專利名稱：并存早泄和勃起功能障礙的治療的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種在人類男性中治療并存早泄和勃起功能障礙的方法。所述方法包括向所述男性給藥曲馬多(tramadol)物質和磷酸二酯酶抑制劑。本發明還涉及藥物組合物，其包括曲馬多物質和磷酸二酯酶抑制劑。本發明進一步涉及試劑盒，其包括曲馬多物質和磷酸二酯酶抑制劑。
背景技術：
早泄是最常見形式的男性性功能障礙，估計22-38%的男性患有早泄。其是一種使人虛弱的性功能障礙，其導致不能插入或持續性交，且可對患者引起心理損害。早泄也可能損害生育成功。
勃起功能障礙也是一種常見形式的男性性功能障礙，估計5-15%的男性患有勃起功能障礙。勃起功能障礙的患病率隨年齡和某些醫學病癥如心臟病、高血壓和糖尿病而增力口。
男性通常患有早泄和勃起功能障礙。已經l艮道了約25至約45%患有早泄的男性也患有勃起功能障礙(Fasolo等人，《/ &jc. MW., 2: 376-382 (2005);Shabsigh和Perelman, 乂 Sex i e&， Volume 43， Number 1 (2006年2月)；Porst等人，五wrape朋t/ra/ogy ， 51(3): 816-824 (2007年3月；在線公布于2006年7月)，并且超過一半患有勃起功能障礙的男性也患有早泄(Shabsigh和Perelman， / Sax i 仏，Volume 43， Number 1 (2006年2月))。與單獨患有早泄或勃起功能障礙的那些男性相比，同時患有早泄和勃起功能障礙的男性的生活質量和性愉悅的得分更低。發明概述
本發明提供一種在人類男性中治療并存早泄和勃起功能障礙的方法。特 別地，所述方法包括在性活動之前的有效時間，向所述男性給藥有效量的曲 馬多物質和有效量的磷酸二酯酶抑制劑。
本發明還提供藥物組合物。所述組合物包括藥學可接受的載體、曲馬多 物質和磷酸二酯酶抑制劑。
本發明進一步提供試劑盒，其包括曲馬多物質和磷酸二酯酶抑制劑。所 述試劑盒可以包括一個或多個容器，每個同時包含曲馬多物質和磷酸二酯酶 抑制劑。替代性地，所述試劑盒可以包括容納曲馬多物質的容器和容納磷酸 二酯酶抑制劑的不同的容器。
圖1顯示了曲馬多的立體異構體。 本發明優選實施方案的詳細說明
在此使用的術語"早泄"是指一種性功能障礙，其中男性不能控制足以 使配偶和/或他自己滿足程度的射精過程。早泄指的是性交期間在插入前或插 入后不久，使用最小刺激就可持續或再發性射精和/或比期望較早地出現射
精，引起配偶的一方或雙方痛苦。參見Montague等人J: t/ra/.， 172: 290-294 (2004); Z)/ag"oWc 5W/幼'ca/ Ma柳a/ o/ Me"ta/ Z)z、orafera， 第 4版, American Psychiatric Association, \Vashington, D. C. (2000)。 ^亥術i吾包4舌"先 天性"、"終生性"、"原發性"和"獲得性"早泄。
盡管已經提出了多種具體標準用于診斷早泄，然而沒有一個標準或一組 標準被普遍接受。具體提出的標準包括(i)插入前射精或在插入后抽插十至 二十次內射精；(ii)少于1-2分鐘內射精；和(iii)如果女性不存在性高潮功能 障礙的情況，那么早于女性能夠達到性高潮的時間的50°/。射精。參見，例如 美國專利號6,037,360和5， 151 ，448; Ma/e Tw/eW/zXy朋d Sexwa/ Z^s/w"c"o"，第 356 頁(Springer-Verlag 1997); Z)z'agwoWc 加泡Zz'c"/ M"肌"/ o/ Mewto/ Dz、oniera (American Psychiatric Association 1994)。 最近,通過秒、表觀'J量的陰 道內射4青潛l犬時禾呈(intravaginal ejaculatory latency time, 'IELT，或'IVELT')少于2分鐘與痛苦或交媾困難(interpersonal difficulty)的證據的組合在臨床研 究中被用于診斷早泄。參見，Pryor等人，￡g"c"， 368(9539): 929-937 (2006 年9月9日)。 一個報告建議將具有正LT少于1分鐘的男性具有"明確性，， 早泄，具有IELT為1至1.5分鐘之間的男性具有"可能性，，早泄，而早泄 的嚴重程度(如"無癥狀"、"輕度"、"中度"和"重度")應當根據有關心理 學問題來定義。Waldinger等人，&jc. MW.， 2(4): 498-507 (2005)。已經開發 了用于診斷早泄的多個自填式(self-r印orted)結果調查問巻，也稱為患者~報道 式纟吉果(patient畫reported outcomes)。 參見Althof等人,t7ro/. C7/", 7VoW/z v4m.， 34(4): 581-589 (2007年11月)。所述早泄診斷工具(PEDT)是一種此類調查問 巻。最近，證實和表明得分9和10為"可能性，，早泄，得分等于或大于ll 診斷為早泄。參見Symonds等人，f/ra/.， 52: 565-573 (2007)和Symonds 等人， / /w尸W. i 仏，19:521-5 (2007)(包括調查問巻文本)。該調查問巻評 價了控制不足、早泄頻率、最小性刺激、痛苦和交媾困難。目前，本發明人 認為用于診斷早泄的最好的標準是短正LT (short正LT)力。PEDT的得分為9 或更高。短IELT的準確定義預期是可變的，取決于地理區域和/或文化差異， 其可根據經驗確定。對于美國而言，目前本發明人認為短IELT的最好定義 是使用秒表測量時，大于50%的性交嘗試的IELT少于2分鐘。
在此使用的術語"勃起功能障礙，，是指持續的或周期性的不能獲得和/ 或保持足以允許令人滿意的性交或性活動的陰莖勃起。在本文中，"勃起功 能障礙"也用于指部分的、暫時性的或陣發性的陰莖不能勃起。
勃起功能的國際指婆t(International Index of Erectile Function, IIEF)的勃 起功能(EF)域(domain)已被開發出來，并且被批準作為基于患者的調查問巻， 其現在被廣泛地用于診斷勃起功能障礙。I正F的EF域以高度靈^U生和特異 性地證實了試驗的可靠性和正確性。特別地，得分為25或更低的男性歸類 為患有ED,得分高于25的男性歸類為未患有ED (靈敏性=0.97;特異性 =0.88)。進一步，根據對I正F勃起功能問題的反應可以將勃起功能障礙分類 為五個診斷類別沒有勃起功能障礙(得分26-30);"輕度，，勃起功能障礙(得 分22-25);"輕度-至沖度"勃起功能障礙(得分17-21);"中度"勃起功能障 礙(得分11-16);和"重度"勃起功能障礙(得分6-10)。參見Rosen J /mpW. i es,， 14(4): 226-244 (2002年8月)和Rosen等人，C/ra/ogy， 49: 822-830 (1997)(包括I正F調查問巻文本和EF問題的鑒定)。稱為男性性健康目錄
6(Sexual Health Inventory for Men, SHIM)的另 一種小類的IIEF也被開發出來， 并且被批準作為診斷工具，其現在被廣泛地用于診斷勃起功能障礙。得分為 21或更低的男性歸類為患有ED，得分高于21的男性歸類為未患有ED (靈 敏性=0.98;特異性=0.88)。進一步，根據對SHIM問題的反應可以將勃起功 能障礙分類為五個診斷類別沒有勃起功能障礙(得分22-25);"輕度"勃起 功能障礙(得分17-21);"輕度-至沖度"勃起功能障礙(得分12-16);"中度" 勃起功能障礙(得分8-ll);和"重度"勃起功能障礙(得分5-7)。參見Rosen 等人， / /，,.紐，14(4): 226-244 (2002年8月)(鑒定SHIM問題)和 Rosen等人，t/ra/ogv, 49: 822-830 (1997)(包括IIEF調查問巻文本)。因此，可 以使用EF得分和/或SHIM得分診斷勃起功能障礙，也可以使用這些得分評 價勃起功能障礙的嚴重性。
在此使用的術語"并存(comorbid)"指兩種疾病同時存在于或發現于同 一人中。"并存早泄和勃起功能障礙(comorbid premature ej aculation and erectile dysfunction)"指早泄和勃起功能障礙同時存在于或發現于同一男性 中，即，單個男性遭受、傾向于遭受早泄和勃起功能障礙兩者或具有遭受這 兩者的病史。
在此使用的術語"曲馬多物質"是指2-[(二曱基氨基)甲基]-l-(3-曱氧基 苯基)-環己醇("曲馬多")和曲馬多的所有藥學可接受的形式和衍生物。特 別地，該術語包括N-氧化物衍生物("曲馬多N-氧化物")和O-去曱基衍生 物("O-去甲曲馬多")。該術語還包括曲馬多及其衍生物的溶劑合物、多晶 型物和藥學可接受的酸加成鹽。該術語進一步包括前述物質中任——種的所 有立體異構體，包括單個立體異構體(包括單個對映異構體)和立體異構體的 混合物(包括外消旋體)。
曲馬多的立體異構體示于圖1中。關于曲馬多的單個立體異構體的命名 體系在文獻中似乎存在一些差異。對于本申請的目的而言，曲馬多"順式" 和"反式"立體異構體的命名是參照曲馬多分子內環己烷環上的二曱基氨基 和羥基取代基的相對位置進行的。如圖1所示，R,R和S,S對映異構體在本 文中稱為"順式"異構體，而R,S和S,R異構體在本文中稱為"反式"異構 體。又如圖1所示，曲馬多的R,R異構體在本文中稱為"+"順式異構體， 而S,S異構體稱為"-"順式異構體。目前理解R，S和S,R異構體不是光學活 性的。目前優選的是曲馬多和其酸加成鹽，特別是鹽酸鹽。更優選的是(士)順式 -曲馬多、酸加成鹽，特別是鹽酸鹽，和單個對映異構體。
制備曲馬多、曲馬多N-氧化物和O-去曱曲馬多的方法是眾所周知的。 參見，例如美國專利號3，652，589、 3,830,934、 5,223,541、 5,336,691、 5,723,668、 5,728,885和5,874,620,將這些文獻的全部內容引入本文作為參考。曲馬多 也可以是乂人一些來源，包括Gruenenthal GmbH, Aschen， Germany市售可獲得的。
藥學可接受的酸加成鹽通過本領域眾所周知的常規方法，使用藥學可接 受的基本上無毒的有機和無機酸制備。此類酸包括鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、 氫溴酸、乙酸、丙酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、 苯曱酸、水楊酸、鄰苯二曱酸、煙酸等。優選的是鹽酸，而曲馬多鹽酸鹽對 于實施本發明是最優選的化合物。
磷酸二酯酶(PDEs)是一類參與第二信使核苷酸cAMP和cGMP代謝的胞 內酶。目前，PDEs被分為十一個主要的家族，I-XI型。所述家族的成員在 其組織、細胞和亞細胞分布以及它們與cAMP和cGMP途徑的連接方面不同。 例如，在海綿體中發現了 III型PDE (PDE3)、 IV型PDE (PDE4)和V型PDE (PDE5), PDE5的量最大。
"磷酸二酯酶抑制劑"是一種能夠選擇性地或非選擇性地抑制或降低 PDE活性的試劑。用于本發明的適宜的PDE抑制劑包括在美國專利號 5,250,534、 5,859,006、 6,140,329、 6,362,178、 6,403,597、 6,469,012、 6,821,975、 6,943,166和6,943,171中公開的那些抑制劑，將其全部公開的內容引入本文 作為參考。制備PDE抑制劑的方法是已知的。參見，例如，美國專利號 5,250,534、 5,859,006、 6,140，329、 6,362,178、 6,403,597、 6,469,012、 6,821,975、 6,943,166和6,943,171。用于本發明的PDE抑制劑優選地為PDE3、 PDE4和 /或PDE5的抑制劑。更優選地，且所述PDE抑制劑為PDE5的選擇性抑制 劑。更優選地，所述抑制劑為西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)和/ 或泰地那非(tadalafil)，和它們藥學可接受的形式(例如鹽、溶劑合物、立體異 構體(單個異構體和異構體的混合物)等)。最優選地，所述抑制劑為西地那非
檸檬酸鹽(例如，^&§^@西地那非檸檬酸鹽；Pfizer),伐地那非鹽酸鹽(例如， Levitra⑧伐地那非HC1; Schering-Plough)和/或泰地那非(例如，Cialis ; Lilly ICOS)。為了治療并存早泄和勃起功能障礙，在性活動之前的有效時間，向男性 給藥有效量的曲馬多物質和有效量的磷酸二酯酶抑制劑。所述兩種藥物可以 同時或者以任何順序依次給藥。它們可以按照相同的或不同的給藥方式分別 給藥，或者它們可以按照單一給藥途徑在單一劑型中組合給藥。優選的是在 性活動之前口服單劑量的每種藥物。"有效量"指無毒、但足以延緩射精和 降低勃起功能障礙的發生率或嚴重性的兩種藥物中每種的用量。"有效時間" 是指在性活動之前必須給藥兩種藥物的每種以便有效地延緩射精和降低勃
起功能障礙的發生率的時間范圍。(士)順式鹽酸曲馬多的有效量為約lmg至 約250 mg，優選約10 mg至約200 mg,更優選約25 mg至約150 mg,性活 動前約30分鐘至約24小時口服給藥。Viagra 西地那非檸檬酸鹽的有效量 為約5 mg至約500 mg，優選約25 mg至約100 mg，在性活動之前約30分 鐘至約4小時口服給藥。Levitra②伐地那非鹽酸鹽的有效量為約1 mg至約100 mg,優選約5 mg至約20mg，在性活動之前約30分鐘至約2小時口服給藥。 (^^8@泰地那非的有效量為約1 mg至約100 mg，優選約5 mg至約20mg， 在性活動之前30分鐘至約36小時口服給藥。然而，本領域技術人員應當理 解劑量將隨如下因素而改變施用的曲馬多的具體形式和施用的具體磷酸二 酯酶抑制劑、給藥途徑、給藥時間、正在給藥的任何其他藥物的性質、早泄 和勃起功能障礙病癥的嚴重性、患者的年齡、大小和病癥，以及醫學領域已 知的類似因素。 一般而言，適宜的劑量是會有效地延緩射精和降低勃起功能 障礙的發生率或嚴重性而沒有毒性的最低劑量的化合物的用量。然而，該劑 量、給藥途徑等將由主治醫師在合理的醫學判斷范圍內確定。有效劑型、給 藥方式和時間，和劑量可以憑經驗確定。
在此使用的"延緩射精，，是指正在接受治療的男性能夠控制射精過程， 以便在一定時間內防止射精，而該時間長于未接受治療的男性一般經歷的時 間。預期男性能夠將射精過程控制到足以使其配偶比較滿意或非常滿意的程 度。"延緩射精"并不是指完全防止射精。
在此使用的"降低勃起功能障礙的發生率"是指預防勃起功能障礙或減 少勃起功能障礙的發生次數。在此使用的"降低勃起功能障礙的嚴重性"是 指降低了按照由EF和/或SHIM得分測量的勃起功能障礙的嚴重性(即，EF 或SHIM得分增加)。
曲馬多物質和磷酸二酯酶抑制劑可以通過任一適宜的給藥途徑給藥，包括口服、鼻部、直腸、腸胃外(例如靜脈內、皮下或肌內)、局部(即遞送至皮 膚或粘膜)、透皮(即使藥物穿過皮膚遞送至血流)、經粘膜(即使藥物穿過粘 膜組織遞送至血流)、海綿竇內(即注射入陰莖的海綿體之一或兩體)和尿道內 (即遞送至尿道)給藥。高度優選口服給藥。
盡管能夠單獨給藥曲馬多物質和磷酸二酯酶抑制劑，但是優選地將其以 藥物制劑(組合物)給藥(分別或以組合)。該藥物組合物包括作為活性成分的 曲馬多物質、磷酸二酯酶抑制劑，或兩者，混有一種或多種藥學可接受的載 體，以及任選地與一種或多種其它化合物、藥物，或其它物質。每種載體必 須是與該制劑中其它成分相容并且對將服用該組合物的男性而言是無害的 意義上"可接受的"。藥學可接受的載體是本領域眾所周知的。不用考慮所 選擇的給藥途徑，通過本領域技術人員已知的常規方法將活性成分配制成藥
學可才妾受的劑型。參見，例^口 i em/wgtow》尸/zarmacewHca/ Scz'e"ces 。
包含曲馬多物質的藥物組合物和制備該藥物組合物的方法已經公開。參 見，例如美國專利號3,652,589、 3,830,934、 5,223,541、 5,591,452、 5,601,842、 5,728,885、 6,017,963、 6,090,856和6,156,342，將其全部內容引入本文作為 參考。而且，包含曲馬多和其藥學可接受的鹽的藥物組合物已在世界范圍內 制備并銷售。在美國，用于口服給藥的(±)順式-2-[(二曱基氨基)曱基]-1-(3-曱氧基笨基)-環己醇鹽酸鹽可乂人Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, New Jersey 08869以ULTRAM片劑獲得。每個ULTRAM片劑包含50 mg的 (±)順式-2-[(二曱基氨基)曱基]-1-(3-曱氧基苯基)-環己醇鹽酸鹽和大量的非活 性成分(玉米淀粉、羥丙基曱基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、微晶纖維素、聚 乙二醇、聚山梨酯80、淀粉羥乙酸鈉、二氧化鈦和蠟)。應當理解以商品名 ULTRAM⑧銷售的曲馬多的市售制劑包括曲馬多鹽酸鹽的R,R和S,S異構體 的混合物。
包含磷酸二酯酶抑制劑的藥物組合物和制備該藥物組合物的方法也已 被公開。參見，例如美國專利號5,250,534、 5,859,006、 6,140,329、 6,362,178、 6,403,597、 6,469,012、 6,821,975、 6,943,166和6,943,171 ，將其全部內容引 入本文作為參考。適宜的磷酸二酯酶抑制劑也是商業可獲得的，例如來自 Pfizer (Viagra 西地那非檸檬酸鹽)、Schering-Plough (Levitra⑧伐地那非HC1) 和Lilly ICOS (Cialis⑧泰地那非)。
適于口服給藥的本發明的制劑可以是膠嚢、嚢片(cachets)、丸劑、片劑、粉劑、顆粒劑或在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，或水包油或油包水
液體乳劑、或酏劑或糖漿劑、或錠劑(pastilles)(使用惰性基質，如明膠和甘油， 或蔗糖和阿拉伯膠)等，它們各自包含預定量的活性成分。優選的口服給藥 形式是片劑和膠嚢。
在用于口服給藥的本發明的固體劑型(膠嚢、片劑、丸劑、糖衣片 (dragees)、粉劑、顆粒劑等)中，將活性成分與一種或多種藥學可接受的載體 混合，所述載體如檸檬酸鈉或磷酸二釣，和/或任一種下述載體(l)填充劑 或增容劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合劑， 如例如羧曱基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯 膠；("保濕劑，如甘油；(4)崩解劑，如瓊脂、碳酸4丐、馬鈴薯淀粉或木薯 淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽，和碳酸鈉；(5)溶解阻滯劑(solution retarding agents),如石蠟；(6)吸收促進劑，如季銨化合物；(7)潤濕劑，如例如鯨蠟醇 和甘油單硬脂酸酯；(8)吸附劑，如高嶺土和膨潤土； (9)潤滑劑，如滑石、 硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物；和(IO) 著色劑。就膠囊、片劑和丸劑而言，所述藥物組合物還可以包括緩沖劑。類 似類型的固體組合物可用作使用如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等這 樣的賦形劑的軟填充的明膠膠嚢和硬填充的明膠膠嚢中的填充劑。
片劑可以通過任選地與 一種或多種助劑壓制或模壓而制備。壓制片可以 使用粘合劑(例如明膠或羥丙基曱基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、 崩解劑(例如淀粉羥乙酸鈉或交聯羧曱基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑而
合物模壓而制備。
本發明的藥物組合物的片劑及其它固體劑型，如糖衣片、膠嚢、丸劑和 顆粒劑可以任選地刻痕或使用包衣或殼，如腸溶衣和藥物制劑領域眾所周知 的其它包衣制備。還可以將它們配制以提供活性成分的緩慢或控制釋放，其 中使用了例如不同比例的羥丙基甲基纖維素(以提供所需的釋放分布)、其它 聚合基質、脂質體和/或微球。它們可以例如通過截留細菌過濾器 (bacteria-retaining filter)過濾來殺菌。這些組合物也可4壬選地包含遮光劑，且 可以是它們僅僅或優先地在胃腸道的某些部位釋放活性成分的組合物，任選 地以延緩方式。這些組合物也可以是僅僅或優先地以某一順序釋放活性成分 的組合物(例如， 一種在另一種之前、 一種立即釋放和另一種隨時間釋放，兩種都隨時間釋放但釋放分布不同等)。可以使用的包埋組合物的實例包括 聚合物和蠟。活性成分還可以是^t嚢化形式。
用于口服給藥本發明的化合物的液體劑型包括藥學可接受的乳劑、微乳 劑、溶液、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了活性成分之外，所述液體劑型可以 包含本領域常用的惰性稀釋劑，如例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，如 乙醇、異丙醇、v碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯曱醇、苯曱酸千酯、丙二醇、1,3-
丁二醇、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油(germ)、橄欖油、蓖麻 油和芝麻油)、甘油、四氬呋喃醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，及 其混合物。
除了惰性稀釋劑之外，所述口服組合物還可以包括助劑，如潤濕劑、乳 化劑和助懸劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑、增稠劑和防腐劑。
除了活性成分之外，混懸劑可以包含助懸劑，如例如乙氧基異硬脂醇 (ethoxylated isostearyl alcohols)、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨糖醇酯、微晶纖 維素、偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、膨脹土、瓊脂和西黃蓍膠，及 其混合物。
用于直腸給藥的本發明的藥物組合物的制劑可以以栓劑存在，其可以通 過將活性成分與一種或多種適宜的無刺激性賦形劑或載體混合制備，所述賦 形劑或載體包括例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯，且所述栓劑在 室溫下為固體，-f旦在體溫下為液體，因此其在直腸融化并釋放活性成分。
用于局部、透皮或經粘膜給藥活性成分的劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏 劑、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠劑、溶液、貼劑、滴劑和吸入劑。將所述活性 成分可在無菌條件下與藥學可接受的載體，以及任一種緩沖液，或可能需要 的推進劑混合。
所述軟膏劑、糊劑、乳膏和凝膠劑除了包含活性成分之外，還可以包含 賦形劑如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、淀粉、西黃蓍膠、纖維素衍生物、 聚乙二醇、硅氧烷、膨潤土、硅酸、滑石和氧化鋅，或其混合物。
粉劑和噴霧劑除了包含活性成分之外，還可以包含賦形劑如乳糖、滑石、 硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質的混合物。噴霧劑可以 另外包含常規推進劑比如氯氟烴類和揮發性未取代的烴，如丁烷和丙烷。
活性成分還可以使用常規透皮藥物遞送系統(即透皮貼劑)通過皮膚遞 送，其中活性成分典型地包含在充當固定在皮膚上的藥物遞送裝置的層狀結構內。在此類結構中，所述活性成分典型地包含在上部背層下面的層或"儲 庫"內。所述層壓裝置可以包含單一儲庫，或者其可以包含多個儲庫。在一 個實施方案中，所述儲庫包括在藥物遞送期間起固定系統至皮膚作用的藥學 可接受的接觸粘合性物質的聚合物基質。適宜的皮膚接觸粘合性物質的實例 包括，但不限于，聚乙烯、聚硅氧烷、聚異丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等。 替代性地，包含藥物的儲庫和皮膚接觸粘合劑作為獨立的和分離的層存在， 在這種情況下，儲庫下面的粘合劑可以是如上所述的聚合物基質，或者其可 以是液體或水凝膠儲庫，或者可以采用其它形式。
在充當裝置的上表面的這些層中的背層起到層狀結構的主要結構元件 的作用，并提供給所述裝置許多彈性。應當對選擇用于背層材料的材料進行 選擇以便其基本上不能透過活性成分和存在的任何其它物質。背層可以是封 閉的或未封閉的，取決于皮膚是否需要在藥物遞送期間水化。背層優選地由
柔性彈性材料片或薄膜制備。適于背層的聚合物的實例包括聚乙烯、聚丙烯、
取Si匕乂
在貝i存期間和應用前，層狀結構包括釋放墊(liner)。在應用前立即將該 層從裝置上除去以暴露其基底面，藥物儲庫或單獨的接觸粘合劑層，以便該 系統可以固定到皮膚上。所述釋放墊應當由藥物/載體防滲材料制成。
可以使用本領域已知的常規技術制造透皮藥物遞送裝置，例如通過將粘 合劑、藥物和載體的液體混合物澆鑄在背層上，接著層壓該釋放墊。類似地， 可以將粘合劑混合物澆鑄在所述釋放墊上，接著層壓背層。替代性地，可以 在不存在藥物或賦形劑的情況下制備藥物儲庫，然后通過"浸漬"在藥物/ 載體混合物中載藥。
所述層壓透皮藥物遞送系統還可以包含皮膚滲透促進劑。即因為皮膚固 有的對某些藥物的滲透性可能太低而不能使治療水平的藥物通過合理大小 的未破損皮膚區域，所以必須與此類藥物共同給藥皮膚滲透促進劑。適宜的 促進劑是本領域眾所周知的。
本發明的藥物組合物也可以通過鼻腔氣霧劑或吸入給藥。此類組合物根 據藥物制劑領域中熟知的技術制備，且可以將其制備成在生理鹽水中的溶 液，使用苯曱醇或其它適宜的防腐劑、增加生物利用度的吸收促進劑、推進 劑比如碳氟化合物或氮氣和/或其它常規增溶劑或分散劑。
用于局部藥物遞送的優選的制劑為軟膏劑和乳膏。軟膏劑是典型地基于
13凡士林或其它石油衍生物的半固體制劑。包含選擇的活性劑的乳膏為如本領 域已知的水包油型或油包水型的粘性液體或半固體乳劑。乳膏基質是耐水洗
的(water-washable),且包含油相、乳化劑和水相。所述油相有時也稱為"內" 相，通常包含凡士林和脂肪醇如鯨蠟醇或硬脂醇；所述水相(盡管不是必須 的)通常在體積上超過油相，且通常包含濕潤劑。乳膏制劑中的乳化劑通常 是非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性表面活性劑。正如本領域技術人員 可以理解的，所用的具體軟膏或乳膏劑基質應當是提供最佳藥物遞送的基 質。作為使用的其它載體或賦形劑，軟膏基質應當是惰性的、穩定的、無刺 激性的和非致敏的。
用于口腔給藥的制劑包括片劑、錠劑、凝膠劑等。替代性地，可以使用 如本領域技術人員已知的經粘膜遞送系統進行口腔給藥
適于腸胃外給藥的藥物組合物包括活性成分與 一種或多種藥學可接受 的無菌等滲水性溶液或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、或在使用之前 可以重構成無菌可注射的溶液或分散液的無菌粉末或其它固體形式，其可以 包含抗氧劑、緩沖劑、使所述制劑與指定接受者的血液等滲的溶質或助懸劑 或增稠劑。
可以用于所述藥物組合物的適宜的水性和非水性載體的實例包括水、乙 醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，和其適宜的混合物、植物油如 橄欖油，及可注射的有機酯如油酸乙酯。例如，適宜的流動性可以通過使用 包衣材料如卵磷脂，在分散液的情況下通過保持期望的粒徑和通過使用表面 活性劑而保持。
這些組合物還可以包含助劑如潤濕劑、乳化劑和分散劑。其還可需要在 所述組合物中包括等滲劑，如糖、氯化鈉等。另外，可以通過包含延緩吸收 的試劑如單硬脂酸鋁和明膠來延長可注射藥物形式的吸收。
在某些情況下，為了延長活性成分的作用，需要減慢來自皮下或肌內注 射的活性成分的吸收。這可通過使用具有低水溶性的結晶或無定形材料的液 體懸浮液來完成。活性成分的吸收率則取決于其溶出速率，而溶出速率又取 決于晶體大小和結晶形式。替代性地，通過將藥物溶解或懸浮在油性載體中 實現腸胃外給藥活性成分的延緩吸收。
可注射的貯庫(depot)形式通過在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇 酸交酯中形成活性成分的微膠嚢基質制備。根據活性成分與聚合物的比例，和所用具體聚合物的性質，可以控制活性成分的釋放速率。其它可生物降解 的聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的貯庫制劑還可通過使 活性成分包裹入與身體組織相容的脂質體或微乳劑中制備。例如，所述可注 射的物質可以通過截留細菌過濾器的過濾滅菌。
海綿體內注射可以通過使用注射器或任一其它適宜的裝置進行。可用于
同時注入海綿體的本文有用的皮下注射器的實例描述在美國專利號
4,127,118中。通過將針置于各背側靜脈一側并將其插入至海綿體來進行對陰 莖背面的注射。
活性成分可以以適于經尿道藥物遞送的藥物制劑給藥。所述制劑包含一 種或多種選擇的載體或賦形劑，如水、硅氧烷、蠟、凡士林、聚乙二醇、丙 二醇、脂質體、糖如甘露醇和乳糖，和/或多種其它物質，聚乙二醇及其衍生 物特別優選。需要在尿道劑型中加入經尿道滲透促進劑(transurethral permeation enhancer)。適宜的經尿道滲透促進劑的實例包括二曱亞砜、二曱 基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、癸曱基亞砜、聚乙二醇單月桂酸酯、甘油單 硬脂酸酯、卵磷脂、l-取代的氮雜環庚-2-酮類，特別是1-正-十二烷基環氮 雜環庚-2-S同(可以以商標Azone⑧乂人Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif獲得)、SEPA (可/人Macrochem Co.， Lexington, Mass.獲得)、醇 類(例如，乙醇)、洗滌劑(如Tergitol 、 Nonoxynol-9⑧和TWEEN-80⑧)等。 經尿道的制劑可以另外包括一種或多種有效地抑制可能在尿道中存在的降 解藥物的酶的酶抑制劑。藥物制劑和遞送領域的技術人員會知道其它任選的 組分包括賦形劑、防腐劑(例如抗氧劑)、螯合劑、增溶劑(例如表面活性劑) 等。
經尿道藥物給藥(如在PCT申請WO 91/l6021所述的)可以按照許多不同 的方式利用多種尿道劑型來進行。例如，可以將藥物從柔性管、塑料擠瓶、 泵或噴霧劑引入尿道。藥物也可以包含在于尿道吸收、熔化或生物侵蝕的包 衣、丸劑或栓劑中。在某些實施方案中，藥物包含在陰莖插入外表面的包衣 內。用于經尿道給藥的藥物遞送裝置描述在美國專利號6,037,360和PCT申 請WO 91/16021中。
包含聚乙二醇或聚乙二醇衍生物的尿道栓制劑可用作尿道劑型，且可以 使用常規技術例如壓模、加熱成型等方便地配制，正如本領域技術人員所理 解的以及在相關文獻和藥物教科書中所描述的那樣。參見，例如，i ewz'"gto".'77ze 5We"ce 戶rac/z'ce o/尸/j"r謹cy，第19版(Easton， PA: Mack Publishing Co., 1995),其中公開了制備尿道栓劑形式的藥物組合物的典型方法。還優選 的是尿道栓劑包含一種或多種有效地增加活性成分在聚乙二醇或其它經尿 道載體中的溶解性的增溶劑(例如，非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性 表面活性劑)。
成分。在這種情況下，所述劑型典型地包括生物相容的、可生物降解的物質， 典型地是可生物降解的聚合物。此類聚合物的實例包括聚酯、聚氰基丙烯酸 烷基酯、聚原酸酯、聚酐、白蛋白、明膠和淀粉。如例如在PCT申請WO 96/40054中闡述的，這些和其它聚合物用于提供能夠控制釋放和持續釋放藥 物、從而最小化所需給藥頻率的可生物降解的微粒。
尿道內給藥的方法可以涉及"活性"遞送機制，如離子電滲療法、電穿 孔或超聲透入療法。以此類方式遞送藥物的裝置和方法是本領域眾所周知 的。離子電滲療法輔助藥物遞送例如描述在PCT申請WO 96/40054中。簡 而言之，利用從外部電極至尿道探子內或固定在其上的第二電極的電流驅動 所述活性劑穿過尿道壁。
所述藥物制劑可存在于單劑量或多劑量密封容器(例如安瓿、小瓶和泡 罩包裝)中，并且可以保存在冷凍干燥的條件下，僅需要在使用前立即加入 無菌液體載體，例如注射用水。即配注射溶液和混懸劑可以由如上所述類型 的無菌粉末、顆粒劑和片劑制備。
本發明還提供試劑盒，其包括曲馬多物質和磷酸二酯酶抑制劑。所述試 劑盒可以包括一個或多個容器，每個包含曲馬多物質和磷酸二酯酶抑制劑。 在此情況下，曲馬多物質和磷酸二酯酶抑制劑優選地包含在相同的藥物組合 物中。替代性地，所述試劑盒可以包括容納曲馬多物質的容器和容納磷酸二 酯酶抑制劑的不同容器。適宜的容器包括管、安瓿、小瓶、瓶子、箔包(foil packets)、多孔盤和模壓的泡罩包裝。所述試劑盒也包括用于給藥曲馬多物 質和磷酸二酯酶抑制劑來治療并存早泄和勃起功能障礙的說明。所述容器優 選地包含在包裝如盒子中。所述說明可以附著或打印在容器之一上，可以打 印在包裝內單獨的紙片上，或可以附著或打印在包裝上。
應當注意"一個"或"一種"實體指一個或多個(一種或多種)那些實體。 例如，"一個容器"指一個或多個容器。由泌尿科醫師評價具有長久早泄和勃起功能障礙史的51歲異性戀男性， 泌尿科醫師確定其早泄為"嚴重的"(秒表證實的陰道內射精潛伏時程少于1
分鐘，早泄診斷工具(PEDT)得分為15)，并存病癥"輕度至中度"勃起功能 障礙(勃起功能的國際指數(IIEF)勃起功能(EF)得分為21)。
最初，用選擇性的5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRI)藥物治療受試者；然而， SSRI治療在治療早泄方面僅僅部分有效，且沒有改善其勃起功能障礙。由 于功效低和無法忍受的副作用，受試者停止了所有了 SSRI藥物。在性交前 給藥西地那非檸檬酸鹽(Viagra⑧)50mg稍微改善了勃起功能障礙，但沒有減 輕嚴重的早泄，其繼續引起受試者和其性配偶的顯著的情感痛苦。
在本發明的發明人之一的秘密建議下，所述泌尿科醫師接著開處方鹽酸 曲馬多，說明在性交前約3小時自我給藥曲馬多100mg和西地那非檸檬酸鹽 50mg的組合。結果被描述為"不可思議的"，受試者僅僅抱怨過度延緩的射 精("遠大于IO分鐘")和偶爾的性快感缺失。這些過度延緩射精和性快感缺 失的中度不良事件不是永久的，在減少鹽酸曲馬多的劑量至50mg之后就不 再有報道。現在，受試者報道該組合"顯著地良好地作用"，并且在性交前 給藥鹽酸曲馬多50mg和西地那非檸檬酸鹽50mg成功地治療了他的早泄和 勃起功能障礙的并存病癥。
權利要求
1.一種治療人類男性中并存早泄和勃起功能障礙的方法，其包括在性活動之前的有效時間，向所述男性給藥有效量的曲馬多物質和有效量的磷酸二酯酶(PDE)抑制劑。
2. 權利要求1的方法，其中所述曲馬多物質是曲馬多或其藥學可接受 的形式，且所述PDE抑制劑是PDE3 、 PDE4或PDE5抑制劑。
3. 權利要求2的方法，其中所述PDE抑制劑是PDE5抑制劑。
4. 權利要求3的方法，其中所述曲馬多物質是(士)順式-曲馬多或其藥學 可接受的鹽，且所迷PDE5抑制劑是西地那非或其藥學可接受的形式、伐地 那非或其藥學可接受的形式、泰地那非或其藥學可接受的形式，或兩種或多種前述PDE5抑制劑的組合。
5. 權利要求4的方法，其中所述曲馬多物質是(士)順式-曲馬多鹽酸鹽， 且所述PDE5抑制劑是西地那非檸檬酸鹽、伐地那非鹽酸鹽、泰地那非，或 兩種或多種前述PDE5抑制劑的組合。
6. 權利要求5的方法，其中所述PDE5抑制劑是西地那非檸檬酸鹽。
7. 藥物組合物，其包括藥學可接受的載體、曲馬多物質和磷酸二酯酶 (PDE)抑制劑。
8. 權利要求7的組合物，其中所述曲馬多物質是曲馬多或其藥學可接 受的形式，且所述PDE抑制劑是PDE3、 PDE4或PDE5抑制劑。
9. 權利要求8的組合物，其中所述PDE抑制劑是PDE5抑制劑。
10. 權利要求9的組合物，其中所述曲馬多物質是(士)順式-曲馬多或其 藥學可接受的鹽，且所述PDE5抑制劑是西地那非或其藥學可接受的形式、 伐地那非或其藥學可接受的形式、泰地那非或其藥學可接受的形式，或兩種 或多種前述PDE5抑制劑的組合。
11. 權利要求10的組合物，其中所述曲馬多物質是(士)順式-曲馬多鹽酸 鹽，且所述PDE5抑制劑是西地那非檸檬酸鹽、伐地那非鹽酸鹽、泰地那非， 或兩種或多種前述PDE5抑制劑的組合。
12. 權利要求11的組合物，其中所述PDE5抑制劑是西地那非檸檬酸鹽。
13. 試劑盒，其包括(a)容納曲馬多物質和磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的容器；或(b)容納曲馬多物質的第 一容器和容納磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的第
14. 權利要求13的試劑盒，其中所述曲馬多物質是曲馬多或其藥學可 接受的形式，且所述PDE抑制劑是PDE3、 PDE4或PDE5抑制劑。
15. 權利要求14的試劑盒，其中所述PDE抑制劑是PDE5抑制劑。
16. 權利要求15的試劑盒，其中所述曲馬多物質是(士)順式-曲馬多或其 藥學可接受的鹽，且所述PDE5抑制劑是西地那非或其藥學可接受的形式、 伐地那非或其藥學可接受的形式、泰地那非或其藥學可接受的形式，或兩種 或多種前述PDE5抑制劑的組合。
17. 權利要求16的試劑盒，其中所述曲馬多物質是(士)順式-曲馬多鹽酸 鹽，且所述PDE5抑制劑是西地那非檸檬酸鹽、伐地那非鹽酸鹽、泰地那非， 或兩種或多種前述PDE5抑制劑的組合。
18. 權利要求17的試劑盒，其中所述PDE5抑制劑是西地那非檸檬酸鹽。
19. 權利要求13的試劑盒，其進一步包括使用曲馬多物質和PDE抑制 劑以治療男性中并存早泄和勃起功能障礙的說明。
全文摘要
本發明提供一種治療并存早泄和勃起功能障礙的方法。特別地，所述方法包括給藥有效量的曲馬多物質和有效量的磷酸二酯酶抑制劑。本發明還提供藥物組合物，其包括藥學可接受的載體、曲馬多物質和磷酸二酯酶抑制劑。本發明進一步提供試劑盒，其包括曲馬多物質和磷酸二酯酶抑制劑。
文檔編號A01N43/32GK101657101SQ200880011802
公開日2010年2月24日 申請日期2008年2月12日 優先權日2007年2月12日
發明者凱文·比爾亞德, 戴維·巴-奧爾, 詹姆斯·V·溫克勒 申請人:Dmi生物科學公司