水或磷酸緩沖鹽水或其它本領域公知的可注射載體。如上所述，在這類組合物中的活性化合物一般為少量成分，通常在約0.05-10%重量，其余為可注射載體等。一般將透皮組合物配制成局部用軟青或霜劑，其通常包含用量在約0.01至約20%重量，優選約0.1至約20%重量，優選約0.1至約10%重量且更優選約0.5至約15%重量的活性組分。當配制成軟骨時，一般將活性組分與石蠟或與水混溶的軟骨劑基質合并。可選擇地，例如，可以使用水包油型霜劑基質將活性組分配制成霜劑。這類透皮制劑為本領域眾所周知的并且一般包括其它的組分以便促進活性組分或制劑穩定透皮。所有這類公知的透皮制劑和組分均包括在本發明范圍內。還可以通過透皮裝置給予本發明的化合物。因此，可以使用固體基質變體或儲器或多孔膜型的貼劑進行透皮給藥。上述用于可口服給藥的，可注射的或可局部給藥的組合物的成分僅為代表性的。其它物質和加工技術等描述在Remington'sTheSicenceandPracticeofPharmacy的第8部分，第21版，2005，出版商LippincottWilliams&Wilkins中，通過引用將該文獻并入本文。還可以以緩釋形式或由緩釋遞藥系統給予本發明的化合物。有代表性的緩釋材料的描述可以在Remington'sPharmaceuticalSciences中找到。下列制劑實施例例證了根據本發明制備的有代表性的藥物組合物。然而，本發明并不限于下列藥物組合物。制劑l-片劑按照約1:2的重量比將本發明的化合物與干明膠粘合劑混合成干粉。加入少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。用壓片機將該混合物制成240-270mg片劑(80-90mg活性化合物/片)。制劑2-膠嚢按照約1:1的重量比將本發明的化合物與淀粉稀釋劑混合成干粉。將該混合物填充入250mg膠嚢(125mg活性化合物/膠嚢)。制劑3-液體摻合本發明的化合物(125mg)，蔗糖(1.75g)和黃原膠(4mg)，將所產生的混合物混合，通過IO目美國篩且然后與預先制備的微晶纖維素和羧曱基纖維素鈉(11:89,50mg)在水中的溶液混合。用水稀釋苯田餘^jh/inm"、拔口主糸l"frr差名免l乂EIA:i^扭-dX械'J^JlrrXS普水至產生5mL總體積。制劑4-片劑按照約1:2的重量比將本發明的化合物與干明膠粘合劑混合成干粉。加入少量硬脂酸鎂作為潤滑劑。用壓片機將該混合物制成450-卯0mg片劑(150-300mg活性4匕合物)。制劑5-注射劑將本發明的化合物溶于或懸浮于緩沖的無菌鹽水可注射含水介質中至濃度約為5mg/ml。制劑6-局部用制劑在約75。C下熔化十八烷醇(250g)和白凡士林(250g)且然后加入本發明化合物(50g)，對羥基苯甲酸甲酯(0.25g)，對羥基苯曱酸丙酯(0.15g),十二烷基硫酸鈉(IOg)和丙二醇(120g)溶于水(約370g)的混合物并且將所得混合物攪拌至它凝結。治療方法
技術領域：
：本發明的化合物用作治療原因上涉及或歸因于P2X7受體異常活82性的哺乳動物病癥的治療劑。因此，本發明的化合物和藥物組合物用作預防和/或治療哺乳動物(包括人)的自身免疫性，炎性和心血管病癥的治療劑。因此，如上文所述，本發明在其范圍內包括并意欲包括所述治療方法、用于這類方法的化合物以及這類化合物在制備適用于這類方法的藥物中的用途。在治療方面的一種方法中，本發明提供了治療易患有或患有與關節炎，眼色素層炎，哮喘，心肌梗死，創傷性腦損傷，急性脊髓損傷，炎性腸病和自身免疫性疾病相關的病癥的哺乳動物的方法，該方法包括給予有效量的一種或多種如上所述的藥物組合物。在治療方面的另一種方法中，本發明提供了治療易患有或患有產生疼痛反應或涉及感覺神經基礎活性維持失調的病癥的哺乳動物的方法。本發明的胺類具有作為治療各種起源或病因的疼痛的止痛藥的應用，所述的疼痛例如急性，炎性疼痛(諸如與骨關節炎和類風濕性關節炎相關的疼痛)；各種神經性疼痛綜合征(諸如皰滲后神經痛，三叉神經痛，反射性交感神經營養不良，糖尿病性神經病，格-巴綜合征，纖維肌痛，幻肢痛，乳腺切除后疼痛，周圍神經病，HIV神經病和化療誘發的和其它醫源性神經病)；內臟痛(諸如與胃食管返流疾病，腸易激綜合征，炎性腸病，胰腺炎和各種婦科和泌尿科障礙相關的內臟痛)，牙痛和頭痛(諸如偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛)。在治療方面的其它方法中，本發明提供了治療易患有或患有神經變性疾病和障礙的哺乳動物的方法，所說的神經變性疾病和障礙諸如，例如帕金森病，多發性硬化；由神經炎癥介導的疾病和障礙或導致神經炎癥的疾病或障礙，諸如，例如創傷性腦損傷和腦炎；中樞介導的神經精神疾病和障礙，諸如，例如躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進食障礙，睡眠障礙和認知障礙；癲癇和癲癇發作癥；前列腺，膀胱和腸功能障礙，諸如，例如尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸病；呼吸和氣道疾病和障礙，諸如，例如過敏性鼻炎，哞喘和反應性氣道病和慢性阻塞性肺疾病；由炎癥介導或導致炎癥的疾病和障礙，諸如，例如類風濕83性關節炎和骨關節炎，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和障礙，眼色素層炎和動脈粥樣硬化；癢/瘙癢，諸如，例如銀屑病；肥胖；脂質障礙；癌癥；血壓；脊髓損傷；以及腎障礙；該方法包括給予有效治療病癥或預防病癥用量的一種或多種如上所述的藥物組合物。作為本發明的另一個方面，提供了本發明化合物作為尤其是治療或預防上述病癥和疾病的藥物的應用。還提供了本發明化合物在制備用于治療或預防上述病癥和疾病中的一種的藥物中的應用。注射劑量水平在約0.1mg/kg/小時-至少10mg/kg/小時，總計約1至約120小時且尤其是24-96小時。還可以給予約O.lmg/kg至約10mg/kg或更高劑量的前負荷推注以便達到足夠的穩態水平。對40-80kg的人類患者而言，預計最大總劑量不會超過約2g/天。為了預防和/或治療長期的病癥，諸如神經變性和自身免疫性病癥，治療方案通常延長多個月或多年，因此，就患者的便利性和耐受性而言優選口服給藥。就口服給藥而言，每天1-5次且尤其是2-4次且一般是三次口服劑量為有代表性的方案。使用這些給藥模式，每種劑量提供了約0.01至約20mg/kg的本發明化合物，優選的劑量各自提供了約0.1至約10mg/kg且尤其是約1至約5mg/kg。一般選擇透皮劑量以便提供類似于使用注射劑量獲得的或低于其獲得的血液水平。當用于預防神經變性，自身免疫性或炎性病癥發作時，對處于發生該病癥風險中的患者給予本發明的化合物，一般根據臨床醫師的建議并且在其監督下進行，其劑量水平如上所述。處于發生特定病癥風險中的患者一般包括具有該病癥家族史的那些或已經通過遺傳測試或篩選鑒定為特別易于發展該病癥的那些患者。可以將本發明的化合物作為單一活性劑給藥或將它們與其它活性劑聯合給藥，包括表現出相同或類似治療活性并且確定為可安全和有效地進行這類聯合給藥的其它化合物。一般合成操作由易于可得到的原料，使用下列一般方法和操作制備本發明的雙環雜芳基化合物。可以理解，盡管指定典型或優選方法條件(即反應溫度，時間，反應劑摩爾比，溶劑，壓力等)，但是除非另作陳述，否則也可以使用其它方法條件。最佳反應條件可以根據所用特定反應劑或溶劑的不同而改變，但這類條件可以由本領域技術人員通過常規的最佳操作確定。另外，正如本領域技術人員顯而易見的，常規的保護基是防止某些官能團發生不需要的反應所必需的。對用于特定官能團的合適的保周知的。例如，大量保護基及其引入和除去描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,尸rote"i7ig/"Org^m/ciSj;/i戰e51/51,第二版,Wiley,NewYork,1991及其所引述的參考文獻中。下列方案詳細描述了有關上文已經列出的有代表性的雙環雜芳基化合物的制備。有機合成領域普通技術人員可以由公知或商業可獲得的原料和試劑制備本發明的化合物。中間體的合成中間體lCE)-2-(2-(二甲氨基)-乙烯基)-3-硝基苯甲酸曱酯在115°C，將2-甲基-3-硝基苯曱酸甲酯(5.0g，25.6mmol)和A^V-二甲基甲酰胺二曱基乙縮醛(9.18g，77mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物攪拌17小時。在減壓下除去揮發物，產生(￡>2-(2-(二甲氨基)-乙烯基)-3-硝基苯甲酸曱酯，為棕色油。1H-NMR(300MHz，CDC13)87.68(m，2H),7,07(t，/=7.5Hz1H),6.32(d,/=13.5Hz，1H)，5.65(d，/=13.5Hz，1H),3.85(s，3H),2.82(s,6H)。85中間體25-硝基-lH-異色烯-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>(E)-2-(2-(二曱氨基)乙烯基)-3-硝基苯甲酸甲酯溶于乙酸乙酯(200mL)，并添加珪膠(200g)。將得到的懸浮液在室溫攪拌1小時。將乙酸乙酯溶液過濾。用乙酸乙酯(2x150mL)洗滌硅膠，蒸發合并的有機物并在減壓下干燥，產生5-硝基-lH-異色烯-l-酮(4.0g，21.0mmol，兩步后82%)，為椋色固體。MSm/z=192.1(M+H)+。iH陽NMR(300MHz，CDC13)88.62(d，/=7.8Hz，1H)，8.47(d，/=8.1Hz,1H)，7.65(m，1H)，7.42(d，/=6.3Hz，1H),7.36(d，/=6.3Hz,1H)。可以在McDonald，M.C.等人British丄Pharmacol.2000，130，843中找到另外的信息，通過引用將其并入本文。中間體35-氨基-lH-異色烯-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>將氯化錫(II)二水合物(41.9g，185.7mmol)添加到5-硝基-lH-異色烯-1-酮(7.1g，37.1mmol)在無水四氫呋喃(120mL)中的攪拌的溶液中。在室溫攪拌反應混合物18小時。用乙酸乙酯(400mL)稀釋得到的混合物并用飽和的碳酸氫鈉水溶液處理至pH=10。添加水(IOOmL)并分離層。用乙酸乙酯(2x150mL)萃取水相并將合并的有機部分用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發，產生5-氨基-lH-異色烯-l-酮(5.8g，36.0mmol，97%)，為黃色固體。MSm/z=162.3(M+H)+。'H畫匪R(300MHz,CD3OD)87.52(d，/=7.8Hz，1H)，7.32(d，/=5.7Hz，1H),7.27(t，/=7.8Hz，1H),7.07(d，《/=7.8Hz,1H)，6.80(d，/=5.7Hz，1H)。可以在Lee，B.S.等人/.C7^附.2004，69，3319中找到另外的信息，通過引用將其并入本文。中間體46-甲基-5-硝基-lH-異色烯-l-酮a.(EV2-(5-硝基-l-氧代-lH-異色烯-6-基)乙酸叔丁酯在圓底燒瓶中裝入叔丁醇鉀(4.4g，0.039mol)和7V，7V-二甲基甲酰胺(30mL，0.4mol)，在-20。C在40分鐘期間緩慢地添加乙酸，氯-，l，l-二曱基乙酯(2.5mL，0.017mol)和5-硝基-異色烯-1-酮(3.00g，0.0157mol)在AyV-二甲基曱酰胺(5mL，0,06mol)中的溶液，并在相同溫度下將反應攪拌另外45分鐘。將反應混合物傾入4ml鹽酸和80mL水中，用二氯曱烷萃取，用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑并通過急驟色諳法純化殘余物，得到產物，為淺色粘稠的油。MSm/z=306.4(M+H)。b.6-曱基-5-硝基-lH-異色烯-l-酮在微波瓶中裝入2-(5-硝基-l-氧代-lH-異色烯-6-基)乙酸叔丁酯(800.0mg，0.002620mol)、三氟乙酸(2mL,0.02mol)。在100oC使混合物經受微波20分鐘。在減壓下除去三氟乙酸，將殘余物置于微波管中，添加會啉(2mL，0.02mol)并在120。C加熱20分鐘。添加乙酸乙酯(50mL)并用10mL6N鹽酸洗滌。用乙酸乙酯(50mL)萃取鹽酸層，將合并的有機層用水、鹽水洗滌并干燥。在減壓下除去溶劑，通過急驟色譜法純化棕色固體殘余物；產生純產物，為白色固體。MSm/z=206.4(M+H)力-醒R(400MHz，DMSO陽&)58.29(d，J=8.19Hz，1H)，7.71-7.69(m，2H)，6.57(d，J-6.02Hz，1H)，2.45(s，3H)。可替代地，在-20。C向叔丁醇鉀(8.72g，0.0777mol)在N，N畫二曱基甲酰胺(250mL，3.2mol)中的溶液中添加乙酸、氯-，l，l-二甲基乙酯(4.335g，0.02878mol)和5-硝基-lH-異色烯-l-酮(5.0g，0.026mol)在N，N-二甲基曱酰胺(50mL，0.6mol)中的混合物。1小時后，將反應傾倒在鹽酸(16mL)和水(35mL)上。將水溶液用二氯曱烷萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。用三氟乙酸(35mL,0.45mol)處理殘余物0.5小時并在減壓下除去。在50。C將殘余物與碳酸鉀(6.98g，0.0505mol)—起在N，N-二甲基曱酰胺(200mL,2mol)中攪拌1小時。將反應冷卻并加入lN鹽酸(262mL)，用二氯甲烷(80mLX3)萃取，用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑并通過急驟色譜法純化混合物，得到標題化合物，為黃色固體。中間體56-環丙基-5-硝基-lH-異色烯-l-酮a.6-溴-5-硝基-lH-異色烯-l-酮在壓力管(150mL)中裝入4-溴-2-甲基-3-硝基苯曱酸甲酯(2.1g，0.0077mol)、1，l-二甲氧基-iV，7V-二曱基甲胺(3.6mL，0.027mol)和7V，AL二曱基曱酰胺(5mL,0.06mol)。在120。C將混合物加熱20小時。在減壓下除去溶劑并將殘佘物溶于乙酸乙酯(100mL,lmol)。然后添加硅膠(20g，0.3mol)并在室溫將反應攪拌12小時。過濾反應物，除去溶劑并通過急驟色譜法純化殘余物，得到期望的產物。MSm/z=271.2(M+H)。b.6-環丙基-5-硝基-lH-異色烯-l-酮在微波瓶中裝入6-溴-5-硝基-lH-異色烯-l-酮(500.00mg，0.0018516mol)、環丙基硼酸(206.8mg，0.002407mol)、乙酸4巴(21mg，0.000092mol)、三環己基膦(52mg，0.00018mol)、磷酸鉀(137688mg,0.006481mol)、甲苯(IOmL，0.09mol)和水。在100。C使用微波照射將混合物加熱30分鐘。然后用水稀釋反應混合物并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥并蒸發。通過急驟色鐠法純化得到的殘余物，得到產物。沒有進一步純化，原樣使用該產物，用于合成本發明的6-環丙基化合物。MSm/z=232.3(M+H)。NMR(400MHz，DMSO-^)S:8.22(d，J=8.63Hz,1H)，7.69(d，J=5.85Hz，1H),7.33(d,J=8.47Hz，1H)，6.51(d，J=6.05Hz，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.19-1.14(m，2H)0.97-0.93(m，2H)。中間體66-氯-5-硝基-lH-異色烯-l-酮a.4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸在圓底燒瓶中裝入4-氯-2-甲基苯甲酸(200mg,0.001mol)和硫酸(1mL，0,02mol)。在-20。C添加發煙硝酸(0.05mL,0.001mol),在70°C將反應攪拌1小時并傾入冰冷的水中，此時2-硝基化合物和4-硝基化合物的混合物沉淀出來。將沉淀物過濾并溶于乙酸乙酯(30mL)，用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。將溶劑減少至W體積，由此不需要的異構體沉淀出來。將沉淀物過濾并干燥濾液，得到異構體的1:l混合物，為白色固體。MSm/z=214.5(M-H)。b.甲基4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸酯在圓底燒瓶中裝入4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(11.00g，0.05102mol)和曱醇(IIOmL，2.7mol)。在0。C添加亞石危酰氯(4.5mL，0,061mol)并在75°C將反應加熱3小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(300mL)并用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。合并有機萃取物，用硫酸鈉干燥并除去溶劑，得到相應的酯。MSm/z=230.3(M+H)。c.6-氯-5-硝基-lH-異色烯-l-酮壓力管裝入甲基4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸酯(13g，57mmol)、TV，AL二甲基甲酰胺(iomL,200mmol)和l，l-二曱氧基-A^V-二甲基甲胺(26.5mL，200mmol)。在120。C將反應加熱20小時。除去溶劑，將得到的棕色殘余物溶于乙酸乙酯(600mL，6000mmol)并添加130-270目60A珪膠(500g，6000mmol)。用機械攪拌器將反應攪拌8小時。過濾反應物，用乙酸乙酯(400mL)洗滌。合并有才幾物并在減壓下除去溶劑。通過急驟色鐠法純化殘余物，產生所期望的產物。MSm/z=226.2(M+H)。NMR(400MHz;DMSO58.35(d，J-8.63Hz，1H)，7.95(d，J=8.63Hz，1H)，7.76(d，J-5.91Hz，1H),6.61(d,J=6.04Hz，1H)。中間體74，4-(二氟環己基)曱胺鹽酸鹽在0。C將(4，4-二氟環己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.43g,0.0016mol)和1，4-二氧雜環己烷(4mL，0.02mol)中的4M氯化氫攪拌1小時，然后在室溫攪拌過夜。在真空下除去溶劑，將殘余物用乙醚洗滌，過濾并風干，得到期望的產物，為灰白色的固體(292mg，收率91%)。NMR(400MHz,CD3OD，)S2.86(d，J=7.0Hz，2H)，2.13-2.06(m，2H),1.88-1.72(m，5H),1.39-1.28(m,2H)。中間體8l-(氨基甲基)-4,4-二曱基環己醇N02Pd(OH)2,MeOH,H,4，4-二甲基-1-(硝基甲基)環己醇(10):向鈉(0.2g，0.009mol)和乙醇(5mL，0.08mol)的混合物中逐滴添加硝基曱烷(0.77g，0.013mol)和4，4-二曱基-環己酮(lg，0.008mol)在乙醇(lmL)中的溶液。在室溫將混合物攪拌4小時。添加乙酸(2mL)和水(IOmL)并在減壓下濃縮混合物。將殘余物溶于乙酸乙酯(200mL)，用鹽水(30mLx3)洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過急驟色鐠法純化，得到所期望的產物，為澄清的油。(1.5g，90%)。iHNMR(400MHz，CDC13)d4.44(s,2H),1.61-1.56(m，6H)，1.27-1.23(m，2H)，0.97(s，3H),0.91(s,3H)。l-(氨基甲基)-4，4-二甲基環己醇(11):在室溫，在氫氣(latm)下將4，4-二曱基-1-(硝基甲基)環己醇(1.5g，0.0072mol)和氫氧化鈀(O.lg，0.0001mol)在曱醇(50mL，1mol)中的混合物攪拌過夜。將混合物過濾并濃縮，得到期望的產物，為澄清的油。(1.08g，95%)。力醒R(400MHz,CDCl3，)63.49(s,2H)，1.56-1.36(m，6H),1.22-1.20(m，2H),0.95(s,3H)，0.88(s,3H)中間體96-(氨基甲基)螺[2.5辛-6-醇鹽酸鹽918-亞甲基-l，4-二氧雜螺4.5癸烷將無水苯(50mL，0.6mol)中的1，4-二氧雜螺4.5癸-8-酮(21g,0.13mol)添加到亞乙基三苯基膦烷l由甲基亞磺酰鈉和溴化甲基三苯基磷衛(106g，0.291mol)在二甲亞砜(600mL，8mol)中制備中。在室溫將混合物攪拌過夜并傾入含有乙醚(500mL)和水(500mL)的分液漏斗。將有機層分離并用乙醚(2X500mL)萃取水相。將合并的乙醚層用^C(500mL)和鹽水(500mL)洗滌，并干燥。在減壓下除去溶劑并通過急驟色譜法純化殘余物，得到期望的產物(18.0g，85%)。螺[2.5辛-6-酮在250mL裝配有回流冷凝器的圓底燒瓶中裝入鋅-銅偶(zinc-coppercouple)(6.5g，0.05mol)和乙醚(IOOmL)。添加珙(0.42g,0.00165mol)并攪拌直到棕色消失。添加二碘曱烷(26.56g，0.09915mol)并回流加熱2小時。添加溶于乙醚(50ml)的8-亞甲基-1，4-二氧雜螺4.51癸烷(10g,0.06mol)，并將混合物回流加熱過夜。添加附加部分的二多輿曱烷(26.56g，0.09915mol)、鋅-銅偶(6.5g，0.05mol)和碘(0.42g,0.00165mol)并在回流下繼續反應過夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，并用乙醚(100mL)沖洗沉淀物。合并的乙醚溶液置于500mL圓底燒瓶中，添加lN鹽酸(200mL)并在室溫攪拌l小時。分離層并用乙醚(2X200mL)萃取水層。千燥合并的有機層并在減壓下濃縮。通過急驟色鐠法純化殘余物，得到期望的產物。(4.6g50%)。6-(硝基甲基)螺2.5辛-6-醇在室溫，向曱醇鈉(14mL)在甲醇(10mL)中的4M溶液中添加螺[2.5辛-6-酮(4.6g，0.031mol)和硝基曱烷(2.3mL,0.042mol)在甲醇(20mL)中的溶液并攪拌過夜。用乙酸(4.5mL)和水(50mL)淬滅反應并在減壓下除去揮發物。用二氯曱烷(2X50mL)萃取殘余物，并將合并的萃取物干燥，過濾并蒸發。通過急驟色鐠法純化殘余物，得到期望的產物(3.2g，52%)。6-(氨基曱基)螺[2.5辛-6-醇鹽酸鹽將6-(硝基曱基)螺[2.5辛-6-醇(1.5g，0.0077mol)溶于乙酸乙酯(30mL,0.3mol)，并添加10%碳上釔(2g)。在氫氣(40~50psi)下將混合物攪拌過夜。過濾混合物并在減壓下除去揮發物。將殘余物溶于二氯曱烷(3ml)并添加在乙醚(6mL)中的2M氯化氫。將固體過濾并用10mL的(二氯甲烷Et20=l:4)沖洗，并干燥，得到期望的胺，為白色固體。(l.Og,60%)。力匪R(400MHz，DMSO誦州8:7.91(br，3H)，4.85(s，1H)，2.75(br,2H)，1.69-1.66(m，2H),1.59-1.54(m，2H)，1.47-1.42(m,2H)，0.94-0.91(m，2H)，0.25-0.19(m，4H)。中間體10(制備5-碘衍生物的一般合成方法)2-f-Ll-RV5-硝基異喹啉-6-(R5)-l(2H)-酮將5-硝基-異色烯-1-酮衍生物(0.005mol)和R3-L、NH2(0.02mol)在甲醇(20mL，0.5mol)中回流2小時。在減壓下除去揮發物，并通過急驟色鐠法純化殘余物，得到硝基中間體，為固體。b.5-氨基-2小Ll-R3)-6-mS)-異喹啉-l(2H)陽酮在圓底燒瓶中裝入上述5-硝基異喹啉-l(2H)酮衍生物(0.07493mol)、乙醇(500mL，8mol)并在850C加熱溶液。添加水(150mL，8.3mol)中的氯化銨(50g，0.9mol)，接著分兩批添加鐵(20g，0.3mol)。將反應攪拌l小時，傾倒在二氯甲烷(200mL)上并萃取。在減壓下除去溶劑，得到期望的產物。可替代地，在室溫將5-硝基異喹啉-l(2H)-酮衍生物(0.0022mol)和二氯化錫二水合物(2g，0.009mol)在四氫^^喃(20mL，0.2mol)中攪拌過夜。在減壓下除去揮發物并將殘余物溶于曱醇，傾倒在堿性氧化鋁墊上并濃縮，得到期望的產物。c.2"-Ll-R3)-6-m5)-5-碘-2H-異會啉-l-酮在35。C，將氨基異喹啉-l(2H)-酮衍生物(0.002mol)添加到亞硝酸鈉(0.5g,0.008mol)在二甲亞砜(10mL，O.lmol)中的溶液，接著添加二曱亞砜(IOmL,0.1mol)中的含水碘化氬(2mL，0.02mol)。在35。C將反應混合物攪拌1小時，冷卻至室溫并用飽和的碳酸鈉水溶液中和。用二氯曱烷(3x20mL)萃取混合物，將合并的萃取物用鹽水洗滌并干燥。在減壓下除去溶劑并通過急驟色i普法純化殘余物，得到期望的碘代中間體。可替代地，在0。C向亞硝酸鈉(lg，0.02mol)、六曱基二硅烷(3g，0.02mol)、缺(5g,0.02mol)和氯化千基三乙銨(0.3g，0.001mol)在四氯化碳(IOOmL,1mol)中的溶液中添加氨基異會啉-l(2H)-酮衍生物(0.0070mol)在二氯曱烷(3mL，0.05mol)中的溶液。在相同溫度下將混合物攪拌40分鐘，然后溫熱至室溫過夜。通過急驟色鐠法純化混合物，得到期望的碘代中間體。中間體11(R)-:2-(s-氨基^-氯-i-氧代異喹啉-:2(iH)-基)丙基乙酸酯二0(R)-2-(l-羥基丙-2-基)-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮在250mL圓底燒瓶中裝入5-硝基-異色烯-1-酮(40g,0.2mol)、(2R)-2-氨基丙-l-醇(18g,0.24mol)、三乙胺(100mL，0.7mol)和甲醇(500mL，10mol)并在88。C將反應加熱1.5小時。在冷卻反應時產物沉淀出來并過濾，得到產物，為黃色固體。(17.3g，40%收率)。(R)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在室溫，將(R)-2-(l-羥基丙-2-基)-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮(19g，0.073mol)、乙酸酐(10g，O.lmol)、三乙胺(30g，03mol)、4，4-二曱氨基他咬(200mg,0.002mol)和二氯甲烷(500mL，8mol)攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并通過急驟色鐠法純化殘余物，得到標題化合物，為黃色油(21g，100%收率)。(R)-:2-(S-氨基-l-氧代異喹啉-:2(lH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入(R)-:2-(s-硝基-i-氧代異喹啉-:2(iH)-基)丙基乙酸酯(24g，0.074mol)、乙醇(500mL,8mol),并在85。C加熱。添加水(150mL，8.3mol)中的氯化銨(50g,0.9mol)，接著分兩批添加鐵(20g,0.3mol)。將反應攪拌l小時，傾倒在二氯曱烷(200mL)上并萃取。在減壓下除去溶劑，得到所期望的產物，為紅色的油(19g，100%)。(R)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在60。C，在50分鐘內向乙酸(R)-2-(5-氨基-l-氧代-lH-異喹啉-2-基)-丙基酯(20g，0.07moI)在四氯化碳(400mL，4mol)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亞胺(llg,0.082mol)在N，N-二甲基甲酰胺(140mL，1.8mol)中的溶液。在60。C將混合物攪拌另外15分鐘。將冷卻的混合物用二氯甲烷(400mL)稀釋，用碳酸氫鈉(100mLx3)洗滌，并在減壓下濃縮。通過急驟色譜法純化混合物，得到所期望的產物，為棕色油。中間體12(議)-2-(5-氨基-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(R)-2-(l-羥基丙-2-基)-6-曱基-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮在圓底燒瓶中裝入叔丁醇鉀(3.62g,0.0322mol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL，1mol)，在-20。C,在8分鐘期間，逐滴添加乙酸、氯-，1，1-二曱基乙酯(1.3mL，0.0089mol)和(R)-2-(l-羥基丙-2-基)-5-硝基異會啉-l(2H)-酮(2.00g，0.00806mol)在N，N-二曱基曱酰胺(20mL,0.2mol)中的溶液，并在相同溫度下將反應攪拌另外45分鐘。將反應混合物傾倒在4ml鹽酸和80mL水上，并用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌并干燥。在減壓下除去溶劑并在沒有純化的情況下將殘余物用于下面的反應(比例為3:l的兩種異構體)。用三氟乙酸(10mL，0.1mol)處理殘余物30分鐘并在減壓下將三氟乙酸除去。在50。C將殘余物與碳酸鉀(2.2g，0.016mol)—起在N，N-二甲基曱酰胺(IOmL)中攪拌1小時。反應混合物冷卻并用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用6N鹽酸(50mLx4)和鹽水(50mLx2)洗滌，并干燥。在減壓下除去揮發物并通過柱色譜法純化殘余物，得到產物，為黃色固體。96MSm/z=263.2(M+H)。(R)-2-(6-甲基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯向(R)-2-(l-羥基丙-2-基)-6-甲基-5-硝基異會啉-l(2H)-酮(4.8g，0.018mol)在二氯甲烷(100mL，2mol)中的溶液中添加乙酸酐(7g,0.07mol)、三乙胺(IOg,0.1mol)和4-二甲氨基吡咬(20mg，0.0002mol)。在室溫將混合物攪拌l小時，用1N鹽酸和鹽水洗滌，并干燥。在減壓下除去揮發物并通過柱色譜法純化殘余物，得到黃棕色的油。MSm/z=305.2(M+H)。NMR(400MHz，CDC13，)38.47(d，J=8.3Hz,1H),7.39(d，J=8.3Hz，1H)，7.23(d，J=7.9Hz,1H),6.44(d，J二7.8Hz，1H),5.42-5.38(m，1H)，4.33-4.31(m，2H)，2.49(s，3H)，2.00(s,3H)，1.46(d,J-7.2Hz，3H)。(R)-2-(5-氨基(甲基-l-氧代異喹啉-:2(lH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(6-甲基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(3.4g,0.010mol)、乙醇(60mL，1mol),并在85。C加熱溶液。添加氯化銨(6g，0.1mol)的7JC(i5mL，0.83mol)溶液，接著分兩批添加鐵(2g，0.04mol)。將反應攪拌l小時，傾倒在二氯甲烷(200mL)上并萃取。在減壓下除去溶劑并通過急驟色譜法純化殘余物，得到期望的產物，為淡黃色的油。MSm/z=275.2(M+H)。&匪R(400MHz，CDC13，)S7.84(d，J=8.1Hz，1H),7.22(d,J二8,2Hz，1H)，7.09(d，J=7.8Hz，1H)，6.47(d,J=7.8Hz，1H)，5.48-5.45(m,1H)，4.37-4.29(m,2H)，2.31(s，3H)，2.00(s,3H)，1.44(d,J=7.1Hz，3H)制備本發明化合物的一般合成方法方法197在0。C，向適合的酸(0.003mol)在二氯甲烷(5mL，0.08mol)中的溶液中添加草酰氯(0.3mL,0.003mol)和一滴A^V-二甲基甲酰胺。在所述溫度下將反應攪拌1小時。在減壓下除去溶劑并在氮氣下干燥。將殘余物溶于二氯曱烷(5mL，0.08mol)并添加到5-氨基-異喹諾酮衍生物(0.0016mol)在二氯曱烷(5mL,0.08mol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL,0.02mol)中的溶液中。將反應混合物攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于l:3異丙醇/氯仿中并用1N鹽酸洗滌。在減壓下除去溶劑并通過急驟色鐠法純化殘余物，得到期望的產物。方法2在5mL工藝瓶中裝入5-碘-l-氧代異喹啉衍生物(0.0009mol)、適合的胺(0.0018mol)、六羰基合鉬(500mg，0.002mol)、乙酸把(15mg，0.000067mol)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0十一-7-烯(500mg，0.003mol)和1，4-二氧雜環己烷(4mL,0.04mol)。在空氣下將所述瓶密封，在110。C攪拌l小時，并冷卻至室溫。將混合物濃縮，溶于少量的二氯甲烷中，通過急驟色譜法純化，得到期望的產物。代表性的合成方法方法A化合物2(議)-2-(6-氯-1-氧代-5-(2-金剛烷基乙酰氨基)異喹啉-:z(iH)-基)丙酰胺98a.(R)-2"6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2aH)-基)丙酰胺向6-氯-5-硝基-lH-異色烯-l-酮(950mg,0.0042mol)在甲醇(30mL,0.7mol)中的溶液中添加三乙胺(0.64mL,0.0046mol)和(R)-2-氨基丙酰胺鹽酸鹽(0.58g，0.0046mol)。將反應加熱至55。C過夜，并在減壓下除去溶劑。通過急驟色鐠法純化殘余物，得到產物，為淡黃色的固體。MSm/z=296.4(M+H)。b.m)-2"5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺向(R)-2-(6-氯-5-硝基-l-氧代異會啉-2(lH)-基)丙酰胺(120mg，0.00040mol)在乙醇(4mL,0.07mol)中的溶液中添加水(4mL，0.2mol)中的氯化銨(200mg，0.004mol)。在85。C加熱反應并間隔5分鐘分兩批添加鐵(90mg，0.002mol)。將反應攪拌30分鐘，添加乙酸乙酯并傾析。在減壓下除去溶劑，得到產物，為黃色固體。MSm/z=265.5(M+H)。c.m)-2"6-氯-l-氧代-5"2-金剛烷基乙酰氨基)異喹啉-2flH)-基、丙酰胺在0。C,向l-金剛烷乙酸(600mg，0.003mol)在二氯甲烷(5mL，0.08mol)中的溶液中添加草酰氯(0.3mL，0.003mol)和一滴A^V-二曱基曱酰胺。在所述溫度下將反應攪拌1小時。在減壓下除去溶劑并在氮氣下干燥。將殘余物再溶于二氯甲烷(5mL，0.08mol)，添加到(R)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異會啉-2(lH)-基)丙酰胺(420mg，0.0016mol)在二氯曱烷(5mL，0.08mol)和N,N-二曱基甲酰胺(2mL,0.02mol)中的溶液中，并攪拌2小時。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于l:3異丙醇/氯仿中并用1N鹽酸洗滌。在減壓下除去溶劑并通過急驟色傳法純化殘余物，得到產物，為灰白色的固體。MSm/z=442.2(M+H)。!HNMR(400MHz,DMSO,8:9.75(s，1H),8.13(d，J-8.48Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.59(d,J=8.48Hz，1H)，7.54(d,J=7.79Hz,1H)，7.25(s，1H)，6.49(d，J=7.7Hz，1H),5.48-5.43(q，J=7.20Hz，III),2.19(s，2H)，1.97(bs，3H),1.72-1.61(m，12H)，1.54(d，J=8.67Hz,3H)。方法B化合物7(R)-2-{6-甲氧基-1-氧代-5-[2-(4畫三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基-lH-異喹啉-2-基)-丙酰胺a.(R)-2-(5-氨基-6-甲氧基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺在氫氣(latm)下，將(R)-2-(6-甲氧基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(200mg，0.0007mol)、曱醇(20mL，0.5mol)和炭上鈀，10。/。重量(21mg,0.00017mol)的混合物攪拌3小時。用珪藻土過濾反應混合物并除去溶劑，得到產物，為棕色固體。MSm/z=263.3(M+H)。b.(R)-2-(6-甲氧基-l-氧代-5-(2-(4-(三氟曱基〗苯基〗乙酰氨基)異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺在室溫，將(11)-2-(5-氨基-6-甲氧基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(98.34mg，0.0003764mol)、2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(115.2mg，0.0005646mol)、7V，7V-二異丙基乙胺(163.9jiL，0.0009409mol)、iV，AyV，，iV，-四甲基-0-(;氮雜苯并三唑-l-基)脲衛六氟磷酸鹽(357.8mg，0.0009409mol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL，0.02mol)的混合物攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產物，為淡黃色固體。MSm/z=448.3(M+H)。力NMR(400MHz;DMSO-州69.71(s，1H),8.17(d,J=8.87Hz，1H)，7.74(d,JN7.76Hz，2H)，7.62(d，J=7.76Hz,2H),7.34-7.29(m，2H),7.20(s,1H),6.28(d,J=8.48Hz，1H),5.45(q，J=7.07Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.84(s，2H)，1.49(d,J-7.39Hz,3H)。方法C化合物8(8)-2-{6-氯-1-氧代-5-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰基氨基卜lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺a.fSV2"6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lHV基)丙酰胺在60。C，將6-氣-5-硝基-lH-異色烯-1-酮(230mg,0.00102mol)、(S)-2-氨基丙酰胺鹽酸鹽(127mg，0.00102mol)、三乙胺(142jiL，0.00102mol)和曱醇(20mL，0.5mol)的混合物攪拌3小時。在減壓下除去溶劑并通過急驟色譜法純化殘余物，得到產物，為黃色固體。MSm/z=262.3(M+H)。b.fS)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2UH)-基)丙酰胺在85°C，加熱(S)-2-(6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(201mg，0.000679mol)、乙醇(IOmL，0.2mol)、氯化銨(363.03mg，0.0067868mol)和水(10mL,0.6mol)的混合物。間隔2分鐘分三批添加鐵(152mg，0.00271mol),并在所述溫度下將反應攪拌1小時。將混合物傾倒在二氯甲烷(150mL)上并分離層。將有機層用鹽水洗滌，干燥并在減壓下除去溶劑，得到產物，為淡黃色固體。MSm/z=232.5(M+H)。c.(S)-2-(6-氯-l-氧代-5J2-(4-f三氟甲基)苯基)乙酰氨基)異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺在60°C，將(S)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(100.0mg,0.0003764mol)、2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(115.2mg，0.0005646mol)、iV,」V-二異丙基乙胺(163.90.0009409mol)、TV,TV,TV，,iV，-四曱基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲衛六氟磷酸鹽(357.8mg,0.0009409mol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL，0.02mol)的混合物攪拌3天。在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產物，為淡黃色的固體。MSm/z=452.1(M+H)。ifi[NMR(400MHz;DMSO畫rf0810.21(s，1H)，8.15(d，J=8.68Hz,1H),7.74(d，J=7.76Hz,2H)，7.66-7.58(m,4H),7.49(d，J=7.95Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.43(d,J=7.50Hz，1H)，5.47-5.42(q，J=7.07Hz,1H),3"0(s，2H)，1.53(d，J-7.39Hz，3H)。方法D化合物11N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺a.(10-2"6-氯-5-(2-(3-氟-4"三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH、-基)丙基乙酸酯在小瓶中裝入(R)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙102酸酯(160mg,0.00054mol)、二氯甲烷(IOmL，0.2mol)、2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(145mg，0.000651mol)、iV，A^VVV，-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鏘六氟磷酸鹽(413mg,0.00108mol)和AyV-二異丙基乙胺(0.189mL，0.00108mol)，并在40。C攪拌2天。在減壓下除去溶劑并通過急驟色語法純化殘余物，得到產物，為無色的油。MSm/z=499.3(M+H)b.(R)-N-(6-氯-2-(1-羥基丙-2-基)-l-氣代-1,2-二氫異喹啉-5畫基)-2-f3-氟-4-f三氟曱基)苯基)乙酰胺在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(6-氯-5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(l.:200g，0.002406mol)、碳酸鉀(0.997g,0.00722mol)和甲醇(20mL，0.5mol)和2滴7JC。在室溫將反應攪拌l小時，用硫酸鈉過濾并用曱醇洗滌。在減壓下除去溶劑并通過急驟色鐠法純化殘余物，得到產物，為白色固體。MSm/z=457.3(M+H)。力匪R(400MHz，DMSO隱^):610.20(s，1H)，8.17(d，J=8.54Hz，1H)，7.79(t，J=8.21Hz，1H)，7.60(d,J=8.87Hz，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.45(d，J=8.54Hz，1H),6.44(d,J-7.90Hz,1H),5.03-4.99(m,1H)，4.94(t,J-5.21Hz,1H)，3.94(s，2H)，3.68-3.56(m，2H)，1.28(d，J-7.51Hz,3H)。方法E化合物13N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺a.m)-6-氯-2"l-羥基丙-2-基)-5-硝基異喹啉-K2H)-酮在微波瓶中裝入6-氯-5-硝基-lH-異色烯-l-酮(80.0mg，0.000355mol)、(2R)-2-氨基丙-l-醇(29mg，0.00039mol)、三乙胺(0.15mL，0.0011mol)和甲醇(4mL，0.1mol)，并在100。C在微波照射下加熱30分鐘。在減壓下除去溶劑并通過急驟色鐠法純化殘余物，得到期望的產物，為淡黃色固體。MSm/z=283.2(M+H)。NMR(400MHz;DMSOrf6)88.43(d，J=8.86Hz，1H)，7.80(d，J-8.86Hz,1H)，7.75(d，J=7.98Hz，1H)，6.36(d,J=7,09Hz,1H),5.03-4.86(m，2H),3.63-3.52(m，2H)，1.30(d,J-7.0Hz，3H)。b.(R)-2-(6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在45。C，將(R)-6-氯-2-(l-羥基丙-2-基)-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮(750.0mg，0.002653mol)、乙酸酐(0.325mL，0.00345mol)、吡啶(0.322mL，0.00398mol)和二氯甲垸(20mL,0.3mol)的混合物加熱過夜。在減壓下除去溶劑并千燥，得到產物，為粘稠黃色的油。MSm/z=325,4(M+H)。&NMR(400MHz;DMSO-州88.42(d，J-8.61Hz，1H)，7.47(d，J=8,61Hz,1H)，7.23(d，J=8.6Hz，1H)，6.29(d，J=8.03Hz，1H)，5.34-5.29(m，1H)，4.28-4.20(m，2H)，1.94(s,3H),1.40(d,J=6.96Hz,3H)。c.(R)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯104在圓底燒瓶中裝入(R)-:2-(&氯-S-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(160.0mg，0.0004927mol)和乙醇(7mL，0.1mol),并在85。C加熱反應。添加水(7mL，0.4mol)中的氯化銨(264mg，0.00493mol)，接著分兩批添加鐵(110mg，0.0020mol)。在所述溫度下將反應攪拌一小時.然后將反應混合物傾倒在二氯甲烷(60mL)上并萃取。將萃取物用鹽水洗滌，干燥并在減壓下除去溶劑，得到產物，為無色固體。MSm/z=295.5(M+H)。d。(10-2-(6-氯-5-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2flH)-基)丙基乙酸酯在反應瓶中裝入(R)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(210mg,O.OOO"mol)、2-(舡氟-S-(三氟甲基)苯基)乙酸(幼0mg，0.001mol)、7V，7V，iVyV，-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲衛六氟磷酸鹽(600mg,0.002mol)、iV,7V-二異丙基乙胺(600jiL,0.003mol)并在50。C攪拌5天。在減壓下除去溶劑并通過急驟色譜法純化殘余物，得到產物，為淡黃色的油。MSm/z=499.3(M+H)。e。(RVN-(6-氯-2-(1-羥基丙-2-基)-l-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基V2-(4-氟-3-(三氟曱基)苯基、乙酰胺在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(6-氯-5-(2-(4-氟-3-(三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(250mg，O.OOOSOmol)、碳酸鉀(100mg，0.00075mol)和曱醇(8mL，0.2mol)和2滴水。在室溫將反應攪拌30分鐘。將反應混合物過濾并用甲醇洗滌。在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘佘物，得到產物，為灰白色固體。MSm/z=457.4(M+1)。匪R(400MHz;DMSO-州810.17(s,1H)，8.16(d,J=8.85Hz，1H)，7.82(d，J=7.76Hz，1H)，7.72-7.74(m，1H)，7.59(d，J=8.84Hz,1H)，7.54-7.49(m，2H)，6.42(d,J=7.50Hz,1H)，5.03-4.93(m，2H)，3.90(s,2H)，3.66-3.56(m，2H)，1.28(d，J=7.63Hz，3H)。方法F化合物17N-6-環丙基-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基1-2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺a.(R)-2-(6-環丙基-5-硝基-l-氣代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入(R)-6-環丙基-2-(l-羥基丙-2-基)-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮(30mg，0.0001mol)、乙酸酐(0.015mL，0.00016mol)、吡咬(0.015mL，0.00019mol)和二氯曱烷(4mL,0.06mol)，并在室溫攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并在沒有純化的情況下將產物繼續用于下一步。MSm/z=331.5(M+H)。b.(R、-2-(5-氨基-6-環丙基-l-氧代異喹啉-2flH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(6-環丙基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(28mg，0.000085mol)、乙醇(IOmL，0.2mol)并添加炭上鈀，10%重量(1.0mg，0.0000085mol)。將所述燒瓶抽真空，用氫氣沖洗兩次并將反應在氫氣(latm)下攪拌2小時。用硅藻土過濾反應并除去溶劑，得到產物。MSm/z=301.2(M+H)。c.OQ-2V6-環丙基-5"2"3-氟-4-f三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2f1HV基)丙基乙酸酯在反應瓶中裝入(R)-2-(5-氨基-6-環丙基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(23.011^，0.0000766mol)、2-。-氟4-(三氟曱基)苯基)乙酸(26mg,0.00011mol)、7V，7V，iV，，iV，-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鏘六氟磷酸鹽(73mg,0.00019mol)、AyV-二異丙基乙胺(33jiL，0.00019mol)和二氯曱烷(2mL，0.03mol)并在40。C將反應攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并通過急驟色懵法純化殘余物，得到產物，為淡黃色的固體。MSm/z=505.3(M+H)。d。(R)-N-(6-環丙基-2-fl-羥基丙-2-基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)-2-(3-氟-4-(三氟曱基)苯基)乙酰胺在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(6-環丙基-5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(23mg,0.000046mol)、碳酸鉀(9.4mg,0.000068mol)和曱醇(2mL，0.05mol)和2滴水并將反應攪拌30分鐘。用硅藻土過濾反應混合物并在減壓下除去溶劑。通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產物。MSm/z=463.5(M+H)。HNMR(400MHz;丙酮-^)39.02(s，1H)，8.03(d，J-8.15Hz，1H)，7.61(t，J-7.52Hz,1H)，7.42(d,J=5.01Hz,1H)，7.39(s，1H),7.24(d，J=7.52Hz，1H),6.91(d,J-8.15Hz，1H)，6.36(d，J=8.15Hz,1H)，4.99-4.97(m,1H)，3.93(s,2H),3.68-3.64(m，2H)，2.04-1.94(m，1H),1.24(d，J=7.32Hz，3H)，0.81-0.77(m，2H),0.60-0.56(m，2H)。方法G化合物182-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1\-2-(2-羥基-乙基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基p乙酰胺107a.2-G-f2-乙酰氧基乙基)-5-硝基-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-6-基氨基)乙酸乙酯在圓底燒瓶中裝入2-(2-羥基乙基)-6-(2-羥基乙基氨基)-5-硝基異奎啉國l(2H)-酮(300.0mg，0.0010mol)、乙酸酐(0.24mL，0.0026mol)、吡咬((U3mL，0.0041mol)和二氯曱烷(10mL，0.2mol)并在45。C加熱過夜。在減壓下除去溶劑，得到產物，在沒有進一步純化的情況下，將其用于下一反應。MSm/z=378.2(M+H)。b.乙酸2-〖6-(2-乙酰氧基-乙基氨基)-5-氨基-l-氧代-lH-異喹啉-2-基l-乙酯在85。C,添加2-(2-(2-乙酰氧基乙基)-5-硝基-l-氧代-l，2-二氫異奎啉-6-基氨基)乙基乙酸酯(350mg，0.00093mol)、乙醇(20mL，0.3mol)、氯化銨(496.1mg，0.009275mol)和水(10mL,0.6mol)的混合物。間隔5分鐘分兩批添加鐵(207mg，0.00371mol)，并在所述溫度下攪拌l小時。然后將反應混合物傾倒在二氯甲烷(IOOmL)上并分離層。將有機層用鹽水洗滌并干燥。在減壓下除去溶劑并在沒有純化的情況下將產物用于下一步。MSm/z=348.5(M+H)。c.2-(2-(2-乙酰氧基乙基)-5-(2-(2-氟-3-(三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-6-基氨基)乙基乙酸酯108在反應瓶中裝入乙酸2-6-(2-乙酰氧基-乙基氨基)-5-氨基-l-氧代-lH-異喹啉-2-基]-乙酯(100.00mg，0.00028788mol)、2-(2-氟-3-(三氟曱基)苯基)乙酸(76.74mg,0.0003454mol)、AyV，iVyV，-四曱基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鏡六氟磷酸鹽(274mg，0.000720mol)、7V，JV-二異丙基乙胺(0.125mL,0.000720mol)和二氯甲烷(3mL，0.05mol)。在40。C將反應加熱5小時。在減壓下除去溶劑并通過急驟色i普法純化殘余物，得到產物，為灰白色的固體。MSm/z=552.3(M+H).d,2-f2-氟-3"三氟曱基)苯基)-N-(2-(2-羥基乙基)-6-(2-羥基乙基氨基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺在圓底燒瓶中裝入2-(2-(2-乙酰氧基乙基)-5-(2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基氨基)乙基乙酸酯(120mg,0.00022mol)、碳酸鉀(45mg，0.00033mol)和甲醇(3mL，0.07mol)和2滴水。在室溫將反應攪拌30分鐘，用石克酸鈉過濾，并在減壓下除去溶劑。通過急驟色謙法純化殘余物，得到產物，為白色固體。MSm/z=468.4(M+H)。H匪R(400MHz;DMSO-剛69.45(s,1H)，7.98(d，J=8.95Hz，1H)，7.79(t，J-7.45Hz,1H)，7.70(t，J-7.09Hz,1H)，7.40(t，J=7.83Hz,1H)，7.22(d,J=7.83Hz，1H)，6.91(d,J-9.08Hz,1H)，6.16(d，JN7.73Hz，1H)，5.64(t，J-5.72Hz,1H)，4.84(t，J=5.33Hz,1H)，4.76(t,J-5.48Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.91(t，J=5.27Hz，2H)，3.62-3.53(m，4H)，3.27(q，J-6.15Hz,2H)。方法H化合物19N-[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺a.6-氯-2-(2-羥基乙基)-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮在微波瓶中裝入6-氯-5-硝基-lH-異色烯-l-酮(1.0g，0.00443mol)、乙醇胺(0.401mL，0.00665mol)、三乙胺(1.24mL，0.00886mol)和甲醇(30mL,0.7mol)并在100。C使反應經受微波照射1小時。在減壓下除去溶劑并通過急驟色鐠法純化殘余物，得到產物，為黃色固體。MSm/z=269.4(M+H)。NMR(400MHz;CDC13)38.41(d，J=8.56Hz，1H)，7.52(d，J=8.56Hz，1H)，7.33(d，J=8.4Hz,1H),6.31(d，J=8.56Hz,1H)，4.17(t,J=44.88Hz，2H)，3.99(t，J=5.11Hz，2H)，2.55(bs，1H)。b.2-(6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入6-氯-2-(2-羥基乙基)-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮(400.0mg,0.00149mol)、乙酸酐(0.21mL，0.0022mol)、吡啶(0.18mL，0.0022mol)和二氯曱烷(20mL，0.2mol)并在室溫將反應攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，得到產物，為黃色固體。MSm/z=311.3(M+H)。c.2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基乙酸酯在85。C,在圓底燒瓶中裝入2-(6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lHV基)乙基乙酸酯(450.00mg，0.0014484mol)、乙醇(20mL，0.3mol)并添加水(IOmL，0.6mol)中的氯化銨(774.8mg，0.01448mol),接著分兩批添加鐵(324mg，0.00579mol)。在所述溫度下將反應攪拌45分鐘然后傾倒在二氯甲烷(200mL)上并萃取。在減壓下除去溶劑，得到純產物，為淡黃色固體。MSm/z=281.3(M+H)d.2-(6-氯-5-(2-(4-氟-3"三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(1HV基)乙基乙酸酯在反應瓶中裝入2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基乙酸酯(60.0mg,0.000214mol)、2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸(57力mg，0.000256mol)、A/",JV，ATVV，-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲衛六氟磷酸鹽(203mg，0.000534mol)、A^V-二異丙基乙胺(0.093mL,0.00053moI)和二氯甲烷(3mL，0.05mol)，并在45。C將反應混合物攪拌4天。在減壓下除去溶劑并通過急驟色譜法純化殘余物，得到產物，為淡黃色固體。MSm/z=485.2(M+H)e.N"6-氯-2"2-羥基乙基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-基)-2"4-氟-3-(三氟曱基)苯基)乙酰胺在圓底燒瓶中裝入2-(6-氯-5-(2-(4-氟-3-(三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基乙酸酯(80.0mg，0.000165mol)、碳酸卸(34.2mg，0.000248mol)、曱醇和2滴水并在室溫將反應攪拌20分鐘。將反應用硫酸鈉和硅藻土過濾并用曱醇洗滌。在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產物，為淺黃色固體.MSm/z=443.3(M+H)力匪R(400MHz;DMSO-d6)510.18(s,1H)，8.15(d，J=8.81Hz，1H)，7.82(d，J=6.7Hz，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.59(d，J=8.81Hz,1H),7'52(t，J=9.52Hz，1H)，7.46(d，J-7.40Hz,1H),6.40(d,J=7.59Hz，1H),4.88(t，J=5.0Hz,1H),4.00(t，J=5.55Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.65(q，J=5.55Hz,2H)。方法I化合物21N-6-甲基-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉iii-5-基卜2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺a.(RV2-a-羥基丙-2-基)-6-甲基-5-硝基異喹啉-l(2HV酮在圓底燒瓶中裝入6-曱基-5-硝基-lH-異色烯-l-酮(260.00mg，0.0012673mol)、(2R)-2-氨基丙隱l-醇(143mg，0.00190mol)、三乙胺(1.6mL,0.011mol)和曱醇(5mL，0.1mol)并在80。C將反應加熱過夜。在減壓下除去溶劑并通過急驟色鐠法純化殘余物，得到產物，為淡黃色固體。MSm/z=263.4(M+H)。b.(R)-2一6-甲基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2GH)-基)丙基乙酸酯在室溫，將(R)-2-(l-羥基丙-2-基)-6-甲基-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮(100.0mg,0.0003813mol)、他咬(0.062mL，0.00076mol)、乙酸酐(0.0432mL,0.000458mol)和二氯甲烷(5mL,0.08mol)的混合物攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，在真空下將得到的產物(黃色油)干燥并在沒有任何純化的情況下用于下一步。MSm/z=305.4(M+H)。c.(R)-2-(5-氨基-6-曱基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(6-甲基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(110.0mg，0.0003615mol)和乙醇(10mL，0.2mol)并在85。C加熱。添加水(2mL，0.1mol)中的氯化銨(193.4mg，0.003615mol)，接著分兩批添加鐵(80.7mg，0.00144mol)。在相同溫度下將得到的混合物攪拌30分鐘。將反應傾倒在二氯曱烷(50mL)上并萃取，用鹽水洗滌并干燥。在減壓下除去溶劑，得到產物，為油。MSm/z=275.4(M+H)。d.(R)-2-(5"2-(3-氟-4"三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入(議)-2-(5-氨基-6-曱基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(175mg，0.000638mol)、2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(210mg，0.00096mol)、7V，iV，7VVV，-四曱基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲錄六氟磷酸鹽(610mg，0.0016mol)、7V,7V-二異丙基乙胺(0.28mL,0.0016mol)和N，N-二甲基曱酰胺(8mL，0.1mol)。在45。C將反應混合物攪拌24小時。用水萃取反應并用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，并千燥。在減壓下除去溶劑并通過急驟色譜法純化殘余物，得到產物，為淡黃色的油。MSm/z=479.3(M+H)e.(R)-2國(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N畫(2畫(l-羥基丙-2畫基)-6-曱基-l畫氣代-l,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺在圓底燒瓶中裝入(11)-2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(300.00mg，0.6r704mmol)、碳酸鉀(260mg，0.0019mol)、甲醇(20mL，0.4mol)和2滴水。在室溫將反應攪拌20分鐘。用水萃取反應并用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，并干燥。在減壓下除去溶劑，得到產物，為淡黃色固體。MSm/z=437.5(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO畫&):89.91(s,1H),8.07(d,J=8.45Hz，1H),7.79(t，J=7.85Hz,1H),7.53(d，J-12.68Hz，1H)，7.45(d，J=7.85Hz，2H)，7.37(d，J=8.45Hz,1H)，6.44(d，J=7.66Hz,1H)，5.05-5.00(m，1H),4.93(t,J=5.66Hz,1H)，3.92(s,2H)，3.67-3.51(m，2H)，2.22(s，3H),1.28(d,J=7.51Hz，方法J化合物29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-N-((S)-6-曱基-l-氧代-2-吡咯烷-3-基,2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺a.(S)-3-。-氨基-6-曱基-l-氧代異喹啉-2UH)-基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯在85°C，在圓底燒瓶中裝入(S)-叔丁基3-(6-甲基-5-硝基-l-氧代異壹啉-2(lH)-基)吡咯烷-l-甲酸酯(500.0mg，0.001339mol)、乙醇(5mL，0.08mol)并添加水(3mL，0.2mol)中的氯化銨(716.3mg，0.01339mol)。分批添加鐵(299mg，0.00536mol)并在所述溫度下攪拌30分鐘，傾倒在二氯甲烷(50mL)上并萃取。在減壓下除去溶劑，得到純產物，為淡黃色的固體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>b.(S)-叔丁基3-(5-(2-(3-氟-4-(三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-1-氧代異喹啉-2(111)-基)吡咯烷-1-甲酸酯向反應瓶中裝入(S)-叔丁基3-(5-氨基-6-曱基-1-氧代異喹啉-2(lH)-基)吡咯烷-l-甲酸酯(150.00mg，0.043678mmol)、2畫(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(116.4mg,0.05241mmol)、7V，A^VyV，-四甲基國0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲衛六氟砩酸鹽(420mg,1.1mmol)、A^V-二異丙基乙胺(0.19mL,1.1mmol)和N,N-二甲基曱酰胺(2mL,20mmol)并在45°C將反應攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并通過急驟色語法純化殘余物，得到產物，為淡黃色黃色油。c.(8)-243-氟-4-(三氟甲基)苯基)-]\["6-甲基-1-氧代-2"吡咯烷-3-基)-l,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺在圓底燒瓶中裝入(8)-3-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(100.0mg,0.0001826mol)、二氯甲烷(3mL,0.05mol)，添加乙醚(4mL)中的2M鹽酸并在45。C將反應攪拌3小時。在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產物，為白色固體。MSm/z=448.3(M+H)!HNMR(400MHz;DMSO-^)S9.92(s，1H),8.08(d,J-8.79Hz,1H)，7.79(t，J=8.16Hz，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.44(d，J=8.16Hz，1H)，7.38(d,J=8.79Hz,1H)，6.49(d,J=6"0Hz，1H)，5.34-5.31(m，1H)，3.92(s，2H)，3.14-3.05(m，2H)，2.90-2.78(m，2H),2.22(s，3H),2.22-2.19(m，1H)，2.00-1.98(m，1H)，1.72-1.68(m,1H)。方法K化合物312-金剛烷-l-基-N-[2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基卜乙酰胺a.乙酸(R)-2-5-(2-金剛烷-l-基-乙酰基氨基)-6-曱基-l-氣代-lH-異奮啉-2-基l-丙酯。在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(5-氨基-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(150，0mg，0.0005468mol)、1-金剛烷乙酸(127mg,0.000656mol)、iV，7V，7VVV，-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲錄、六氟磷酸鹽(520mg，0.00137mol)、7V,iV-二異丙基乙胺(0.238mL,0.00137mol)、iV，」/V-二甲基曱酰胺(3mL，0.04mol)、二氯甲烷(IOmL，0.2mol)115并在45°C將反應攪拌3天。在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產物，為白色固體。b.(R)-2-金剛烷基-N-(2-(l-羥基丙-2-基)-6-甲基-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺。在圓底燒瓶中裝入乙酸(R)-2-5-(2-金剛烷-l-基-乙酰基氨基)-6-甲基-l-氧代-lH-異喹啉-2-基-丙基酯(120.00mg，0.26633mmol)、碳酸鉀(110.00mg，0.000799mol)、甲醇(10mL,0.3mol)和幾滴曱醇。在室溫將反應混合物攪拌l小時。過濾混合物并在減壓下除去溶劑。殘余物用(氯仿IPA3:l)萃取并在減壓下除去溶劑，得到產物，為淡黃色固體。MSm/z=409.5(M+H)NMR(400MHz;DMSO-</6)89.50(s,1H),8.06(d,J-8.54Hz，1H)，7.48(d，J-7.93Hz，1H),7.37(d,J-7.93Hz,1H),6.49(d,J-8.54Hz，1H)，5.05-5.00(m,1H),4.94(bs，1H),3.64-3.59(m，2H)，2.28(s，3H),2.18(s,2H)，1.97(m,3H)，1.71-1.61(m,12H)，1.27(d,J-7.06,3H)。方法L化合物322-環庚基-N-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-曱基-l-氧代-l,2-二氫-異奮啉-5-基l-乙酰胺a.m)-2-(542-環庚基乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入(尺)-2-(5-氨基-6-曱基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(150.00mg，0.054682mmol)、7V,7V，7VVV，-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲镚、六氟磷酸鹽(520.00mg,0.00137mol)、7V,7V-二異丙基乙胺(0.238mL，0.00137mol)、A^/V-二甲基曱酰胺(3mL,0.04mol)、二氯甲烷(10mL，0.2mol)。在450C將反應混合物攪拌3天。添加水并用乙酸乙酯萃取。分離乙酸乙酯層并在減壓下除去溶劑。通過急驟色鐠法純化殘余物，得到產物，為白色固體。b.OQ-2-環庚基-N"2-a-羥基丙-2-基)-6-甲基-l-氧代-l,2-二氫異會啉-5-基)乙酰胺在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(5-(2-環庚基乙酰氨基)-6-曱基-l-氧代異全啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(180.0mg，0.0004363mol)、碳酸鉀(180mg，0.0013mol)、甲醇(15mL,0.37mol)和幾滴水。在室溫將反應混合物攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，將水添加到殘余物中，用(氯仿IPA，3:l)萃取，在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產物，為白色固體。MSm/z=371.3(M+H)NMR(400MHz;DMSO誦rf6)&9.57(s，1H)，8.06(d，J=8.33Hz,1H)，7.47(d，J=7.95Hz,1H)，7.37(d,J=8.71Hz，1H),6.44(d，J=7.96Hz，1H)，5.08-5.05(m，1H)，4.93(t，J-5.43Hz,1H),3.67-3.55(m，2H)，2.33(d，J=7.42Hz，2H)，2.26(s,3H),2.05(m，1H)，1.81-1.76(m，2H),1.66-1.41(m，8H)，1.34-1.31(m,2H)，1.27(d,J=6.97,3H)。方法M化合物33(S)-2-C3-氟-4-(三氟曱基)苯基)-N-p-(l-羥基丙曱基-l-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺在圓底燒瓶中裝入(S)-2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-:2(lH)-基)丙基乙酸酯(200.00mg，(Ul803mmol)、碳酸鉀(173mg,0.00125mol)、甲醇(15mL，0.37mol)和幾滴水。在室溫將反應攪拌l小時。將反應混合物過濾并在減壓下除去溶劑。殘余物用IPA:氯仿，1:3萃取，用水洗滌并在減壓下除去溶劑。通過反相制備型HPLC純化殘余物，產生期望的化合物，為淡橙色固體。MSm/z=437.5(M+H)。NMR(400MHz，DMSO國^):39.92(s，1H),8.07(d，J=8.33Hz，1H)，7.79(t，J=7.64Hz,1H)，7.53(d,J=13.20Hz,1H)，7.45(d，J=7.64Hz，2H)，7.37(d，J=8.33Hz，1H)，6.44(d，J=8，33Hz,1H),5.04-5.00(m，1H),4.93(t，J-5.25Hz,1H),3.92(s，2H)，3.67-3.55(m，2H),2.22(s，3H)，1.27(d,J=7.47Hz，3H)。方法N化合物372-(l-羥基-環庚基)-N-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-1，2-二氫-異會啉-5-基卜乙酰胺oAcO乂UAcCTuH0a.(RV2-(5-(2-(l-羥基環庚基)乙酰氨基)-6-曱基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(5-氨基-6-曱基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(IOO.OOmg，0.36454mmol)、2-(l-羥基環庚基)乙酸(75.3mg,0.437mmol)、7V，AyvyV，-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲衛六氟磷酸鹽(346mg，0.911mmol)、A^/V-二異丙基乙胺(0.159mL,0.911mmol)、A^/V-二甲基甲酰胺(2mL，30mmol)和二氯曱烷(8mL，100mmol)。在室溫將反應混合物攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并在沒有進一步純化的情況下將殘余物繼續用于下一步。b.OQ-2-a-羥基環庚基VN-(2-a-羥基丙-2-基、-6-曱基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺118在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(S-G-(l-羥基環庚基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(100.00mg，0.14mmo1)、碳酸鉀(58.0mg，0.000420mol)和甲醇(4mL，0.1mol)并在室溫將反應混合物攪拌1小時。在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產物。MSm/z=387.4(M+H)。力匪R(400MHz,CDC13):S8.44(s，1H)，7.95(d，J=8.3875Hz，1H)，7.06-7.04(m，2H)，6.34(d,J=7.74Hz，1H)，5.10-5.06(m，1H)，3.80-3.67(m,2H)，3.47(s，1H)，2.59(s,2H),2.21(s，3H)，1.87-1.39(m,13H),1.33(d，J=7.10Hz，3H)方法O化合物382-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-[6-曱基-2-(2-甲基氨基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>a.(2"6-甲基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2flH)-基)乙基)氨基甲酸叔丁基曱酯在微波瓶中裝入6-甲基-5-硝基-lH-異色烯-l-酮(r70mg,0.0012mol)、叔丁基2-氨基乙基甲基氨基甲酸酯(400mg，0.002mol)、三乙胺(0.6mL,0.005mol)和甲醇(5mL，0.1mol)并在100。C將反應加熱1.5小時。在減壓下除去溶劑并通過急驟色譜法純化殘余物，得到期望的產物，為棕色油。MSm/z=362.0(M+H)+。b.2-(5-氨基-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基f甲基)氨基甲酸叔丁酯在圓底燒瓶中裝入(2-(6-曱基-5-硝基-1-氧代異喹啉-2(111)-基)乙基)氨基甲酸叔丁基甲酯(110mg,0.00031mol)和乙醇(5mL，0.08mol)，并在85。C加熱溶液。添加水(2mL，0.09mol)中的氯化銨(300mg，0.006mol),接著分兩批添加鐵(200mg，0.003mol)。將反應攪拌1小時，傾倒在二氯甲烷(200mL)上并萃取。在減壓下除去溶劑并通過急驟色鐠法純化殘余物，得到期望的產物，為黃色的油。MSm/z=332.2(M+H)+。c.2"5"2"3-氟-4-f三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lHV基)乙基f甲基)氨基曱酸叔丁酯在反應瓶中裝入2-(5-氨基-6-曱基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.00041mol)、2-(3-氟-4-(三氟曱基)苯基)乙酸(200mg，0.0009mol)、7V，7V，7VVV，-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎮、六氟磷酸鹽(700mg，0.002mol)、A^V-二異丙基乙胺(0.3mL,0.002mol)、A^V-二甲基甲酰胺(4mL，0.05mol)并在450C將反應攪拌過夜。然后用水淬滅反應，用溫的乙酸乙酯萃取，并在減壓下除去溶劑。通過急驟色譜法，然后通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產物，為灰白色的固體。MSm/z=536.3(M+H)+。匪R(400MHz，CD3OD)38.13(d,J=8.3Hz，1H),7.63(t,J=7.8Hz，1H)，7.37-7.35(m,3H)，7.14(d，J=7.6Hz,1H)，6.46(d，J=7.4Hz,1H),4.07-4.02(m,2H)，3.86(s,2H)，3.62-3.57(m，2H)，2.23(s，3H)，1.96(s，3H)，0.98(s，9H)。d.2-(3-氟-4-(三氟甲基、苯基)-N-(6-甲基-2-(2-(甲基氨基)乙基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺將2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-:2(lH)-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(79mg，0.00015mol)溶于甲醇(3mL，0.07mol),并添加3N鹽酸(lmL)。在室溫將混合物攪拌過夜。添加附加的2mL3N鹽酸和3mL濃鹽酸，并在室溫將混合物攪拌過夜。在減壓下除去揮發物并通過急驟色鐠法，然后通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到期望的產物，為白色固體。MSm/z=436.1(M+H)+。力匪R(400MHzCD3OD)88.21(d,J=8.3Hz,1H)，7.72(t，J=7.9Hz，lH),7.47-7.44(m，3H),7.36(d,J=7.6Hz,1H)，6.57(d，J=7.6Hz，1H)，4.16(t，J=6.5Hz，2H)，3.96(s,2H),2.94(t，J=6.5Hz，2H)，2.42(s,3H)，2.32(s,3H)。方法P化合物402-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-氟-4-三氟曱基-苯甲酰胺a.OlVN-f3-氟-4-(三氟甲基、芐基)-2-fl-羥基丙-2-基)-6-曱基-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-曱酰胺在圓底燒瓶中裝入(議)-2-(5-(3-氟-4-(三氟曱基)芐基-氨基甲酰基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(0.47g，0.00093mol)、碳酸鉀(0.22g,0.0016mol)和甲醇(100mL,2mol)。在室溫將反應攪拌1小時。在減壓下除去溶劑并通過反相HPLC純化殘余物，得到期望的產物，為灰白色固體。MSm/z=437.3(M+H)+。力醒R(400MHz，CD3OD)58.29(d,J=8.3Hz，1H),7.74(t，J=7.5Hz，1H)，7.51-7.42(m,4H)，6.55(d,J=7.8Hz，1H)，5.21-5.16(m,1H)，4.72(s，2H)，3.86-3.76(m，2H)，2.46(s，3H)，1.42(d，J=7.0Hz，3H)。方法Q化合物416-氯-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-氟-4-三氟甲基-苯曱酰胺a.(R)-2-(6-氯-5-碘-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在0。C，向亞硝酸鈉(lg，0.02mol)、六甲基二硅烷(3g，0.02mol)、碘(5g，0.02mol)和氯化千基三乙銨(0.3g,0.001mol)在四氯化碳(IOOmL,1mol)中的溶液中添加(R)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異會啉國2(lH)-基)丙基乙酸酯(2.3g，0.0070mol)在二氯甲烷(3mL，0.05mol)中的溶液。在相同溫度下將混合物攪拌40分鐘，然后溫熱至室溫過夜。通過急驟色鐠法純化混合物，得到所期望的產物，為棕色油。MSm/z=406.0(M+H)+。b.(10-2-(6-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)芐基氨基曱酰基)-l-氧代異喹啉-2(lHV基)丙基乙酸酯在5mL工藝瓶中裝入(R)-2-(6-氯-5-碘-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(200mg，0.0005mol)、3-氟-4-三氟甲基-千基胺(200mg，0.0009mol)、六羰基合鉬(100mg,0.0005mol)、乙酸釔(IOmg，0.00005122mol)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0十一-7-烯(300mg,0.002mol)和1，4-二氧雜環己烷(3mL，0.04mol)。在空氣下將所述瓶密封并在110。C暴露于微波照射15分鐘，冷卻至室溫，并濃縮。通過急驟色語法純化殘余物，得到所期望的產物，為澄清的油。MSm/z=499.5(M+H)+。iH醒R(400MHz，CDC13,S8.38(d，J=8.6Hz,1H),7.63(t,J=7.8Hz，1H)，7.44(d，J-8.7Hz，1H),7.33-7.30(m,2H)，7.20(d，J=7.8Hz，1H)，6.51(d,J-7,8Hz，1H)，6.50-6.36(m，1H),5,43-5.38(m，1H)，4.78(d，J=6.3Hz，2H)，4.32-4.30(m，2H)，2.01(s，3H)，1.45(d,J=7.2Hz，3H)。c.rRV6-氯-N-(3-氟-4-(三氟甲基)芐基)-2-(l-羥基丙-2-基)-l-氧代-1,2-二氫異會啉-5-曱酰胺在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(6-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)芐基氨基甲酰基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(120mg，0.00022mol)、碳酸鉀(100mg，0.0007mol)和甲醇(7mL，0.2mol)。在室溫將反應攪拌l小時。在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到期望的產物，為白色固體。MSm/z=457.2(M+H)+。力NMR(400MHz,CD3OD)58.38(d,J=8.7Hz,1H)，7.73(t,J=8.0Hz，1H)，7.59(d,J=8.0Hz，2H)，7.48-7.44(m,2H)，6.55(d，J=7.7Hz,1H)，5.21-5.16(m，1H)，4.74(s，2H)，3.86-3.77(m，2H)，1.42(d，J=7.0Hz，3H)。方法R化合物476-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)小氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-環庚基甲基)-酰胺a.(R)-6-氯-N-ai-羥基環庚基)甲基)-2"l-羥基丙-2-基)-l-氣代-1,2-二氫-異奮啉-5-甲酰胺在室溫，將(R)-:2-(&氯-5-((l-羥基環庚基)曱基氨基甲酰基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(620mg,0.0012mol)和碳酸鉀(300mg,0.002mol)在甲醇(50mL,1mol)中的混合物攪拌1小時。將混合物濃縮，并通過反相制備型HPLC，然后通過急驟色鐠法純化殘余物，得到期望的產物，為白色固體。MSm/z=387.5(M+H)+。力匪R(400MHz，CDCI3)38.36(d，J=8.7Hz，1H)，7.44(d，J=8.7Hz，1H)，7.26(d，J=7.7Hz，1H)，6.61(d，J二7.8Hz,1H),6.33(br，1H)，5.18-5.12(m,1H)，3.92(dd，J=3.8，11.7Hz，1H)，3.84(dd,J=4.6，11.4Hz，1H)，3.55(d，J=6.0Hz，2H),2.09-1.49(m，12H),1.45(d，J=7.2Hz，3H)。方法S化合物536-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(2-羥基-雙環[2.2.1庚-2-基甲基)-酰胺AcO—0a.6-氯-]\-((2-羥基雙環2.2.11庚-2-基)甲基)-2-(00-1-羥基丙-2-基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-甲酰胺在室溫，將(2R)-2-(6-氯-5-((2-羥基雙環2.2.1庚-2-基)甲基氨基124甲酰基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(31mg，0.000042mol)和碳酸鉀(23mg,0.00017mol)在甲醇(3mL,0.07mol)中的混合物攪拌1小時并濃縮。通過反相制備型HPLC，然后通過急驟色譜法純化殘余物，得到白色固體。MSm/z=405.3(M+H)+。，HNMR(400MHz，CD3OD)38.36(d，J=8.6Hz，1H)，7.62-7.57(m，2H),6.69(d，J=7.7Hz，1H)，5.21-5.16(m，1H)，3.86-3.77(m，2H),3.54(dd,J=16.9,25.9Hz,2H)，2.33-2.25(m，2H)，2.07-2.04(m,1H),1.93-1.91(m，1H),1.84-1.60(m，2H)，1.43-1.39(m，6H)，1.18-1.15(m，2H)。方法T化合物54(R)-6-氯-N-((l-羥基-4，4-二甲基環己基)曱基)-2-(l-羥基丙-2-基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-甲酰胺a.fR)-6-氯-N-(a-羥基-4,4-二曱基環己基)甲基)-2-(l-羥基丙-2-基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-甲酰胺(14b)按照與用于(R)-2-(6-氯-5-((4，4-二氟環己基)甲基氨基甲酰基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(18b，參見化合物61)的相同的合成125方法，合成了本化合物。MSm/z=463.2(M+H)。H醒R(400MHz，CDCl3)S8.20(d，J-8.7Hz，1H)，7.31(d，J=8.7Hz，1H),7.18(d，J=7.8Hz，1H)，6.70(br，1H)，6.59(d，J-7.8Hz,1H)，5.48-5.40(m，1H)，4.31-4.28(m,2H),3.59-3.57(m,2H)，2.01(s,3H)，1.67-1.20(m，14H)，0.85(d，J=7.2Hz，3H)。b.(R)-6-氯-N4(l-羥基-4,4-二曱基環己基)甲基V2-(l-羥基丙-2-基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-甲酰胺(14c)按照與用于(R)4-氯-N-(G，扣二氟環己基)曱基)-2-(1-羥基丙-2_基)-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-曱酰胺(18c，參見化合物61)的相同的合成方法，合成了本化合物。MSm/z=421.4(M+H)。1HNMR(，400MHz,CD3OD)88.24(d，J=8.7Hz,IH)，7.46(d，J=7.5Hz,2H),6.55(d,J=7.8Hz，1H),5.09-5.04(m，IH)，3.75-3.65(m，2H)，3.38(s,2H),1.64-1.57(m,2H)，1.50-1.44(m,4H)，1,30(d,J=7.0Hz，3H)，1.19-1.14(m，2H)，0.85(d，J=7.2Hz，6H)。方法U化合物566-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-曱酸(l-羥基-4-三氟甲基-環己基甲基)-酰胺a.00-6-氯-]^-^1-羥基-4"三氟甲基)環己基)曱基)-2-(1-羥基丙-2-基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-甲酰胺在室溫，將(R)-2-(&氯-S-((l-羥基4-(三氟甲基)環己基)甲基氨基甲酰基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(76mg，0.00014mol)和碳酸鉀(20mg，0.0001mol)在甲醇(6mL，0.1mol)在室溫)中的混合物攪126拌1小時并濃縮。通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到白色固體。MSm/z=461.2(M+H)+。NMR(400MHz，DMSO-"6)S8.62(t,J=5.3Hz，1H)，8.22(d，J=9.1Hz，1H),7.60(d,J=7.8Hz，1H)，7'54(d，J-8.7Hz，1H),6.43(d，J=7.6Hz，1H)，5.04-5.02(m，1H)，4.96(t，J=5.3Hz，1H)，4.41(s，1H)，3.66-3.58(m，2H)，3.30(d，J=6.1Hz，2H),2.32(br，1H)，1.70-1.60(m，6H)，1.48-1.44(m,2H)，1.27(d,J-6.9Hz，3H)。方法V化合物58(R)-N-(2-(l-氨基丙-2-基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基)_2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺a.(R)-N-(2-(l-疊氮丙-2-基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-基)_2-(3_氟-4-(三氟曱基)苯基)乙酰胺(2)在氮氣下，將(11)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-P-(l-羥基丙-2-基)-6-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺(0.5g,0.001mol)在二氯甲烷(20mL,0.3mol)和甲苯(10mL，0.09mol)中的溶液冷卻至0。C并用二苯基膦酸疊氮化物(600mg,0.002mol)處理，接著用1，8-二氮雜雙環[5.4.01十一-7-烯(0.3g，0.002mol)處理。在0。C將混合物攪拌2小時，然后讓其溫熱至室溫并攪拌過夜。將混合物濃縮并用水(50mL)和乙酸乙酯(IOOmL)處理殘余物。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥并蒸發。通過急驟色譜法純化殘佘物，得到所期望的產物，為澄清的油(0.48g，收率90%)。MSm/z=462.3(M+H)。NMR(，400MHzDMSO-r/6)S9.94(s,1H)，8.08(d,J=8.2Hz，1H)，7.80(t，J=8.0Hz,1H)，7.55-7.49(m，2H),7.45(d,J=8.0Hz，1H)，7.40(d，J=8.3Hz,1H),6.50(d,J=7.8Hz，1H),5.20-5.15(m，1H)，3,92(s，2H)，3.77-3.66(m,2H)，2.23(s,3H)，1.34(d,J=7.0Hz,3H)。b.(R)-N-(2-(l-氨基丙-2-基)-6-曱基-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-基)_2_(3_氟4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(3)在85。C,加熱(R)-N-(2-(l-疊氮丙-2-基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫異會啉-5-基)-2-(3-氟-4-(三氟曱基)苯基)乙酰胺(0.6g,0.001mol)在乙醇(50mL，0.8mol)中的溶液。添加氯化銨(0.6g,0.01mol)在水(15mL,0.83mol)中的溶液，接著添加鐵粉(0.6g，0.01mol)。在相同溫度下將混合物攪拌3小時，傾倒在二氯甲烷(200mL)上并萃取。通過反相HPLC純化殘余物，得到期望的產物，為白色的固體(232mg，收率50%)。MSm/z-437.2(M+H)。NMR(400MHz,DMSO-d6)69.92(s,1H)，8.07(d，J=8.3Hz,1H)，7.79(t，J=8.4Hz，1H)，7.53(d，J=11.9Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.37(d，J-8.4Hz，1H)，6.46(d，J-7.5Hz，1H)，4.93-4.90(m，1H)，3.92(s，2H)，2.80(d,J=7.1Hz，2H),2.22(s，3H)，1.27(d，J=6.92，3H)。方法W化合物592-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-]\-6-甲基-2-((R)小甲基-2-甲基氨基-a.(R)-2-(5-(2-(3-氟-4"三氟甲基)苯基)乙酰氨基、-6-甲基-l-氧代異會啉-2(1H)-基)丙基曱磺酸酯將三乙胺(0.2g，0.002mol)添加到(R)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(l-羥基丙-2-基)-6-曱基-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺(0.5g，0.001mol)、甲磺酰氯(0.16g，0.0014mol)和4-二甲氨基吡啶(10mg，0.0001mol)在二氯曱烷(10mL，0.2mol)中的溶液中。在室溫將混合物攪拌過夜。在減壓下除去揮發物并通過急驟色譜法純化混合物，得到期望的產物，為白色固體。b.(RVN-(2-(l-(烯丙基(甲基)氨基)丙-2-基)-6-曱基-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-基)-2"3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺在室溫，將(11)-2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-曱基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基曱磺酸酯(100mg，0.0002mol)、N-甲基丙一2國歸-1-胺(30mg，0.4mmol)、三乙胺(200mg,0.002mol)和二氯甲烷(6mL，0.09mol)的混合物攪拌過夜。在減壓下除去揮發物并通過反相制備型HPLC純化混合物，得到期望的產物，為白色固體。MSm/z=490.0(M+H)力匪R(，楊MHzDMSO腳州S9.91(s，1H)，8.07(d,J=8.2Hz,1H)，7.80(t，J=8.0Hz，1H)，7.53(d,J=12Hz，1H)，7.46-7.36(m，3H)，6.47(d，J=7.7Hz,1H)，5.80-5.60(m，1H),5.14-5.10(m，1H),5.07-5.04(m，2H)，3.93(s，2H),2,99-2.76(m，3H),2.44-2.39(m，1H),2.22(s，3H)，2.11(s,3H)，1.26乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基I-乙酰胺=o129(d,J=6.8Hz,3H)。c.(RV2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1^-(6-甲基-2-(l-(甲基氨基)丙-2-基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺在氬氣下，將(R)-N-(2-(l-(烯丙基(甲基)氨基)丙-2-基)-6-甲基-l-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(56mg，0.00011mol)在二氯甲烷(2.5mL,0.039mol)中的溶液添加到1，3-二甲基巴比妥酸(60mg，0.0004mol)和四(三苯基膦)鈀(O)(1mg，0.000001mol)中。在室溫將混合物攪拌4小時，通過急驟色譜法，然后通過反相制備型HPLC純化，得到期望的產物，為白色固體。MSm/z=450.4(M+H)泣NMR(400MHzDMSO-^)39.92(s，1H),8.07(d，J=8.2Hz,1H)，7.80(t,J=8.1Hz，1H)，7.53(d,J=12.3Hz，1H),7.46-7,43(m，2H),7.37(d，J=8.3Hz，1H)，6.46(d,J=7.7Hz,1H)，5.15-5.12(m,1H),3.92(s,2H)，2.92-2.76(m,2H)，2.27(s，3H),2.23(s，3H),1.29(d，J-7.0Hz，3H)。方法X化合物602-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-]\-6-甲基-2-((R)小甲基-2-哌嗪-1-基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基I-乙酰胺a.〖R)-4"2-。"2"3-氟-4-f三氟甲基)笨基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異會啉-2UH)-基)丙基)哌嗪-l-甲酸叔丁酯在室溫，將(議)-2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基甲磺酸酯(100mg，0.0002mol)、1-哌參曱酸叔丁酯(IOOmg，0.0006mol)、三乙胺(200mg，0.002mol)和二氯甲烷(6mL，0.09mol)的混合物攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并通過急驟色語法純化殘余物，得到期望的產物，為淡黃色油(IOOmg，60%)。MSm/z-605.7(M+H)b.00-2-(3-氟-4"三氟甲基)苯基)-!>^6-甲基-1-氧代-2-(1-(哌嗪國1-基)丙-2-基)-1,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺在0°C，向(R)-叔丁基4-(2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基)哌嗪-l-曱酸酯(100mg，0.0002mol)在曱醇(6mL,0.1mol)中的溶液中添加1，4-二氧雜環己烷(6mL，0.02mol)中的4M氯化氫。在室溫將混合物攪拌過夜。在減壓下除去揮發物并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到期望的產物，為白色固體。MSm/z=505.2(M+H)力NMR(400MHzDMSO-d^)89.91(s，1H)，8.07(d，J=8.1Hz,1H),7.80(t，J=7.9Hz,1H),7.54(d,J=12.6Hz，1H)，7.45(d，J=7.8Hz，2H),7.37(d，J=8.Hz，1H),6.46(d，J=7.6Hz,1H)，5.26-5.20(m，1H),3.93(s，2H)，2.72-2.67(m，1H)，2.52-2.32(m，8H)，2.22(br，5H)，1.27(d，J=6.8Hz，3H)。方法Y化合物61(R)-6-氯-N-(W一-二氟環己基)曱基)-2-(1-羥基丙-2-基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-甲酰胺131a.(議)-2-(6-氯-5-((4，4-二氟環己基)甲基氨基甲酰基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(18b)在5mL工藝瓶中裝入(R)-2-(6-氯-5-碘-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(18a)0t00mg，0.0009mol)、(4,4_二氟環己基)甲胺鹽酸鹽(150mg，0.00081mol)、六羰基合鉬(500mg，0.002mol)、乙酸鈀(15mg，0.000067mol)、1，8-二氮雜雙環5.4.0十一-7-烯(500mg,0.003mol)和1，4-二氧雜環己烷(4mL，0.04mol)。在空氣下將所述齊瓦密封，在110。C攪拌1小時并冷卻至室溫。將混合物濃縮并通過急驟色鐠法純化，得到所期望的產物，為黃色的油。(143mg,37%)。MSm/z=455.4(M+H)b.(R)-6-氯-N-((4，4-二氟環己基)甲基)-2-(l-羥基丙-2-基)-l-氧代-1，2-二氫異-喹啉-5-甲酰胺(18c)在室溫，將(R)-2-(6-氯-5-((4，4-二氟環己基)甲基氨基甲酰基)-l-氧代異壹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(140mg，0.00029moI)和碳酸鉀(140mg,0.0010mol)在甲醇(6mL，0.1mol)中攪拌1小時，濃縮，通過反相制備型HPLC純化，得到所期望的產物，為白色固體。(77mg，63%)。MSm/z=413.1(M+H)。力NMR(楊MHz，DMSO,58.76(t,J-5.7Hz，1H)，8.23(dd，J-0.6,8.6Hz,1H)，7.60(d,J=7.7Hz，1H)，7.55(d，J-8.7Hz，1H)，6.33(d,J=7.8Hz，1H),5.05-5.01(m，1H)，4.96(br，1321H)，3.67-3.58(m，2H)，3.23(t,J=6.2Hz，2H)，2.04-2.02(m,2H)，1.86-1.74(m，5H)，1.30-1.27(m，5H)。方法Z化合物636-氯-2-((R)-l-羥基丙-2-基)-N-K6-羥基螺2.51辛-6-基)甲基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-甲酰胺手性手性AcO—■■HO、在室溫，將(2R)-2-(6-氯-5-((6-羥基螺[2.5辛-6-基)甲基氨基甲酰基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(130mg，0.00029mol)和碳酸鉀(140mg，0.0010mol)在曱醇(6mL，0.1mol)中攪拌1小時，濃縮，并通過反相制備型HPLC純化，得到期望的產物，為白色固體。MSm/z=419.5(M+H)NMR(400MHz，DMSOW6)58.60(t，J=6.12Hz，1H)，8.22(d，J=8.6Hz，1H)，7.59(d，J=7.8Hz,1H)，7.54(d，J=8.7Hz,1H),6.44(d，J=7.7Hz，1H)，5.04-5.01(m,1H)，4.98-4.95(m,1H)，4.29(s，1H)，3.67-3.56(m,2H)，3.33(d，J=6.12Hz，2H)，1.78-1.73(m,2H),1.65-1.50(m，4H)，1.28(d，J=7.0Hz，3H)，0.98-0.90(m，2H)，0.26-0.15(m，4H)。方法AA1化合物642-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-口-[(R)-2-(3-羥基-氮雜環丁烷-l-基)-l-曱基-乙基1-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基}-乙酰胺133在室溫，將(11)-2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-1-氧代異喹啉-2(111)-基)丙基甲磺酸酯(10011^，0.2mmo1)、3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(120mg，1.1mmo)、三乙胺(200mg，2mmol)和二氯甲烷(lmL，20mmol)的溶液攪拌過夜。除去揮發物并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到期望的產物，為白色固體。MSm/z=491.7(M+H)力NMR(400MHz,DMSO,69.91(s，1H)，8.06(d,J-8.3Hz,1H)，7.80(t,J=7.9Hz，1H),7.53(d，J=11.9Hz，1H)，7.46-7.36(m,3H)，6.44(d,J-7.8Hz，1H)，5.20(d，J=6.5Hz，1H)，4.94(br，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.92(s,2H),3.45-3.43(m，1H),2.81-2.48(m，4H)，2.22(s，3H),1.25(d，J=6.9Hz，3H)。實施例1P2X7受體在巨噬細胞-衍生細胞系和在分離的巨噬細胞培養物中強力表達，所述細胞系包括但不限于，J774(小鼠巨噬細胞系，美國典型培養物保藏中心(ATCC)，Rockville，MD，ATCCTIB-67),P388(小鼠細胞系，ATCCCCL-46),P815(小鼠肥大細胞肥大細胞瘤-衍生的品系，ATCCTIB-64)，THP-1(人單核細胞-衍生的細胞系，ATCCTIB202)和U937(來源于組織細胞淋巴瘤可誘導至單核細胞分化的人細胞系，ATCCCRL-1593.2)。使用如下所述的操作分離人或非-人的動物巨噬細胞。P2Z/P2X7受體的特征在于調整通道開放，例如離子流和/或評價孔形成，包括監測在天然表達該受體的細胞中染料吸收或細胞裂解。化合物，諸如ATP,2'和3，-(0)-(4-苯甲酰基苯甲酰基)ATP(BzATP)影響這些細胞質膜中的孔形成，特別是在低胞外二價離子濃度下的形成(Buisman等Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:7988(1988);Zambon等Cell.Immunol156:458(1994);Hickman等Blood84:2452(1994))。可以觀察到大分子大小的染料(包括普羅匹定(propidium)染料YO-PRO-1)在細胞記錄過程中進入巨噬細胞-衍生的細胞系(Hickman等Blood84:2452(1994);Wiley等BrJPharmacol112:946(1994);Steinberg等JBiolChem262:8884(1987))。還可以監測溴化乙錠(一種熒光DNA探針)，其中可以觀察到胞內DNA-結合的溴化乙錠熒光增加。重組大鼠或人rP2X7在細胞(包括HEK293細胞和非洲爪蟾屬(Xenopus)卵母細胞)中的表達根據完整細胞記錄和YO-PRO-1熒光證實了流入和孔形成(Suprenant等Science272:735(1996);Rassendren等JBiolChem272:5482(1997))。可以測試本發明化合物對P2X7受體的拮抗劑活性。進行的測試包括并且選自(i)電生理實驗；(ii)YO-PROl熒光；(iii)溴化乙錠熒光；以及(iv)IL-l(J從刺激的巨噬細胞中釋放，包括如下所述的內容。可以在動物模型中體內測試化合物，所述模型包括炎癥模型(辦如爪水腫模型，膠原蛋白-誘導的關節炎，MS的EAE模型)。人巨噬細胞的分離如Blanchard等所述制備單核細胞-衍生的人或非-人的動物巨噬細胞培養物(Blanchard等JCellBiochem57:452(1995);Blanchard等JImmunol147:2579(1991))。簡言之，從獲自健康志愿者的白細胞濃縮物中分離單核細胞。將白細胞懸浮于含20%血清(人的用于人體細胞)，2mM谷氨酰胺，5mMHEPES和100^ig/ml鏈霉素的RPMI1460培養基(LifeTechologies,Inc.)。使細胞粘附培養瓶1-2小時，此后洗滌掉非粘附性細胞。在該培養基+干擾素-Y(人的用于人體細胞)(1000個單位/ml)中將粘附細胞培養7-14天。通過用冷磷酸緩沖鹽水采用移液管從培養瓶中回收巨噬細胞并且在玻璃蓋玻片上鋪板以便隨后進行12-24小時的電生理學實驗或其它實驗。實施例2電生理學實驗使用EPC9膜片鉗放大器和脈沖獲取程序(HEKA,Lambrecht，德國)進行全細胞記錄。全細胞記錄獲自細胞，例如J774A.1細胞(AmericanTypeCultureCollection,Rockville，MD,ATCCTIB-67));用速流U形管遞送系統將激動劑施用1—3秒的期間E.M.Fenwick，A.Marty,E.Neher，J.Physiol,(倫敦)331，577(1982)。內部吸移溶液為140mM天冬氨酸銫或天冬氨酸鉀，20mMNaCl，10mMEGTA和5mMHepes;標準外部溶液為145mMNaCl，2mMKCl，2mMCaCl2，lmMMgCl2，10mMHepes和12mM葡萄糖。低二價外部溶液為標稱不含鎂的含0.3mMCaCl2。在低二價溶液中，通過記錄作為在8分鐘間隔施用1秒激動劑響應的電流，構建濃度-響應曲線，其中在每次施用前提供標準外部溶液6分鐘。該方案對防止持續內向電流發生是必不可少的。通過施用ATP(300jiM)或BzATP(30jiM)(對照)或測試化合物獲得反轉電位(Erev)，同時使膜保持在不同電位或通過施加-120至30或50mV的變速電壓保持膜。由Erev通過根據c^([145/exp(ErevF/及r刀-20)/140(其中F為法拉第，R為氣體常數且T為絕對溫度)，首先計算內(i)和夕卜(o)部濃度[Nal廣20mM,Na。-145mM，[K。=0mM和Kh=140mM的a(=PNa/PK，其中P為滲透率)計算滲透比。在X。-145mM,[Nah=20mM，[Kh-140mM和,。=K。=Xh=0mM時，由Px/PNa=(exp)五,C/及77/(20+140a))/145計算其它Px/PNa值。按大小次序，X為銫，甲胺，三(羥甲基)-氨基甲烷，四乙基銨和N-甲基-D-葡糖胺。內標溶液還包含10mMEGTA和5mMHepes。外標溶液還包含10mM葡萄糖和標準或低濃度的二價陽離子；如果需要，使用HC1、組胺酸或Hepes將pH維持在7.3，并且所有溶液的摩爾滲透壓濃度均為295-315。實施例3YO-PROl焚光使用用于顯微熒光測定的光電子成像(IDEA)系統(Photonics，Planegg，德國)。將蓋玻片放置在ZeissAxiovert100或相當的倒置顯微鏡臺上并且使用40XFluor物鏡在油浸法中觀測。在3-6分鐘電生理記錄過程中將YO-PRO畫l(10nM;MolecularProbes,Eugene,OR)加入到表面灌流流體中，此后轉換成低二價溶液并且在轉回到標準二價溶液時洗滌掉，此后開啟熒光燈并且使用異硫氰酸熒光素濾器檢查細胞。使用491/509nm激發/發射波長測定YO-PROl熒光。在使用YO-PROl和不同濃度的對照品ATP，BzATP或測試化合物的連續表面灌流(2ml/min)過程中，在5-20秒間隔獲得影像。對每次實驗而言，對10-20個單個細胞獲得YO-PROl熒光的時程且然后求平均值以便獲得平均熒光信號。將結果表示為在3分鐘時rP2X7的平均信號并且在10分鐘的信號用于P2X7和人巨噬細胞。所有實驗均在室溫下進行。實施例4溴化乙錠通過監測孔形成時進入表達P2X7受體的細胞的溴化乙錠，測試本發明的化合物對P2X7受體的拮抗劑活性。本試驗在96-孔平底微量滴定板中進行，所述的孔填充了250jil測試溶液，其包含200nl表達P2X7的細胞(娜如THP-1細胞，J774細胞等)(2.5xl()6個細胞/ml)的混懸液，該混懸液包含10"M溴化乙錠，25jil含10-5MBzATP的高鉀緩沖溶液和25pi含測試化合物的高鉀緩沖溶液。給平板覆蓋塑料布并且在37。C下孵育1小時。然后在Perkin-Elmer熒光平板讀取器中讀取平板，激發光520nm，發射光595nm，狹縫寬Ex15nm,EM20nm。為了比較目的，BzATP(P2X7受體激動劑)和吡哆醛5-磷酸酯(P2X7受體激動劑)作為對照品，單獨用于本試驗中。根據獲得的讀數，計算各測試化合物的pICs。數值，該數值為將BzATP激動劑活性降低50%所必需的測試化合物濃度的負對數。實施例5137IL-1卩釋放本實施例表示本發明化合物作為P2X-介導的IL-lfi從人巨噬細胞中釋放的抑制劑功效的測試，所述的人巨噬細胞由阿爾茨海默p淀粉樣蛋白肽l-42激活。細胞分離如下從外周血單核細胞(PBMC)中分離單核細胞。使全血在Histopak1077-1柱(SigmaBiochemicals)上直接分層并且以800xg離心15分鐘。將細胞PBMC帶取出，放入新鮮的50ml培養管中并且用洗滌緩沖液(磷酸緩沖鹽水，pH7.4，其包含2mMEDTA和5mg/mlBSA)按照1:1稀釋，隨后以800xg離心5分鐘。然后通過依次將細胞沉淀重新懸浮于洗滌緩沖液中并且以600xg離心5分鐘，洗滌細胞。重復洗滌過程，直到上清液不含有污染性血小板(一般5-6次洗滌)。然后通過使用包含針對非-單核細胞的抗體的單核細胞分離試劑盒(MiltenyiBiotec,Inc.)，4吏細月包在磁性柱上運4亍以除去抗體-結合的細胞并且透過單核細胞體積收集流量進行負選擇，從PBMC中純化單核細胞。用洗滌緩沖液將單核細胞洗滌一次并且在100nl不含血清的RPMI1640中以100,000個細胞/孔接種在96-孔平板中并且在37。C下和5%<:02/95%02加濕組織培養箱中孵育1小時。1小時后，用100jil完全培養基(RPMI1640,10。/。人血清-AB型(熱滅活的)，25mMHEPES,2mM谷氨酰胺，青霉素和鏈霉素各50U/ml)替代上述培養基并且孵育過夜(16小時)。給藥方案第2天，在不存在或存在人p淀粉樣蛋白1-42肽(5nM)下用100pl新鮮完全培養基取代該培養基并且在37。C下和5%<:02/95%02加濕組織培養箱中孵育5小時。然后取出培養基并且棄去。用包含lmMCaCl2的Hanks緩沖鹽水(HBSS)將各孔洗滌一次，隨后添加80pl本發明的HBSS/CaCl2抑制性化合物(10x在HBSS/CaCI2中的儲備溶液，終濃度為23nM和206nM)并且在組織培養箱中孵育15分鐘，隨后添加10jilHBSS/CaCl2或10jil苯甲酰基ATP(BzATP;3mM在HBSS/CaCl2中的儲備溶液，終濃度300nM)并且在組織培養箱中再孵育30分鐘。然后取出培養基，放入新的96-孔平板，儲存在-70'C下，直到通過ELISA(來自R&DSystems)定量IL-lfi含量。用HBSS/CaCl2將細胞洗滌一次，隨后使用100jil水冷裂解緩沖液(100mMTris,pH7.6，1%TritonX-100和來自RocheBiochemicals,Inc的1片/30ml完全TM蛋白酶抑制劑)裂解細胞。將細胞裂解物儲存在-70。C下，直到通過ELISA定量IL-lft。實施例6體內動物模型A.本實施例例證了本發明化合物在治療多發性硬化中的功效。如本文所述，實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型用于證實這種功效。在該模型中使用如下操作。動物8周齡的SJL/J站,性小鼠獲自JacksonLaboratories,抗原髓鞘蛋白脂蛋白(PLP139-151)(HSLGKWLGHPDKF)(Cat#H-2478)獲自BACHEM,Bioscience,Inc.，3700HorizonDr.，KingofPrussia,Pa.19406，l-610-239-0300(電話)，l-610-239陽0800(傳真)。弗氏完全佐劑H37Ra[1mg/ml結核分枝桿菌(MycobacteriumTuberculosis)H37Ra獲自Difcol-800-521-0851(Cat#3114-60-5，6X10ml)。結核分枝桿菌還獲自Difco，l-800-521-0851(Cat#3114-33-8,6x100mg)。百曰咳毒素百日咳桿菌(BordetellaPertussis),(含PBS和乳糖的凍干粉)獲自ListBiologicalLaboratories,l-408-866-6363(Product#180,50EAE在小鼠中的誘導將PLP139-151肽溶于H20:PBS(1:1)溶液至濃度為7.5mg/10ml(就75jigPLP/組而言)并且用補充了40mg/10ml熱-滅活的結核分枝桿菌H37Ra的等體積的CFA乳化。給小鼠在腹側皮下注射0.2ml肽乳劑(每側O.lml)。在同一天和72小時后，給小鼠分別靜脈內注射100%35ng和50ng在鹽水中的百日咳桿菌毒素。臨床評價0級正常0.5級部分跛行尾(limptail)l級完全跛行尾2級翻正反射受損2.5級翻正反射延緩(并非弱至足以達到3級)。3級部分后肢肢體麻痹3.5級一條腿完全麻痹，而一條腿部分麻痹4級后肢完全肢體麻痹4.5級腿完全麻痹和垂死5級因EAE死亡EAE的臨床過程急性期:首次臨床發作(10-18天)消退:臨床發作后的臨床改善期；特征在于在急性期或疾病惡化峰值評分后至少2天的臨床評分減小(>=1級)。惡化在獲得消退后至少2天的臨床評分至少為1級的增加。一般預計使用本發明化合物治療的動物在臨床評分方面表現出改善。B.本實施例例證了一種方案，該方案使用動物模型，測定本發明化合物治療中風的功效。使體重為280-320g的雄性SpragueDawley大鼠(CharlesRiver)自由攝食和飲水并且在用于實驗前進行最少4天的環境適應。在手術前一天，在3:00pm，開始禁食用于研究的所有大鼠，但可自由飲水。140在手術前，對每只大鼠稱重。最初用5。/。異氟烷(Aerrane，FortDodge)以及30%02、70%NzO誘導大鼠，持續2-5分鐘。然后將大鼠放在循環水-熱墊上并且使鼻錐體自主吸入麻醉劑氣體。使異氟烷減至2%。插入直腸探針并且將體溫維持在36.5-37.5°C。在所有手術部位修剪毛發且然后使用聚維酮碘擦拭這些區域。手術操作將顳肌探針放入右側顳肌并且監測"腦"溫。在大鼠上胸腔實施頸部正中切口。對胸乳突肌，二腹肌和胸骨舌骨肌謹慎進行解剖，分離和收縮以暴露右頸總、內、外動脈。使用5-0號絲縫線分離右頸總動脈。在手術過程中，釋放縫線以便每隔2-4分鐘進行一次再灌注。還分離右頸外動脈和上曱狀腺動脈并且燒灼上甲狀腺動脈，同時將頸外動脈在遠端用5-0號絲縫線結扎。將另一5-0號絲縫線在頸外動脈周圍松弛結扎。分離枕動脈，結扎和切開。分離頸內動脈。由于頸總動脈和頸外動脈固定，所以將動脈瘤夾放置在頸內動脈上。在頸外動脈遠端做小切口。然后將涂敷了聚-L-賴氨酸的3-0尼龍縫線插入頸外動脈并且向上插入頸總動脈。現在將頸外動脈周圍松弛結扎的5-0絲縫線圍繞絲線逐步扎緊。然后切開頸外動脈并且用絲線旋轉頸外動脈剩余段，使得該絲線插入頸內動脈，其插入長度取決于重量和大鼠品種。在SpragueDawley大鼠中，將單絲插入18-19mm(體重〈300gm的大鼠18mm;體重^300gm的大鼠19mm)有效阻斷了流至大腦中動脈的血流。給頸外靜脈插PE50套管，以便靜脈內給予化合物。將套管在預先修剪的頸背上外插并且在合適的位置縫合。用縫合線封閉傷口。給右股動脈插導管，以便在手術過程中進行血液氣體和葡萄糖測定。在插入單絲縫合線后2小時，用與最初使用相同的麻醉劑組合再麻醉大鼠并且將其放回到異氟烷濃度降至2%的鼻錐體中。重新開放頸部切口以暴露頸外動脈。通過從頸動脈中完全拉出管腔內縫合線恢復血流。然后使用3-0絲線在中斷的縫線中封閉切口。化合物給藥對5組15只動物實施上述方法。在MCAo后不同時間期限內輸注(靜脈內)不同劑量的化合物(劑量響應)。在MCAo后不同時間間隔開始的預定的時間期間內輸注預定的濃度。媒介物-治療的對照組通常接受0.9ml/hr輸注。同時試驗陽性對照化合物。神經學試驗在手術前，在局部缺血發作后2小時和局部缺血后24小時進行一組神經學試驗。為檢驗上體姿勢設計姿勢反射試驗，此時將大鼠通過尾在平面上懸垂。正常大鼠伸展整體并且兩前肢與平面相對。具有梗塞形成的大鼠始終彎曲對側肢體并且表現出身體旋轉的體征。大鼠對使用手指雙肩后緩慢側向推動起反應。正常大鼠可以抵抗這類推動，而具有梗塞形成的大鼠不會。伸出的前肢放置對視覺和觸覺刺激起反應。動物由身體支撐，使側或背側前爪表面與工作臺相對放置。重復本試驗，但此時會阻礙大鼠視線。在每次實驗完成時，使用異氟烷(5%)深度麻醉所有動物，斷頭處死并且取出腦，用氯化四唑以組織學方式驗證局部缺血損害的程度和位置。C.本實施例使用2，4-二硝基苯磺酸(DNBS)誘導的遠端結腸炎模型(炎性腸病模型)例證了本發明化合物的抗炎活性。測試物質和給藥模式將本發明的化合物溶于2。/。吐溫80在蒸餾水中的媒介物，以便以50mg/kg的劑量進行口服給藥，或溶于2%吐溫80和0.9%NaCl的媒介物以便以30mg/kg的劑量進行腹膜內注射。將該劑量每日給予一次，連續7天。給藥體積為10ml/kg。在第2天給藥后2小時用DNBS刺激。動物在這些研究中，雄性Wistar，LongEvans大鼠由MDSPanlabsTaiwan,Ltd.的動物育種中心提供并且可以使用由臺灣實驗動物繁殖研究中心(NationalLaboratoryAnimalsBreedingResearchcenter)(NALBRC,臺灣)提供的Balb/cByJ來源的雄性小鼠(體重為20±2gms)。6只動物的空間分配可以為45x23x15cm。在使用前，在MDSPanlabsTaiwan實驗室中，使動物寄居在APEC籠(AllentownCaging，Allentown,N.J.08501,USA)中的正壓隔離器內(NuAire,Mode:Nu-605，氣流速度50±5ft/min，HEPAFilter)并且維持在受控溫度(22。C-24。C)和濕度(60。/。-80。/。)環境中，進行12小時光照黑暗循環持續至少1周。允許大鼠自由食用使用標準實驗室大鼠食物(FwusowIndustryCo.,Limited,Taiwan)和自來水。在此項工作的所有方面，包括寄居，實驗和動物處置均可以按照涉及動物的生化研究的國際指導原則進行(CIOMSPublicationNo.ISBN9290360194,1985)。化學物質DNBS獲自TCI，Tokyo,日本，乙醇來自Merck,德國且柳氮磺胺吡吱購自Sigma,USA。儀器電子天平(Tanita，1140型，日本)，電子天平(Sartorius，R160P，德國)，玻璃注射器(2ml，Mitsuba,日本)，大鼠口腔用針頭，皮下針頭(2SGxl"TOPCorporation，日本)，不銹鋼剪刀(Klappenclear，德國)，不銹鋼鉗(Klappenclear，德國)。方法使用體重為180士20gms的3只Wistar來源的雄性大鼠組。通過結腸內滴注DNBS(2，4-二硝基笨磺酸，在0.5ml30。/o乙醇中30mg)誘發遠端結腸炎，此后，通過插管緩慢注射2ml空氣以確保溶液保留在結腸中。通過口服(PO)給予50mg/kg劑量或通過腹膜內(IP)給予30mg/kg劑量的測試物質，每日一次，連續7天。在第2天給藥后2小時，將DNBS滴注入每只動物的遠端結腸。僅使用媒介物治療對照組并且將柳氮磺吡啶(300mg/kg,PO)用作對照活性劑。使動物禁食24小時，此后和最終治療后24小時進行DNBS刺激。此時處死它們并且取出各自結腸且稱重。在實驗過程中，每日記錄存在的腹瀉。當在取出結腸前打開腹腔時，注意到結腸與其它器官之間存在粘連。在稱重結腸后，觀察并且也關注結腸潰瘍的程度。然后對每只動物按照下列乂i^式計算結腸與體重之比結腸(g)/體重(BW)x100。/。。媒介物-對照品+DNBS組相對于媒介物-對照組的比例的"凈，，增加用作與測試物質治療組比較的基礎值，并且表示為炎癥減輕％。每一測試物質治療組相對于"凈"媒介物+DNBS治療組的"凈"結腸-體重比下降為30%或30%以上(30%)被視為有意義。D.本實施例使用角叉菜膠誘導的爪水腫模型(炎癥模型，角叉菜膠)例證了本發明化合物的抗炎活性。測試物質和給藥模式將本發明的化合物溶于2%吐溫80/0.9%NaCl的媒介物，并且在使用角叉菜膠(1。/。0.1ml/爪)刺激前30分鐘，通過腹膜內，以30mg/kg的劑量給藥。給藥體積為10ml/kg。動物按照上述實施例中所述的操作調理動物。化學物質角叉菜膠獲自TCI，日本；無熱原鹽水來自Astar，Taiwan;且阿司匹林購自ICNBioMedicals，USA。儀器玻璃注射器(1ml和2mlMitsuba,日本)，皮下針頭24Gxl"(TopCorporation,日本)，器官充滿度測量器存7150(UGOBasile，Italy)和25mm直徑水池，#7157(UGOBasile，Italy),方法在右側后爪注射角叉菜膠(O.lml的1%混懸液，足底內)后30分鐘，通過IP對3只LongEvans來源的雄性過夜禁食的體重為150±20gms的大鼠的組給予測試物質(實施例)(30mg/kg)。在角叉菜膠給藥后3小時，使用器官充滿度測量器(UgoBasileCat.#7150)與水池(25mm直徑，Cat.弁7157)記錄作為炎癥量度的后爪水腫。后爪水腫減少30%或30%以上(^30%)表示顯著的急性抗炎活性。E.本實施例使用發生單克隆抗體(mAb)II型膠原蛋白誘導的關節炎的Balb/c小鼠模型例證了本發明化合物的抗炎活性。測試物質和給藥模式將本發明的化合物以50或30的劑量溶于2%吐溫80/0.9%NaCI的媒介物并且在注射膠原蛋白的單克隆抗體后通過口服(50mg/kg)或腹膜內以30mg/kg給藥，每日一次，連續3天。給藥體積為20ml/kg。動物按照上述實施例中所述的操作對動物施加條件。化學物質脂多糖獲自Sigma,USA;吲咪美辛來自Sigma,USA;Arthrogen-CIA.TM.單克隆抗體D8，FIO，DI-2G和A2獲自IBL，日本；磷酸緩沖鹽7K購自Sigma,USA;且吐溫80來自Wako，日本。儀器器官充滿度測量器(UgoBasile，意大利)和水池(UgoBasile，意大利)。方法5只6-8周齡的Balb/cByJ小鼠品種的組用于對II型膠原蛋白+脂多糖(LPS)起反應的單克隆抗體(mAbs)誘導關節炎。通過靜脈內給予動物4種不同mabs的組合，在第0天時總計4mg/小鼠，隨后在72小時后(第3天)靜脈內給予25jigLPS。從第3天開始，LPS給藥后1小時給予50mg/kg(PO)或30mg/kg(IP)的ML-659和媒介物(2%吐溫80/0.9%NaCl，PO)以及陽性對照吲哚美辛3mg/kg(PO)，每日一次，連續3天。器官充滿度測量器(UgoBasileCat弁7150)與水池(12mm直徑)用于測定在第0，5，7，10，14和17天時兩后爪體積的增加。通過下式計算體積增加的抑制百分比抑制(％):[l-(Tn-To)/(Cn-Co)x100其中Co(Cn):在媒介物對照組中的第0天的體積(第n天)To(Tn):在測試化合物治療組中的第0天的體積(第n天)兩后爪水胂均減輕30%以上,皮視為有意義。145實施例7神經性疼痛模型本實施例使用單神經性疼痛的坐骨神經結扎模型例證了本發明化合物的止痛活性。測試系統使用稱重為250-300gm的成年雄性SpragueDawley(SD)大鼠(CharlesRiverLaboratories,SanDiego,CA)。對動物室進4亍12小時光照-黑暗循環(從7:00A.M.到7:00P.M)的人工光照，可自由^:水和取食。將動物隨機分組。模型誘導坐骨神經結扎(SNL,Seltzer's模型)在使用戊巴比妥(50mg/kg，i.p.)和無菌技術麻醉下，通過按照Seltzer的方法(1990)緊密結扎總坐骨神經的選擇部分產生選擇性神經損傷。簡言之，在皮膚切開后暴露高位大腿水平的左側坐骨神經，并且在接近轉節的位點鈍性分離肌肉，恰遠離后二頭肌半腱神經從總坐骨神經分支的點。然后使用精細鑷，通過將神經外膜夾在其背面，謹慎不要將神經壓迫在下面的結構上而將該神經固定在該位置上。將8-0號硅-處理的絲縫線通過3/8彎曲的、逆轉切開術用小型針頭插入所述神經并且緊密結扎，使得神經的背側V3力2被截留在結扎處。分層縫合肌肉并且用創傷夾封閉皮膚。然后將動物放回到其寄居籠中。將表現出術后神經缺陷或難以梳理的(grooming)大鼠從實驗中排除。儀器下列4義器用于本研究vonFrey絲組合(Touch-testSensoryEvaluator,NorthCoastMedicalInc.,MorganHill，CA)。統計學方法在每種實驗平均值中，分別使用平均值，平均值的標準誤差和未配對雙尾t-檢驗函數，應用MicrosoftExcel⑧計算平均值(SEM)的標準誤差和統計學顯著性。使用用于單因素或雙因素方差分析(ANOVA)功能的Prism(GraphPadSoftwareInc.,SanDiego，CA)測定各實驗之間觀察到的效果的統計學顯著性。使用0.95的置信限和0.05的顯著性水平進行統計學分析。實施例8孔形成以200,000個細胞/孔的濃度將THP-1細胞(ATCCCat#285-IF-100)在96孔平板中鋪板并且使其在含10%FBS，100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素，100ng/mLLPS和100ng/mLIFN-y的RPMI-1640培養基(ATCCCat#30-2001)中分化16小時。在分化后，在含100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素的RPMI-1640培養基中用適當濃度的所關注的化合物將細胞預處理30分鐘。然后用含5uMYo-Prol(MolecularProbesCat#Y3603)和適當濃度的所關注的化合物的測定緩沖液(20mMHEPES，lOmMd-葡萄糖，118mMNMDG,5mMKC1，0.4mMCaCl2)替代預處理培養基并且將細胞再孵育10分鐘。然后加入2'，3'-0-(4-苯曱酰基苯曱酰基)-腺苷5，-三磷酸(SigmaAldrichCat#B6396)至終濃度為40uM并且使用TecanSafire平板讀取器，在491/509激發光/發射光，每隔l分鐘測定一次熒光讀數，持續50分鐘。在本次過程中將溫度維持在37°C。將藥物處理和未處理的細胞的背景調節的熒光水平用于計算抑制百分比。,實施例9IL-1B釋放測定將THP-1細胞(ATCCCat#285-IF-100)以200,000個細胞/孔的濃度放入96孔平板并且使其在含10。/。FBS，100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素，100ng/mLLPS和100ng/mLIFN-y的RPMI隱1640培養基(ATCCCat#30-2001)中分化16小時。在分化后，在含100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素和100ng/mL新鮮LPS的RPMI-1640培養基中將細胞再處理2小時。然后用適當濃度的所關注的化合物在含100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素的RPMI培養基中將細胞預處理30分鐘。在預處理后，加入2',3，-0-(4-苯甲酰基苯甲酰基)-腺苷5，-三磷酸(SigmaAldrichCat#B6396)至終濃度為250uM并且將細胞再孵育45分鐘。然后收集30uL細胞上清液并且通過EUSA(R&D系統Cat.#HSLB50)，按照制造商的說明，使用TecanSafire平板讀取器測定IL-lfi水平。將藥物處理和未處理的細胞的背景調節的IL-lfi水平用于計算抑制百分比。實施例10鉀內向通量試驗以50,000細胞/孔的密度，將穩定表達人P2X7的1321N1細胞(ECACC#86030402)在96孔板中鋪板，在DMEMw/o酚紅(MediaTech#17-205-CV)+10%FBS,100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素，2mML-丙酰基-L-谷氨酰胺(MediaTech#25-015-CV)和500ug/mL的G418中持續24小時。使用BD鈣測定試劑盒(BDBiolmagingSystems#80500-311)和FLIPRtetra熒光成像板讀取器分子裝置)，檢測鈣內向通量。簡言之，將100uL的DMSO添加到染料管中。制備1X染料裝載溶液，其含有10mLHBSS/HEPES(980mL的Hanks平衡鹽溶液(Invitrogen#14025-126)+20mL的1MHEPES(Invitrogen#15630-080))，500uL信號增強劑，100uL的250mM丙磺舒和5iiL重構的染料。從細胞中除去培養基并將100uL染料裝載混合物添加到每孔中，在5%C02培養箱中在37'C持續60分鐘，接著在室溫10分鐘。在每孔中，將目的化合物的HBSS/HEPES溶液添加至期望的濃度，持續30分鐘。化合物預處理后，在每孔中，將激動劑2，，3'-0-(4-苯曱酰苯甲酰基)-腺苷5'-三磷酸的HBSS/HEPES溶液添加至130uM的終濃度。添加激動劑前20秒和添加激動劑后280秒期間每1秒鐘測定每孔的熒光讀數。將藥物處理的細胞相對不經藥物處理的細胞的背景調節的Max-Min值用于計算。/。抑制。實施例11148人全血釋放試驗將人全血收集在BD血漿vacutainer管中，該管噴霧涂敷了150USP單位肝素鈉(BD#367874)。將150uL全血等分入Costar96孔測定板(Corning，Inc.#3795)的孔中。將含LPS(EMD#437625)的RPMI1640培養基(含有25mMHEPES(Mediatech#10-041-CV))添加至最終濃度為200ng/mL并且在5%(:02培養箱中，在37°C，將血孵育1小時30分鐘。將含目的化合物的RPMI1640培養基(含25mMHEPES)添加至期望的濃度并在5%(:02培養箱中，在37。C，再將血孵育30分鐘。在25mMHEPES(Invitrogen#15630)中制備ATP(Sigma#A6559)并用氫氧化鈉將pH調節至7.0。化合物預處理后，將ATP添加到全血中至最終濃度為2.5mM，然后在5%<:02培養箱中，在37°C，將血孵育45分鐘。然后以1000g將所述板旋轉2分鐘并收集血漿。使用TecanSafire板讀數器，根據制造商的推薦，通過ELISA(R&D系統Cat.#HSLB50)測定血漿IL-1B水平。將藥物處理的和未經藥物處理的血的背景調節的IL-1B水平用于計算百分比抑制。除了上面例證的化合物以外，使用上述操作和合成方法，或通過上述方法的常規修改，和相應的原料、適合的試劑和本領域技術人員已知的純化方法，還制備了本發明的各種其它化合物。因此，下表1中列出了所制備的化合物以及它們的分析數據。提供本申請中所述合成和生物實施例的目的是為了例證本發明，但不以任何方式來限定本發明的范圍。在實施例中，所有的溫度均為攝氏度(除非另作陳述)。在下表中提供了按照本發明制備的化合物與其生物活性數據。按照上文所述的方法進行這些有代表性的化合物的合成。本發明的示例性化合物根據本文描述的合成方法，例如，方法A-AA1已經或者能夠制備下列化合物。測試了表l中所列的化合物在本文所述細胞模型中的活性。具體地說，用不同量的實驗化合物預處理細胞并且根據實施例9中所述的方法測定釋放的IL-ip。進行測量并且通過使用GraphPadPrism軟件(GraphPadSoftware,Inc)，將所述數據擬合成四參數邏輯方程測定下表l中呈現的IQ。值。可以用下式表示所述方程Y-Bottom+(Top-Bottom)/(l+10A((LogEC50-X)*HiU斜率))其中X是濃度的對數，Y是響應并且Y開始于Bottom并且以S形狀達到Top。表1:示例性化合物的IL-ipiCso值ID結構MW(計算值)MW(實測值)IL-1PICS0(nM)1hoNy^0425.72-0441.96442.30.13二0451.83452.22150<table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>ID結構MW(計算值)MW(實測值)IL-lPIC50(nM)9452.4452.943910438.83439.41011456.82457.212HJ0439.72440.41313or^^V^手性456.82457.40.4152<table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table>ID結構MW(計算值)MW(實測值)IL國1PIC50(nM)390AF手性438.83439.340〖^o^手性H0436.4437.3341^)0^手性H0456.82457.2742(^i手性HN丫O418.41419.5743p^Y^手性HN，O439.82440.3310158<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>ID結構MW(計算值)MW(實測值)IL畫1PIC50(nM)54MHO/^4z手性Ho、Ny^-o420.93421.6155OyN"^""^于&:0420.93421.5156hcTvnY^-0460.88461.295710392.88393.3558:0435.42437.20.01161<table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table>人肝微粒體giLM)中的半衰期將試驗4匕合物(1jiM)與3.3mMMgCl2和0.78mg/mLHLM(HL101)—起在100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中在37。C在96-深孔板上孵育。將反應混合物分成兩組，非-P450組和P450組。僅將NADPH添加到P450組的反應混合物中。在0、10、30和60分鐘時間點，收集P450組的等分樣品，其中0分鐘時間點表示將NADPH加入P450組的反應混合物的時間。在-10和65分鐘時間點，收集非-P450組的等分樣品。用含有內標的乙腈溶液萃取收集的等分試樣。在離心機(2000rpm，15分鐘)中將沉淀的蛋白質旋轉下來。通過LC/MS/MS系統測量上清液中的所述化合物濃度。通過將化合物/內標的峰面積比的自然對數對時間作圖，獲得半衰期值。通過所述點最佳擬合線的斜率得到代謝速率(k)。使用下列方程將其轉化成半衰期值半衰期=ln2/k下表2中列出了實驗的結果和相應的Tm值。表2:示例性化合物的以小時表示的T-半衰期ID半衰期(hr)20.833.351.2103.2111.6120,9131.0151.3163.7191.1211.5220.7231.4254.6261.6ID半衰期(hr)283.7293.5402.6413.0420.8441.1451.6470.4490.3511.3540.3560.7650.62680.65164化合物在大鼠靜脈內和口服給藥后的藥代動力學評價在實驗開始前，使雄性Sprague-Dawley大鼠適應至少24小時。在適應期過程中，所有動物可自由取食和飲水。然而，在實驗開始前至少12小時，從動物籠中取出食物，但不取出水。在實驗的前3小時過程中，動物僅接受自由飲水。對至少3只動物各自測試靜脈內和口服劑量。就靜脈內制劑而言，將化合物溶于3%二甲亞砜(0.25-1mg/mL)，40%PEG400和剩余百分比的40%Captisol在水(w/v)中的混合物。在給藥前稱重動物。測定的體重用于計算每只動物的給藥體積。給藥體積(1111^/1^)=1mg/kg/制劑濃度(mg/mL)。在制劑濃度低于0.5mg/mL的情況中，給藥體積約為2mL/kg。就口服制劑而言，將本發明的化合物懸浮(0.5-0.75mg/mL)于5%的10%吐溫80在水(v/v)中和95%的0.5。/。甲基纖維素在水(w/v)中的混合物中。一般通過口腔管飼法按照與IV相同的給藥體積配方對PO大鼠給藥，以便獲得l-5mg/kg的劑量水平。就IV給藥而言，在給藥后2，5，15,30，60,120，180，300,480和1440分鐘時通過頸靜脈導管采集血樣(使用預肝素化的注射器)。就PO給藥而言，在給藥前和在給藥后5，15，30,60,120,180，300，480和1440分鐘時通過頸靜脈導管采集血樣(使用預肝素化的注射器)。在每一時間點從動物獲得約250uL血液。補充等體積的0.9。/。生理鹽水以防止脫水。將全血樣品保持在冰上至離心為止。然后在4。C下以14,000rpm將血樣離心10分鐘并且將上部血漿層轉入清潔小瓶且儲存在-80。C下。然后通過液相色鐠法-串聯質譜法分析所得血漿樣品。在測定血漿樣品和給藥溶液后，繪制血漿濃度-時間曲線。將血漿暴露量計算為外推至時間無窮大的濃度-時間曲線下的面積(AUCw)。求AUCinf的平均值并且將各動物的口服生物利用度(。/。F)計算為AUCinf(PO)/AUCinf(IV)，歸一化至其相應劑量水平。將。/。F報道為口服給予特定水平的本發明化合物的所有動物中的165平均"/。F。下表3中列出了被測試化合物的y。F值。為表3的目的，各化合物的口服生物利用度表示如下0-25%F26-50%F51-75%F>75%F+++，，++++，，表3:示例性化合物的口服生物利用度<table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table>血漿蛋白結合分別在人和大鼠血漿中測定了本發明化合物的血漿蛋白結合。在DMSO溶液中制備被測試化合物的儲備溶液，濃度為lmg/mL。將該儲備溶液混入空白血漿，得到最終化合物濃度l將/mL，用于測試。平衡透析(平衡透析儀-96TMMWCO5K道爾頓，HarvardApparatus)方法用于測試目的。將混入了化合物的血漿(ljig/mL)和磷酸鹽緩沖液(0.1M，pH7.4)，各200fd,分別加入96-孔平衡透析儀中膜的對側。將透析儀板覆蓋并在37。C在8-板轉子培養箱(BigShotIII8-板轉子，HarvardApparatus)中孵育過夜(16小時)。分別從血漿隔室和緩沖液隔室中取等分試樣(100pL)。通過將相同體積的空白血漿加入取自緩沖液隔室的樣品并將相同體積的磷酸鹽緩沖液加入來自血漿隔室的樣品，消除基質效應。通過使用常規(3:l)蛋白沉淀萃取程序(含有內標的乙腈)，萃取樣品。上清液用于LC/MS/MS分析。可以通過使用下列方法計算血漿-蛋白結合的百分比%游離的=[游離藥物/總藥物1*100=[(峰面積)緩沖液/(峰面積)血漿1*100%結合的=100-%游離的。在下表4中列出了被測試化合物的％血漿蛋白結合值(結合的)。為表4的目的，各化合物的血漿蛋白結合表示如下"*，，>90%76-90%嫩，，51-75%<table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table>構中碳、氧或氮原子上的任意開放化學價表示存在氫原子。在結構中存在手性中心但沒有顯示該手性中心的具體立體化學的情況下，該結構涵蓋與該手性結構有關的兩種對映體。權利要求1.具有式Ia或Ib的雙環雜芳基化合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；及其立體異構體、同位素變體和互變異構體其中W是CR4；Z是CR4；L1是單鍵，或C1-C2亞烷基，其未被取代或被烷基、氧代或羥基烷基取代；R1選自被取代的或未被取代的3-13元環烷基和被取代的或未被取代的芳基；R2’是H或Me；R3選自羥基、氨基、烷基氨基和被取代的或未被取代的雜環烷基；條件是當R3是羥基、氨基或烷基氨基時，那么L1不是鍵；各R4獨立地選自H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的環雜烷基、鹵素和羥基；R5選自被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的環雜烷基、鹵素和羥基。2.根據權利要求l的化合物，其中R"是H。3.根據權利要求l的化合物，其中R"是Me。4.根據權利要求1的化合物，其中W是被取代的或未被取代的芳基。5.根據權利要求1的化合物，其中W是被取代的或未被取代的苯基。6.根據權利要求1的化合物，其中W是被取代的或未被取代的環烷基。7.根據權利要求1的化合物，其中W是被取代的或未被取代的金剛烷基。8.根據權利要求1的化合物，其中Ri是被取代的或未被取代的環丙基、環戊基、環己基、環庚基、螺2.5辛基或螺3，51壬基。9.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物是根據式IIa或lib的化合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；及其立體異構體、同位素變體和互變異構體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中W、Z、L1、R2'、R3、R4和R5具有權利要求1中的含義；各R"獨立地選自H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的酰基、被取代的或未被取代的酰基氨基、被取代的或未被取代的烷基氨基、被取代的或未被取代的烷硫基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的烷氧羰基、被取代的或未被取代的烷基芳基氨基、被取代的或未被取代的芳基烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺酰基、被取代的亞磺酰基、被取代的硫烷基、被取代的或未被取代的氨基磺酰基、被取代的或未被取代的烷基磺酰基、被取代的或未被取代的芳基磺酰基、疊氮基、被取代的或未被取代的氨基曱酰基、羧基、氰基、被取代的或未被取代的環烷基、被取代的或未被取代的環雜烷基、被取代的或未被取代的二烷基氨基、卣素、雜芳氧基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜烷基、羥基、硝基和巰基；并且m選自0-5。10.根據權利要求9的化合物，其中m是l、2或3。11.根據權利要求9的化合物，其中m是l。12.根據權利要求9的化合物，其中m是2。13.根據權利要求9-12任意一項的化合物，其中各R"獨立地選白Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i畫Pr、i-Bu、t-Bu、SMe、CH=CH-C02H、SOMe、S02Me、S03H、S03Me和吡淀基。14.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物是根據式IIIa或IIIb的化合物；或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；及其立體異構體、同位素變體和互變異構體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中W、Z、L1、R2'、R3、R4和R5具有權利要求1中的含義；Cy是金剛烷基、環己基或環庚基；m是0、1、2或3;并且各R4b獨立地選自H、CVC4烷基、鹵素和羥基；或當m是a,并且R樸中的兩個獨立地是烷基時，那么它們結合在一起形成3-7原子的環烷基環。15.根據權利要求14的化合物，其中Cy是金剛烷基。16.根據權利要求14的化合物，其中Cy是環庚基。17.根據權利要求14的化合物，其中Cy是環己基。18.根據權利要求14-17任意一項的化合物，其中m是0、1、2或3。19.根據權利要求14-17任意一項的化合物，其中m是l。20.根據權利要求14-17任意一項的化合物，其中各R樸選自H、Me、Et、Cl、F、OH、CF3、i畫Pr、i-Bu和t-Bu。21.根據權利要求1的化合物，其中W選自22.根據權利要求1-21任意一項的化合物，其中W選自羥基、氨基和烷基氨基。23.根據權利要求1-21任意一項的化合物，其中RS是被取代的或未被取代的雜環烷基。24.根據權利要求l-21任意一項的化合物，其中所述基團-LrR3選自25.根據權利要求1-21任意一項的化合物，其中所述基團-L,-R選自HN26.根據權利要求l-21任意一項的化合物，其中所述基團-L廠R3選自o、NH2N'丫H和H27.根據權利要求1-21任意一項的化合物，其中所述基團-"-R3選自R3aR3aR3aR3a和R3a并且其中Rh是OH、NHMe或NH2。28.根據權利要求27的化合物，其中R"是OH。29.根據權利要求27的4仁合物，其中R3a是NHMe或NH230.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物是根據式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg或IVh的化合物其中各R"獨立地選自氫、烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、卣素和羥基；并且m選自0-5;并且RS選自烷基、環烷基或卣素。31.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物是根據式Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、Vg、Vh、Vi或Vj的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中各R"獨立地選自氬、烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、卣素和羥基；并且m選自0-5;并且RS選自烷基、環垸基或卣素。32.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物是根據式VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf、VIg、VIh、VIi或VIj的化合物其中各R"獨立地選自氬、烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、面素和羥基；并且m選自0-5;并且RS選自烷基、環烷基或卣素。33.根據權利要求l的化合物，其中所述化合物是根據式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、VIIe、VIIf、VIIg、VIIh、VIIi或VIIj的化合物或v"j'VI"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中各R"獨立地選自氫、烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、卣素和羥基；并且m選自0-5;并且RS選自烷基、環烷基或卣素。34.根據權利要求30-33任意一項的化合物，其中m是1或2。35.根據權利要求30-33任意一項的化合物，其中m是2。36.根據權利要求30-35任意一項的化合物，其中各R"獨立地選自Me、Et、Cl、F、CN、OH、OMe、OEt、CF3、CHF2、OCF3、i陽Pr、i畫Bu和t-Bu。37.根據權利要求30-33任意一項的化合物，其中m是1并且R4a是CF3。38.根據權利要求30-33任意一項的化合物，其中m是l一個R"是F或C1;并且另一個R"是CF3。39.根據權利要求30-33任意一項的化合物，其中m是2，一個R"是F;并且另一個R4a是Cl。40.根據權利要求l的化合物，其中所述化合物是根據式Villa,VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、VIIIf、VIIIg或VIIIh的化合物或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中各R4b獨立地選自H、Me、Cl、F和OH;并且m選自1-3;并且RS選自烷基、環烷基或鹵素。41.根據權利要求1的化合物，其中所迷化合物是根據式IXa、IXb，IXc、IXd、IXe、IXf、IXg或IXh的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中各R4b獨立地選自H、Me、Cl、F和OH;并且m選自1-3;并且R5選自烷基、環烷基或卣素。42.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物是根據式Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh、Xi或Xj的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或其中各R樸獨立地選自Me、Cl、F和OH;并且m選自1-3;并且R5選自烷基、環烷基或囟素。43.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物是根據式XIa、XIb、XIc、XId、XIe、XIf、XIg、XIh、XIi或XIj的化合物或x,|其中各R化獨立地選自Me、Cl、F和OH;并且m選自1-3;并且R5選自烷基、環烷基或鹵素。44.根據權利要求40-43任意一項的化合物，其中m是l或2。45.根據權利要求40-43任意一項的化合物，其中m是2。46.根據權利要求40-43任意一項的化合物，其中m是l;并且R仆選自Me、F和OH。47.根據權利要求40-43任意一項的化合物，其中m是l;并且R化是l-OH或4-F。48.根據權利要求40-43任意一項的化合物，其中m是l并且各R4b獨立地選自Me、F和OH。49.根據權利要求40-43任意一項的化合物，其中m是2.，以及一個R"是3-F,并且另一個R"是3-F;或者一個R樸是4-F，并且另一個R"是4-F。50.根據權利要求40-43任意一項的化合物，其中m是2;以及一個R"是l-OH并且另一個是4-F。51.根據權利要求40-43任意一項的化合物，其中m是3;并且各R樸獨立地選自Me、F和OH。52.根據權利要求40-43任意一項的化合物，其中m是3;—個R化是l-OH;以及余下的是4，4-二F或3,3-二F。53.根據權利要求40-43任意一項的化合物，其中m是3;—個R化是l-OH;另外兩個是烷基；以及所迷兩個烷基結合在一起形成被取代的或未被取代的環丙基環，或被取代的或未被取代的環丁基環。54.根據權利要求40-43任意一項的化合物，其中所述基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>替代。55.根據權利要求l-54任意一項的化合物，其中RS是Me、環丙基、Cl、F或CF3。56.根據權利要求l的化合物，其中所述化合物不是N-[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺；(11)-2-5-(2-金剛烷-1-基-乙酰基氨基)-6-氯-1-氧代-111-異喹啉-2-基l-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-l-氧代-5-p-(^三氟曱基-苯基)-乙酰基氨基卜lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-5-l(S)-2-(4-氯-苯基)-丙酰基氨基H-氧代-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(11)-2-{6-氯-5-[2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-乙酰基氨基]-l-氧代-lH-異會啉_2-基}-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-5-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙酰基氨基l-l-氧代-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺(R)-2-{6-曱氧基-1-氧代-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基HH-異會啉-2-基}-丙酰胺；(8)-2-{6-氯-1-氧代-5-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰基氨基-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲氧基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-乙酰胺；]^國[6-氯-2-((11)-2-羥基-1-甲基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基I-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；]\-6-氯-2-((11)-2-羥基-1-甲基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉畫5-基_2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基1-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺；N-6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基1-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉國5-基1-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(4-氯-3-氟-苯基)-N-6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基1-乙酰胺；N陽6-氯-2陽(2-羥基-乙基)-l陽氧代-l，2-二氫-異喹啉-5畫基-2-(3-氟-4陽三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-6-環丙基-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基1-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-N-2-(2-羥基-乙基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜乙酰胺；N漏[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-2-((p)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基1-乙酰胺；2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-6-甲基-1曙氧代-1，2-二氫-異喹啉誦5誦基國乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-1陽氧代-1，2-二氫國異喹啉-5誦基陽乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-!\[-2-(2-羥基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；^[2-((議)-2-羥基-1-甲基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(4-氯-3-氟-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-]\-2-(2-羥基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-((S)-6-甲基-l-氧代-2-吡咯烷-3-基-1,2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺；或者2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-((S)-6-曱基-1-氧代-2-吡咯烷-3-基-1，2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺。57.根據權利要求l的化合物，其中所述化合物選自N-[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基I-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺；(R)-2-[5-(2-金剛烷-l-基-乙酰基氨基)-6-氯-l-氧代-lH-異喹啉-2-基-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-l-氧代-5-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰基氨基-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(R)-:H6-氯-s-(s)-:z-(^氯-苯基)-丙酰基氨基-i-氧代-iH-異喹啉-2-基卜丙酰胺；(議)-2-{6-氯-5-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基]-l-氧代-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-5-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙酰基氨基卜l-氧代-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺(R)-2-{6-曱氧基-l-氧代-5-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰基氨基卜IH-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(S)-2-(6-氯-l-氧代-5-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基卜lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-^2-((議)-2-羥基-1-甲基-乙基)-6-甲氧基_1-氧代_1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；N-6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；N陽[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基J-2《3，4-二氯-苯基)-乙酰胺；N國[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；2-(4-氯-3-氟-苯基)-N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基卜乙酰胺；N誦6-氯國2-(2畫羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉陽5-基I-2-(3-氟誦4國三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[6-環丙基-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-]^-2-(2-羥基-乙基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-乙酰胺；N-[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基I-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2國(4_氟-3-三氟甲基-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-6-甲基-1畫氧代-1，2-二氫誦異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氨-異喹啉-5-基1-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-]\-[2-(2-羥基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2證二氫-異喹啉-5-基]-乙酰胺；N-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-6-曱基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉國5-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2國(4-氯-3-氟-苯基)-^2-((11)-2-羥基-1-曱基-乙基)-6-甲基-l-氧代-1,2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基1-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2畫二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-]\-((8)-6-甲基-l-氧代-2-吡咯烷-3-基-1，2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺；以及2-(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-]\-((8)-6-曱基-l-氧代-2-吡咯烷-3-基-1，2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺。58.根據權利要求l的化合物，其中所述化合物選自2國金剛烷-l-基-N-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-乙酰胺；2畫環庚基-N-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-乙酰胺；2-(3_氟-4-三氟曱基-苯基)-]^2-((8)-2-羥基-1-甲基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基卜乙酰胺；N誦6-氯-2-((S)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l,2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-環庚基-乙酰胺；2-(l-羥基-環庚基)-N-[2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-6-甲基-l-氧代-1，2-二氳-異壹啉-5-基1-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-6-甲基-2-(2-甲基氨基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；N隱6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-6-曱基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-氟-4-三氟甲基-苯曱酰胺；2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-三氟曱基-苯甲酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(6-三氟甲基-吡啶_3-基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-三氟甲基-苯甲酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l,2-二氫-異喹啉-5-曱酸4-氯-3-氟-苯甲酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸2-三氟甲基-苯甲酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-環庚基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氬-異喹啉-5-曱酸環庚基甲基-酰胺；2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸環庚基曱基-酰胺；2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-曱酸4-氯-3-氟-苯甲酰胺；(R)-2-{5-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基1-6-曱基-l-氧代-111-異喹啉-2-基}-丙酰胺；2-((R)-2-羥基-L甲基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-環庚基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(2-羥基-雙環[2.2.11庚-2-基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-曱酸(l-羥基-4，4-二曱基-環己基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-曱酸(l-羥基-3，3-二甲基-環己基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-4-三氟甲基-環己基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-環己基甲基)-酰胺；N-2-((R)-2-氨基小甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基]-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-〖6-甲基-2-((R)小甲基-2-甲基氨基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基]-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-1^-6-曱基-2-((R)小曱基-2-哌嗪-1-基-乙基)-l-氧代-l,2-二氫-異喹啉-5-基卜乙酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(4，4-二氟-環己基甲基)-酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-l-羥基甲基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基1-乙酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(6-羥基-螺[2.5辛-6-基甲基)-酰胺；以及2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-N-{2-(R)-2-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-l-曱基-乙基-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基}-乙酰胺。59.根據權利要求l的化合物，其中所述化合物選自60.藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和藥學上有效量的前述權利要求任意一項的化合物。61.權利要求60的藥物組合物，其中所述載體是腸胃外用的載體。62.權利要求60的藥物組合物，其中所述載體是經口用的載體。63.權利要求60的藥物組合物，其中所述栽體是局部用載體。64.在哺乳動物中預防、治療或緩解疾病或病況的方法，所述疾病或病況在原因上與體內P2X7受體的異常活性有關，該方法包括給予所述哺乳動物有效治療疾病或治療病況的量的根據權利要求1-59任意一項的化合物，或根據權利要求60-63任意一項的藥物組合物。65.權利要求64的方法，其中所迷疾病或病況是疼痛狀況。66.權利要求64的方法，其中所述疾病或病況是自身免疫疾病。67.權利要求64的方法，其中所述疾病或病況是炎性疾病或病況。68.權利要求64的方法，其中所述疾病或病況是神經或神經變性疾病或病況。69.在哺乳動物中預防、治療或緩解疾病或病況的方法，所述疾病或病況選自疼痛，包括急性、炎性和神經性疼痛，慢性痛，牙痛和頭痛，包括偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛，帕金森病，多發性硬化；由神經炎癥介導的疾病和障礙或導致它的疾病和障礙，創傷性腦損傷和腦炎；中樞介導的神經精神疾病和障礙，躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進食障礙，睡眠障礙和認知障礙；癲癇和癲癇發作癥；前列腺，膀胱和腸功能障礙，尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸病；呼吸和氣道疾病和障礙，過敏性鼻炎，哞喘和反應性氣道病和慢性阻塞性肺疾病;由炎癥介導和導致炎癥的疾病和障礙，關節炎，類風濕性關節炎和骨關節炎，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和障礙，眼色素層炎和動脈粥樣硬化；癢/瘙癢，銀屑病；肥胖；脂質障礙；癌癥；血壓；脊髓損傷；以及腎障礙，該方法包括給予所述哺乳動物有效治療疾病或治療病況的量的根據權利要求1-59任意一項的化合物，或根據權利要求60-634壬意一項的藥物組合物。70.權利要求69的方法，其中所述疾病或病況是帕金森病。71.權利要求69的方法，其中所述疾病或病況是類風濕性關節炎。72.權利要求69的方法，其中所述疾病或病況是創傷性腦損傷。73.權利要求69的方法，其中所述疾病或病況是骨關節炎。74.外又利要求69的方法，其中所述疾病或病況是疼痛。75.權利要求69的方法，其中所述疾病或病況是神經性疼痛。76.治療患有至少一種癥狀的哺乳動物的方法，所述癥狀選自接觸辣椒堿的癥狀，因接觸熱導致的灼傷或刺激癥狀，因接觸光導致的灼傷或刺激癥狀，灼傷癥狀，因接觸催淚性毒氣導致的支氣管收縮或刺激以及因接觸酸導致的灼傷或刺激癥狀，該方法包括給予所述哺乳動物有效治療疾病或治療病況的量的根據權利要求1-59任意一項的化合物，或根據權利要求60-63任意一項的藥物組合物。77.權利要求76的方法，其中所述疼痛與病況相關，該病況選自乳腺切除后疼痛綜合征，殘肢痛，幻肢痛，口腔神經性疼痛，夏科痛，牙痛，毒蛇咬傷，蜘蛛咬傷，昆蟲螫傷，皰瘆后神經痛，糖尿病性神經病，反射性交感神經營養不良，三叉神經痛，骨關節炎，類風濕性關節炎，纖維肌痛，格-巴綜合征，感覺異常性股痛，口腔灼熱綜合征，雙側周圍神經病，灼性神經痛，坐骨神經炎，周圍神經炎，多神經炎，節段性神經炎，貢博神經炎，神經元炎，頸臂神經痛，腦神經痛，膝狀節神經痛，舌咽神經痛，偏頭痛性神經痛，特發性神經痛，肋間神經痛，乳腺內的神經痛，下頜關節痛，摩頓神經痛，鼻睫部神經痛，枕神經痛，紅斑性肢痛病，斯路德神經痛，蝶腭神經痛，眶上神經痛，維杜斯神經痛，竇性頭痛，緊張性頭痛，產程，分娩，腸氣，片經,癌癥和創傷。78.根據權利要求l-59任意一項的化合物，其用作藥物。79.根據權利要求l-59任意一項的化合物，其用作藥物，該藥物用于治療或預防疾病或病況，該疾病或病況選自疼痛，包括急性、炎性和神經性疼痛，慢性痛，牙痛和頭痛，包括偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛，帕金森病，多發性硬化；由神經炎癥介導的疾病和障礙或導致它的疾病和障礙，創傷性腦損傷、腦炎；中樞介導的神經精神疾病和障礙，躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進食障礙，睡眠障礙和認知障礙；癲癇和癲癇發作癥；前列腺，膀胱和腸功能障礙，尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸病；呼吸和氣道疾病和障礙，過敏性鼻炎，哮喘和反應性氣道病和慢性阻塞性肺疾病；由炎癥介導和導致炎癥的疾病和障礙，關節炎，類風濕性關節炎和骨關節炎，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和障礙，眼色素層炎和動脈粥樣硬化；癢/瘙癢，銀屑病；肥胖；脂質障礙；癌癥；血壓；脊髓損傷；以及腎障礙。80.根據權利要求l-59任意一項的化合物，用于治療或預防疾病或病況，該疾病或病況選自疼痛，包括急性、炎性和神經性疼痛，^f^性痛，牙痛和頭痛，包括偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛，帕金森病，多發性硬化；由神經炎癥介導的疾病和障礙或導致它的疾病和障礙，創傷性腦損傷、腦炎；中樞介導的神經精神疾病和障礙，躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進食障礙，睡眠障礙和認知障礙；前列腺，膀胱和腸功能障礙，尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸病；呼吸和氣道疾病和障礙，過敏性鼻炎，哮喘和反應性氣道病和慢性阻塞性肺疾病；由炎癥介導和導致它們的疾病和障礙，關節炎，類風濕性關節炎和骨關節炎，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和障礙，眼色素層炎和動脈粥樣硬化；癢/瘙癢，銀屑病；肥胖；脂質障礙；癌癥；血壓；因免疫功能障礙導致或與之相關的脊髓損傷病況；以及腎障礙。全文摘要公開了右式所表示的化合物，該化合物可制備成藥物組合物，并且可以用于在包括人類在內的哺乳動物中預防和治療多種病況，舉例來說(但不限制于此)包括疼痛、炎癥、創傷性損傷和其它病況。文檔編號A01N43/34GK101686680SQ200880014110公開日2010年3月31日申請日期2008年3月7日優先權日2007年3月9日發明者C·卡波,J·金凱德,M·G·凱利,S·高魯加利,Y·方,Y·曹,Z·王申請人:雷諾維思公司