高脂血癥預防治療劑的制作方法

            文檔序號:370396閱讀:565來源:國知局

            專利名稱::高脂血癥預防治療劑的制作方法
            技術領域
            :本發明涉及一種使用新穎成分的預防高血脂癥的藥物。本發明可以廣泛用于包括人類在內的哺乳類動物用的藥品、皮膚外用劑、食品等中。
            背景技術
            :自古以來就已經知道,列當科(Cistanche)草本植物的新鮮莖對于不孕癥、陽痿、便秘等的治療是有效的(參考專利文獻l)。而且,由這些多年生草本植物的新鮮莖所制得的制備物可作為血液和腎臟的營養。這些多年生寄生草本植物在中國西北地區廣泛栽培,有些地方將它們稱作"沙漠人參"。其中列當科的全寄生植物管花肉蓯蓉C/W匿/ze化Wosa(Schrenk.)Wight為歹!j當科(Cistanche)中栽培產量最大的一種。日本學者等對列當科(Cistanche)植物的化學成分和藥理活性進行了系統的研究,結果發現苯乙醇苷類化合物是這些多年生草本植物的主要活性成分(例如,參考非專利文獻l-3)。這些活性成分可作為有效的抗氧化劑、代謝促進劑、記憶改善劑、性欲促進劑等。很多研究者對多種苯乙醇苷類化合物的醫學特性進行了深入研究。專利文獻1:日本特開2004-250449號公報非專利文獻l:SatoT,etal.YakugakuZasshi,1985,105(12):1131非專利文獻2:JimenezC"etal.Nat.Prod.Rep"1994,11(6):591非專利文獻3:CometaF.,etal.Fitoterapia,1993,64(3):195非專利文獻4:DengMinetal.ActaPha腿coeSin,2004,25(10)1276-1284
            發明內容發明所要解決的問題在這樣的背景下,本發明人發現列當科植物及列當科植物中所含有的化學成分松果菊苷和類葉升麻苷具有下述功能,從而完成本發明。即,所述功能為(1)對能夠促進膽固醇合成的酶的基因表達具有抑制作用。(2)對能夠促進極低密度脂蛋白(VLDL)被肝細胞攝取的基因表達具有促進作用。(3)對能夠進行甘油三酯合成的酶的基因表達具有抑制作用。(4)對能夠促進脂質代謝的酶的基因表達具有促進作用。換言之,本發明的目的是提供一種新型的高脂血癥預防治療劑。解決問題的手段為了解決上述問題,本發明為具有如下所示的特征的高脂血癥預防治療劑。1.一種以苯乙醇苷類化合物為有效成分的高脂血癥預防治療劑。2.如前所述的高脂血癥預防治療劑,其特征在于,該藥物含有松果菊苷和類葉升麻苷中的至少一種作為所述苯乙醇苷類化合物。3.如前所述的高脂血癥預防治療劑,其特征在于,該藥物含有松果菊苷和類葉升麻苷作為所述苯乙醇苷類化合物。-4.一種以列當科植物的提取物為有效成分的高脂血癥預防治療劑。5.如前所述的高脂血癥預防治療劑,其特征在于,所述提取物中含有苯乙醇苷類化合物作為有效成分。6.如前所述的高脂血癥預防治療劑,其特征在于,所述提取物中含有松果菊苷和類葉升麻苷中的至少一種作為所述苯乙醇苷類化合物。7.如前所述的高脂血癥預防治療劑,其特征在于,所述提取物中含有松果菊苷和類葉升麻苷作為所述苯乙醇苷類化合物。8.—種可用于包括人在內的哺乳類動物的藥品,該藥品以上述1至7中任意一項所述的高脂血癥預防治療劑作為有效成分。9.一種可用于包括人在內的哺乳類動物的皮膚外用劑,該皮膚外用劑以上述1至7中任意一項所述的高脂血癥預防治療劑作為有效成分。10.—種飲用食品,該飲用食品以上述1至7中任意一項所述的高脂血癥預防治療劑作為有效成分。11.一種哺乳類動物用飼料,其以上述1至7中任意一項所述的高脂血癥預防治療劑作為有效成分。發明的效果本發明中的高脂血癥預防治療劑可以抑制與膽固醇的合成有關的酶的基因表達,其中所述酶為甲羥戊酸激酶、羊毛甾醇合酶、異戊烯焦磷酸A異構酶、3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶、甲羥戊酸(二磷酸)脫羧酶、法呢基焦磷酸法呢基轉移酶1。由此,本發明中的高脂血癥預防治療劑在生物體內可以阻礙膽固醇的合成,從而使血中的膽固醇減少,因此具有預防.治療高血脂癥的效果。本發明中的高脂血癥預防治療劑對能夠合成VLDL受體的基因表達具有促進作用。S卩,含有在肝臟中所合成的apoB100的VLDL的主要功能是將脂肪酸和膽固醇輸送至末梢組織中。但是,如果肝臟中產生過量的VLDL,則會成為高血脂癥或肥胖的誘因,而高血脂癥是動脈硬化性疾病的危險因素之一。所以,本發明中的高脂血癥預防治療劑通過促進可以合成VLDL受體(該受體為使VLDL攝取至肝細胞中的受體)的基因表達,來促進VLDL受體的合成,從而促進VLDL被攝取至肝細胞中,由此可以使血中的VLDL減少,從而具有預防.治療高血脂癥的效果。另外,本發明中的高脂血癥預防治療劑對可以合成載脂蛋白B的基因表達具有促進作用,其中載脂蛋白B是膽固醇的輸送體,起到VLDL的配體的作用。由此本發明中的高脂血癥預防治療劑可以促進VLDL被肝細胞所攝取,從而可以使血中的VLDL減少。所以,本發明中的高脂血癥預防治療劑具有預防-治療高血脂癥的效果。另外,本發明中的高脂血癥預防治療劑可以抑制二酰基甘油酰基轉移酶的基因表達。即,在肝臟中,二酰基甘油酰基轉移酶(DGAT1)為一種催化甘油三酯合成過程最后階段的膜結合酶。本發明中的高脂血癥預防治療劑通過抑制合成該酶的基因表達,來抑制甘油三酯的合成。由此可以使血中的甘油三酯濃度減少,具有預防治療高血脂癥的效果。本發明中的高脂血癥預防治療劑分別對脂蛋白脂肪酶(該酶為促進血中甘油三酯被攝取至肝細胞中的酶)、乙酰基輔酶A酰基轉移酶1A(該酶為(5-氧化酶)、肉毒堿酰基轉移酶(該酶為使脂肪酸攝入到線粒體中的酶)、過氧化物酶體增殖物激活受體a(PPARa)(其控制脂質代謝)、PPAR等控制脂質代謝的脂質1的基因表達具有促進作用。由此,本發明中的高脂血癥預防治療劑在肝臟中促進脂質的代謝,使血中的甘油三酯濃度減少,具有預防治療高血脂癥的效果。圖1示出用RT-PCR測定的本實施例對VLDL受體基因表達的影響結果的圖。圖1表示反復給藥后,VLDL受體的基因表達(平均值士標準偏差)。圖2示出用RT-PCR測定的本實施例對載脂蛋白B基因表達的影響結果的圖。圖2表示反復給藥后,載脂蛋白B的基因表達(平均值土標準偏差)。圖3示出用RT-PCR測定的本實施例對脂質1基因表達的影響結果的圖。圖3表示反復給藥后,脂質1的基因表達(平均值±標準偏差)。圖4示出用RT-PCR測定的本實施例對CPT1基因表達的影響結果的圖。圖4表示反復給藥后,CPT1的基因表達(平均值土標準偏差)。具體實施例方式以下詳細說明本發明。本發明是一種高脂血癥預防治療劑,其特征在于,該高脂血癥預防治療劑的有效成分中含有苯乙醇苷類化合物。此處,所述"苯乙醇苷類化合物"是指下面的化學式(1)所表示的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>對所述苯乙醇苷類化合物不特別限定,例如,可以列舉松果菊苷、類葉升麻苷、2'-乙酰基類葉升麻苷(2'-acetylacteoside)、campneosideI、campneosideII、管花肉灰蓉苷A(cistantubulosideA)、管花肉灰蓉苷B1、管花肉蓯蓉苷B2、管花肉蓯蓉苷C1、管花肉蓯蓉苷C2、crenatoside、去咖啡酰基類葉升麻苷(decaffeoylacteoside)、異類葉升麻苷(isoacteoside)、紅景天苷(rhodioloside)、syringalideA3'-a-L-rhamnopyranoside和管花苷A(tubulosideA)等成分。另外,這些化合物可以只使用一種,也可以2種以上合用。另外,優選的是,所述高脂血癥預防治療劑中含有作為所述苯乙醇苷類化合物的松果菊苷和類葉升麻苷中的至少一種,更優選同時含有松果菊苷和類葉升麻苷兩種。這是因為這種高脂血癥預防治療劑可以具有更高的高脂血癥的預防治療劑作用。對獲得苯乙醇苷類化合物的方法沒有特別的限定,可以通過合成得到,也可以通過從植物中提取得到。另外,在從植物中提取的情況下,對作為原料的植物沒有特別的限定,例如,可以列舉生藥地黃、唇形科植物水蘇、胡椒科胡椒屬橄欖的果實、列當科的草本植物等。另外,可以只使用1種所述植物來提取苯乙醇苷類化合物,也可以合用2種以上植物來提取苯乙醇苷類化合物。在這些植物中,最優選使用列當科的植物。這是因為在列當科的植物中,作為苯乙醇苷類化合物,除了松果菊苷和類葉升麻苷之外,還含有2'-乙酰基類葉升麻苷(2'-acetylacteoside)、campneosideI、campneosideII、管花肉灰蓉苷A(cistantubulosideA)、管花肉歡蓉苷B1、管花肉灰蓉苷B2、管花肉灰蓉苷Cl、管花肉蓯蓉苷C2、去咖啡酰基類葉升麻苷(decaffeoylacteoside)、異類葉升麻苷(isoacteoside)、紅景天苷(rhodioloside)、syringalideA3'-a-L-rhamnopyranoside禾口管花苷A(tubulosideA)等,所以具有更高的高脂血癥預防治療活性。此處,對用作原料的列當科植物沒有特別的限定,例如,可以列舉全寄生植物管花肉灰蓉(C7Wawc/ze^6w/om)、鹽生肉灰蓉(Cz、to"c/zew/sa)、野菰(v4eg/we〃a/wJ/ca)、草灰蓉(5osc/z"/ah'aros57'ca)等,iM并不只限于這些植物。另外,這些植物可以只使用一種,也可以2種以上合用。在這些植物中,優選使用全寄生植物管花肉蓯蓉(C7WG"cAe^6w/om)。以下示出上述苯乙醇苷類化合物中的成分與所述化學式(1)之間的關系。但是,crenatoside的結構式如下面的化學式(2)所示。在所述制備物中基本上只含有少量或微量的除了上述成分中的松果菊苷和類葉升麻苷之外的其它成分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化學式(2)高脂血癥預防治療劑中的主要成分<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>上述表1中所示化合物均可以通過高效液相色譜法(HPLC)確認。此時,高效液相色譜法的條件如下所示。固定相為C18垸基硅垸鍵合硅膠,流動相為乙腈-0.05M磷酸水溶液(洗脫梯度為4:96—15:85),流速為1毫升/分鐘,檢測波長為330nm。本發明的高脂血癥預防治療劑的特征在于以從列當科植物中所提取的提取物作為有效成分。此處,對用作原料的列當科的植物沒有特別的限定,例如,可以列舉全寄生植物管花肉灰蓉(C/Wfl"c/ze&^/osa)、鹽生肉蓯蓉等,但并不只限于這些植物。另外,這些植物可以只使用一種,也可以2種以上合用。另外,在這些列當科植物中,優選使用全寄生植物管花肉灰蓉(C7加wcAe勵w/osa)。更進一步來說,所述"提取物"中優選含有苯乙醇苷類化合物。此處,對所述"苯乙醇苷類化合物"沒有特別的限定,可以列舉松果菊苷、類葉升麻苷、2'-乙酰基類葉升麻苷(2'-acetylacteoside)、campneosideI、campneosideII、管花肉灰蓉苷A(cistantubulosideA)、管花肉蓯蓉苷B1、管花肉蓯蓉苷B2、管花肉蓯蓉苷C1、管花肉蓯蓉苷C2、crenatoside、去咖啡酰基類葉升麻苷(decaffeoylacteoside)、異類葉升麻苷(isoacteoside)、紅景天苷(rhodioloside)、syringalideA3'-oc-L-rhamnopyranoside禾口管花苷A(tubulosideA)等成分。此時,所述提取物中可以只含有一種上述成分,也可以含有2種以上成分的混合物。其中,特別優選含有松果菊苷和類葉升麻苷中的至少一種。此時,對松果菊苷的含量沒有特別的限定,以列當科植物(例如,全寄生植物管花肉蓯蓉(C7w""c/z"M^/oM))的提取物的總質量作為100質量%時,松果菊苷的含量為10質量%70質量%、優選為15質量%50質量%、更優選為20質量%40質量%、進一步優選為23質量%38質量%。另外,對類葉升麻苷的含量沒有特別的限定,以列當科植物的提取物的總質量作為100質量%時,類葉升麻苷的含量為1質量%40質量%、優選為5質量%30質量%、更優選為7質量%20質量%、進一步優選為8質量%10質量%。此時,對列當科植物的被提取部位沒有特別的限定,可以使用葉、根、莖等,只要可以達到所期望的效果即可。優選的是,從列當科植物的莖、特別是新鮮的莖中提取。對從作為原料的列當科植物中獲得提取物的方法沒有特別的限定,例如,可以列舉溶劑提取法、超臨界提取法等。另外,采用溶劑提取法來進行提取時,對所使用的溶劑沒有特別的限定,但是優肆使用極性溶劑。另外,對所述極性溶劑沒有特別的限定,例如,可以列舉水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、1,3-丁二醇、乙二醇、丙二醇、甘油、醋酸、醋酸乙酯、醚等。這些溶劑可以只使用一種,也可以2種以上合用。優選的是,隨后進行稀釋、濃縮、干燥、純化等處理,因為通過這樣的處理可以獲得含有高濃度的苯乙醇苷類化合物的提取物。另外,作為純化方法,例如,可以列舉活性炭處理、樹脂吸附處理、離子交換樹脂、液-液逆流分配等方法。下面詳細描述上述提取物的具體制造方法的一個實施方案,但提取物的制造方法并不限于以下的實施方案。所述提取物的制造方法由提取和純化2個階段構成。在第一個階段中,將列當科植物(例如,全寄生植物管花肉灰蓉(CW^c/zef"^/oy"))的莖(更優選為該植物的新鮮的莖)切成薄片,或者粉碎成微粒或粉末狀。接下來,將如此得到的薄片、或者微粒或粉末浸漬在水或者甲醇、乙醇等低級脂肪醇等溶劑、或者它們的混合溶液中。此時,在室溫下進行提取。接著,過濾該混合溶液,并在減壓條件下或者真空條件下濃縮該濾液,得到提取物。接下來,在第二階段中,將所述提取物在水中加熱后,通過將該提取物轉移至填充有D-101型或AB-8型大孔吸附樹脂的吸附柱中對所述提取物進行純化。此時,使用水、甲醇、乙醇、水與甲醇的混合液、或者水與乙醇的混合液等作為洗脫溶劑,對所述吸附柱進行洗脫。洗脫時,可以將上述洗脫溶劑以一定濃度的溶液的形式來洗脫,也可以將上述洗脫溶劑按照濃度梯度來洗脫。收集洗脫液,經濃縮后,采用公知的干燥方法來進行干燥。待洗脫液干燥完成后,得到上述提取物。如此得到的提取物中含有苯乙醇苷類化合物。本發明中的高脂血癥預防治療劑可以用作各種飲用食品的原材料。作為所述飲用食品,例如,可以列舉以食用油(色拉油)、點心類(口香糖、糖果、焦糖、巧克力、餅干、零食、果凍、咀嚼片、小甜點等)、面類(蕎麥面、烏冬面、拉面等)、乳制品(牛奶、雪糕、酸乳酪等)、調味品(味噌、大醬等)、湯類、飲料(果汁、咖啡、紅茶、茶、碳酸飲料、運動飲料等)為代表的一般食品、或者健康食品(片劑、膠囊等)、營養補品(營養飲料等)。在這些飲用食品中可以適當配有本發明的高脂血癥預防治療劑。根據這些飲用食品的種類,可以在其中加入各種成分,例如可以使用葡萄糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、山梨糖醇、甜葉菊甙(Stevioside)、玉米糖漿、乳糖、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、乳酸、L-抗壞血酸、dl-a-維生素E、異抗壞血酸鈉、甘油、丙二醇、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、阿拉伯膠、角叉菜聚糖(carrageenan)、酪蛋白、明膠、果膠、瓊脂、維生素B類、煙酰胺、泛酸鈣、氨基酸類、鈣鹽類、色素、香料、保存劑等食品原材料。另外,在具有維持健康功能的本發明的高脂血癥預防治療劑中也可以加入其它的抗氧化物質或健康食品原材料等輔劑,所述輔劑例如有抗氧化物質、還原型抗壞血酸(維生素C)、維生素E、還原型谷胱甘肽、生育三烯酚、維生素A衍生物、番茄紅素、(3-玉米黃質、蝦青素、玉米黃質、巖藻黃、尿酸、泛醌、輔酶QIO、葉酸、大蒜提取物、大蒜素、芝麻素、木質素類、兒茶素、異黃酮、查爾酮、'鞣質類、黃酮類、香豆素、異香豆素類、越橘提取物、熊果苷、丹寧、花青苷、蘋果多酚、葡萄籽提取物、鞣花酸、曲酸、沙棘提取物保健食品原材料、V.(維生素)A、V.B1、V.B2、V.B6、V.B12、V.C、V.D、V.E、V.P、膽堿、煙酰胺、泛酸、葉酸,丐、EPA、低聚糖、食物纖維、角鯊烯、大豆卵磷脂、牛磺酸、杜氏藻(Dunaliella)、蛋白質、二十八垸醇、DHA、蛋黃卵磷脂、亞油酸、乳鐵蛋白、鎂、鋅、鉻、硒、鉀、亞鐵血紅素、牡蠣肉提取物、脫乙酰殼多糖、幾丁質低聚糖、膠原蛋白、軟骨素、郁金、甘草、枸杞子、桂皮、山楂、生姜、靈芝、蜆貝提取物、甲魚、甘草、枸杞子、桂皮、山楂、生姜、靈芝、車前草、黃花菊、洋甘菊、蒲公英、扶桑花、蜂蜜、^>、蜂王漿、萊檬、薰衣草、野玫瑰果、迷迭香、鼠尾草、雙歧桿菌、桿菌(faecalis)、有胞子性乳酸菌、小麥胚芽油、蓖麻油、紫蘇油、大豆油、中鏈脂肪酸、姬松茸(Agaricus)、銀杏葉提取物、郁金、軟骨素、糙米胚芽提取物、靈芝、洋蔥、DHA、EPA、DPA、甜茶、冬蟲夏草、大蒜、蜜蜂籽、番木瓜、普洱茶、蜂膠、千里眼樹、^y)夕少、蜂王漿、鋸葉棕提取物、透明質酸、膠原蛋白、GABA、海豹油、鯊魚軟骨、葡萄糖胺、卵磷脂、磷脂酰絲氨酸、三七、桑葉、大豆提取物、紫錐菊屬植物、西伯利亞人參(二、/々-年)、大麥提取物、橄欖葉、橄欖果實、匙羹藤(Gymnema)、大花紫薇、五層龍屬植物(Salacia)、藤黃屬植物(Garcinia)、脫乙酰殼多糖、貫葉連翹、大棗、人參、西番蓮、青菜花、胎盤、薏苡、葡萄種子、花生皮、越橘、黑升麻、水飛薊、月桂、鼠尾草、迷迭香、羅布麻、黑醋、f一^一茶、瑪珈、紅花、亞麻、烏龍茶、花棘豆、咖啡因、辣椒堿(capsaicin)、木寡糖、葡萄糖胺、蕎麥、柑橘屬植物、食物纖維、蛋白質、梅干、螺旋藻、大麥嫩葉、核酸、酵母、香菇、梅肉、氨基酸、深海鯊魚提取物、諾麗(noni)、牡蠣肉、甲魚、蘑菇(〉^>匕。二才>)、車前草、櫻杉^(7七口,)、菠蘿、香蕉、杉L杏、哈密瓜、草莓、樹莓、橘子、巖藻依聚糖、桑黃、鶴莓、硫酸軟骨素、鋅、鐵、神經酰胺、silkpeptide、甘氨酸、煙酸、蔓荊子、神經酰胺、L-半胱氨酸、L-肉堿、紅葡萄葉、黍、問荊、生物素、積雪草、藍靛果忍冬、碧蘿芷(PYCNOGENOL)、蜂斗菜、大黃、丁香、迷迭香、兒茶素、普洱茶、檸檬酸、啤酒酵母、乂'J口一卜、黑大豆、生姜、莪術、納豆菌、紅曲、生育三烯酚、乳鐵蛋白、肉桂、韃靼蕎麥、可可粉、柚子籽提取物、紫蘇籽提取物、荔枝籽提取物、月見草提取物、糙米提取物、a-硫辛酸、GABA、生咖啡豆提取物、蜂斗菜提取物、獼猴桃籽提取物、溫州桔提取物、生姜提取物、蝦青素等。作為具體的制造方法,采用噴霧干燥或者冷凍干燥的方法,可以直接將本發明的高脂血癥預防治療劑(如果是提取物,則將該提取物與糊精一起)制成粉末、顆粒、片劑或溶液,從而容易地將它們包含在食品(速食食品等)中。另外,根據需要,也可以將本發明的高脂血癥預防治療劑或提取物與阿拉伯膠等粘合劑混合,制成粉末狀或者顆粒狀,然后添加到固型食品中。另外,在提取物的情況下,可以直接將該提取物添加到飲料中,也可以將該提取物分散溶解于(例如)水、乙醇、甘油或它們的混合物中,然后再添加到飲料中。本發明的高脂血癥預防治療劑也可以用作藥品(包括醫藥品及醫藥部外品)的原材料。可以通過在藥品制劑用的原料中適當加入本發明的高脂血癥預防治療劑來制造所述藥品。另外,所述藥品可以用于人類,也可以用于除了人類以外的哺乳類動物。作為可以與本發明的高脂血癥預防治療劑配伍的制劑原料,例如,可以列舉賦形劑(葡萄糖、乳糖、白糖、氯化鈉、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、可可脂、植物硬化油、高嶺土、滑石粉等)、粘合劑(蒸餾水、生理鹽水、乙醇水、白糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解劑(藻酸鈉、瓊脂、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯、淀粉、乳糖、阿拉伯膠粉末、明膠、乙醇等)、崩解抑制劑(白糖、硬脂酸、可可脂、氫化油等)、吸收促進劑(季銨堿、月桂基硫酸鈉等)、吸附劑(甘油、淀粉、乳糖、高嶺土、皂土、硅酸等)、潤滑劑(精制滑石粉、硬脂酸鹽、聚乙二醇等)等。作為本發明的高脂血癥預防治療劑的給藥方法,一般來說,可以采用片劑、丸劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、微粒劑、散劑、顆粒劑等形式經口給藥。另外,作為液體制劑,水溶性制劑可以經口給藥,也可以非經口給藥。作為非口服制劑而給藥時,可以將本發明的高脂血癥預防治療劑分散于乙醇或水等合適的可溶試劑中,然后以巴布劑、洗劑、軟膏劑、酊劑、乳劑等劑型來使用。另外,本發明的高脂血癥預防治療劑的水溶性制劑可以直接使用,也可以向該水溶性制劑中加入分散劑、懸濁劑、穩定劑等,然后以巴布劑、洗劑、軟膏劑、酊劑、乳劑等劑型來使用。給藥劑量可以根據給藥方法、病情、患者的年齡等而變化,但是一般來說,成年人可以按照1天給予的有效成分為5mg400mg、兒童按照1天給予的有效成分為0.5mg~200mg左右的劑量來給藥。本發明的高脂血癥預防治療劑作為藥品而使用時,其加入的比例可以根據劑型來適當改變。一般來說,口服給藥或者通過粘膜吸收而給藥時,高脂血癥預防治療劑的加入比例可以為大約0.01重量%~10重量%,而非口服給藥時,高脂血癥預防治療劑的加入比例可以為0.01重量%~20重量%左右。另外,由于給藥劑量根據各種條件的不同而不同,所以有的時候即使給予的劑量小于上述給藥劑量范圍時也足夠,而有的時候給藥劑量則需要超過上述劑量范圍。醫藥組合物中除了含有上述高脂血癥預防治療劑外,也可以含有醫藥領域中常用的已知的其它化合物、以及可以含有在適合于經口給藥的形式時成型所需要的化合物。作為這樣的化合物,例如可以列舉乳糖、淀粉、羥丙基纖維素、高嶺土、滑石粉、碳酸鈣等。另外,在哺乳類動物用的飼料中也可以含有本發明的高脂血癥預防治療劑。可以采用與上述飲用食品相同的方法,將本發明的高脂血癥預防治療劑包含在所述動物用飼料中。另外,對可使用所述動物用飼料的動物沒有特別的限定,例如,該飼料可用于牛、豬等家畜動物、狗、貓、倉鼠等陪伴動物(作為寵物而飼養的動物)等。另外,例如,作為所述陪伴動物的飼料,可以使用面粉、食用肉等。此時,作為所述面粉,例如有小麥粉、米粉、黑麥粉、燕麥粉、稗麥粉、谷子粉、玉米粉、大豆粉等,這些面粉也可以2種以上合用。通過使用所述面粉,可以給所述陪伴動物提供碳水化合物等營養素。所述面粉中,最優選使用小麥粉。作為所述小麥粉,可以單獨或者適當組合使用強力粉、中力粉、薄力粉,另外所述小麥粉也可以與其它的面粉合用。另外,為了調節經加熱處理后的動物用詞料的彈性,也可以使小麥粉與小麥麩、大豆蛋白質等組合使用。而且,小麥粉中所含有的麩皮的網狀結構在加熱處理后會形成膨化的組織結構,有助于改善口感。對本發明中所使用的食用肉沒有特別的限定,可以使用雞肉、豬肉、牛肉、羊肉、山羊肉、兔肉、火雞肉、馬肉等,從口味上考慮最佳使用雞肉。可以通過采用常用的方法來宰殺家畜類動物并解剖后得到所述食用肉。而且,中間水分產品或低水分狀態的產品發生質量惡化主要是由于脂肪的氧化而引起的,所以所使用的食用肉最好是脂肪含量少的或者是除去了脂肪的瘦肉。另外,在飼料中含有食用肉,不僅可以給動物提供優良的動物性蛋白質,而且還可以改善所述陪伴動物的嗜好。雖然可以采用各種方法來配制所述陪伴動物的飼料,但是優選的方法例如有這樣的方法配制含有面粉(優選為小麥粉)和食用肉的拌和好的原料混合物(下文中稱為"生面團"),待成形后再進行加熱處理。對所述生面團中的面粉和食用肉的組成沒有特別的限定,一般來說,配制成由5%~60%左右、優選為10%~50%左右的面粉,5%~80%左右、優選為20%~50%左右的食用肉以及必需量的水分所組成的生面團。而且,在使用Aw調節劑的情況下,該Aw調節劑的添加量為5%~30%左右、優選為10%~20%左右。另外,水的用量可以根據所述生面團的混合攪拌、成形的程度以及面粉、食用肉、Aw調節劑等的用量來適當調節。對所述生面團的配制方法沒有特別的限定,優選的是,首先用斬拌機、切碎機等將所述食用肉制成肉餡。此時,為了在制成肉餡的食用肉中充分含有氣泡,優選將所述食用肉細切。然后,向所述制成肉餡的食用肉中加入面粉、水以及根據需要還可以加入AW調節劑等,充分攪拌使其中含有氣泡,從而配制成含有氣泡的生面團。在配制生面團時,也可以加入發泡劑,特別是在除了小麥粉以外的其它面粉用作所述面粉的情況下,優選使用發泡劑。通過加入發泡劑,可以使生面團中均勻地含有微小氣泡。作為所述發泡劑,可以使用各種發泡劑,但是從氣泡的穩定性等方面考慮,優選使用大豆蛋白類發泡劑和/或酶分解的大豆蛋白類發泡劑。使如此制得的生面團成型并經過加熱處理后,得到本發明的所述陪伴動物用的飼料。在生面團的成型時,根據所述陪伴動物在吃食時的容易程度、詞養人操作的容易程度等,可以將本發明的所述陪伴動物用飼料制成合適的形狀,例如所述形狀為片狀、棒狀、圓片狀、環狀、心型等。另外,可以將由相同的配合組分所制備的生面團用各種不同色調的色素染色、或者加入蔬菜或水果等,從而制成具有不同外觀的多種生面團,將這些生面團組合成多層的形狀或者同心圓的形狀,從而成型。對成型后的生面團的加熱手段沒有特別的限定,例如,所述加熱手段可以列舉烘箱加熱、微波加熱等。這些加熱方法都是公知的,可以按照常用的方法進行加熱處理。經過加熱處理后的飼料中的水分含量一般為20%40%左右。經過所述加熱處理后,由于水分的蒸發以及氣泡的膨脹,所述生面團膨化,另外由于是在短時間內使水分蒸發,所以Aw降低,從而提高了保存性。另外,在小麥粉用作所述面粉的情況下,通過加熱處理,小麥粉中所含有的麩皮的網狀結構被固定,從而改善口感。而且,在采用烘箱加熱的情況下,具有在所述飼料中產生獨特的色調(狐色)或香氣的優點,而在采用微波加熱的情況下,由于是在生面團的內部開始加熱,所以可以使生面團均勻膨化,具有可以得到含有均勻氣泡的飼料這樣的優點。在進行所述加熱處理時,優選的是,使所得到的飼料中Aw調節在0.60.9的范圍內。如上所述,通過將Aw調節在此范圍內,可以顯著提高飼料的保存性。如此制得的所述陪伴動物的詞料為具有面包的性狀的飼料,由于該飼料具有柔軟的口感以及合適的柔軟性和彈性,所以適合用作幼犬、老齡犬或貓等牙齒能力弱的陪伴動物的飼料、點心等。將上述動物用詞料以合適的量容納在包裝容器內,密封后制成產品。作為所述包裝容器,優選使用不透氧氣的包材。作為包裝的形狀,可以列舉真空包裝、填充有活性炭的包裝等,但是優選的是同時填充有去氧劑(例如,二一、y'^^TM等)和活性炭的包裝。采用相關的包裝形式,在保存期間可以防止由于氧氣而引起的質量惡化以及微生物的繁殖。本發朋的高脂血癥預防治療劑也可以用作皮膚外用劑(包括化妝品、醫藥品以及醫藥部外品),期待該皮膚外用劑具有高脂血癥預防治療作用。另外,所述皮膚外用劑可以用于人類,也可以用于除了人類以外的其它哺乳類動物。作為可以配伍有本發明的高脂血癥預防治療劑的皮膚外用劑的形式,例如,可以列舉乳液、肥皂、洗面劑、洗澡劑、護膚霜、乳液、化妝水、花露水、剃須用乳膏、剃須用洗液、化妝油、防曬用化妝水、粉餅、粉底、香水、面膜(pack)、指甲膏、指甲油(enamel)、指甲油洗液、眉黛、胭脂、眼霜、眼影、染睫毛油、眼線、口紅、唇膏、洗頭液、護發素、染發劑、分散液、洗滌劑。另外,作為可以配伍有本發明的高脂血癥預防治療劑的醫藥品或醫藥部外品的形式,可以列舉軟膏劑、乳劑、外用液等。在上述形式的皮膚外用劑中,除了含有本發明的高脂血癥預防治療劑之外,在不損害高脂血癥預防治療作用的范圍內,也可以加入下述物質,所述物質為可以加入到化妝品、醫藥部外品等皮膚外用劑中的成分,包括油類成分、高級醇、脂肪酸、紫外線吸收劑、粉末、顏料、表面活性劑、多元醇、糖類、高分子、生理活性物質、溶劑、抗氧化劑、香料、防腐劑等。以下雖然羅列出這些物質的例子,但是本發明并不只限于這些例子。(1)油類成分的例子酯類的油類成分舉例有三2-乙基己酸甘油酯、2-乙基己酸十六醇酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸丁酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸乙酯、棕櫚酸辛酯、異硬脂酸異十六醇酯、硬脂酸丁酯、肉豆蔻酸丁酯、亞油酸乙酯、亞油酸異丙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸異十六醇酯、肉豆蔻酸異十八醇酯、棕櫚酸異十八醇酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯、異硬脂酸異十六醇酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、新戊酸異廿十醇酯、三(辛基癸酸)甘油酯、三2-乙基己酸三羥甲基丙酯、三異硬脂酸三羥甲基丙酯、四2-乙基己酸季戊四醇酯、辛酸十六醇酯、月桂酸癸酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸癸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻醇酯、肉豆蔻酸十六醇酯、硬脂酸十八醇酯、油酸癸酯、蓖麻醇酸十六醇酯、月桂酸異十八醇酯、肉豆蔻酸異三癸酯、肉豆蔻酸異十六醇酯、肉豆蔻酸異十八醇酯、棕櫚酸異十六醇酯、棕櫚酸異十八醇酯、硬脂酸辛酯、硬脂酸異十六醇酯、油酸異癸酯、袖酸辛基十二醇酯、亞油酸辛基十二醇酯、異硬脂酸異丙酯、2-乙基己酸十八醇十六醇酯、2-乙基己酸十八醇酯、異硬脂酸己酯、二辛酸乙二醇酯、二油酸乙二醇酯、二癸酸丙二醇酯、二(辛基癸酸)丙二醇酯、二辛酸丙二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、二辛酸新戊二醇酯、三辛酸甘油酯、三(十一酸)甘油酯、三異棕櫚酸甘油酯、三異硬脂酸甘油酯、新戊酸辛基十二醇酯、辛酸異十八醇酯、異壬酸辛酯、新癸二酸己基十二醇酯、新癸二酸辛基十二醇酯、異硬脂酸異十六醇酯、異硬脂酸異十八醇酯、異硬脂酸辛基十二醇酯、聚甘油油酸酯、聚甘油異硬脂酸酯、碳酸二丙酯、碳酸二垸基(Cu-d8)酯、檸檬酸三異十六醇酯、檸檬酸三異廿十醇酯、檸檬酸三異辛酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、乳酸十六醇酯、乳酸辛基十二醇酯、檸檬酸三乙酯、擰檬酸乙酰基三乙酯、檸檬膽乙酰基三丁酯、檸檬酸三辛酯、蘋果酸二異十八醇酯、羥基硬脂酸2-乙基己酯、琥珀酸二2-乙基己酯、己二酸二異丁酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二辛酯、硬脂酸膽甾醇酯、異硬脂酸膽甾醇酯、羥基硬脂酸膽甾醇酯、油酸膽留醇酯、油酸二氫膽甾醇酯、異硬脂酸植物甾醇酯、油酸植物甾醇酯、12-硬脂酰基羥基硬脂酸異十六醇酯、12-硬脂酰基羥基硬脂酸十八醇酯、12-硬脂酰基羥基硬脂酸異十八醇酯等。烴類的油類成分舉例有角鯊烯、液態石蠟、oc-烯烴低聚物、異石蠟、白地蠟、石蠟、液態異石蠟、聚丁烯、微晶蠟、凡士林等。動植物油及其硬化油、以及天然的蠟舉例有牛脂、硬化牛脂、豬脂、硬化豬脂、馬油、硬化馬油、貂油、才k>、y',7<—(棘鯛科的一種魚)油、魚油、硬化魚油、蛋黃油等動物油及其硬化油;鱷梨油、杏仁油、橄欖油、可可脂、獼猴桃種子油、杏仁油、木立蘆薈油、芝麻油、小麥胚芽油、米胚芽油、玄米油、紅花油、牛油果脂、豆油、月見草油、紫蘇油、茶籽油、山茶油、玉米油、菜籽油、硬化菜籽油、棕櫚核油、硬化棕櫚核油、花生油、硬化花生油、蓖麻油、硬化蓖麻油、向日葵油、葡萄籽油、霍霍巴油、硬化霍霍巴油、澳洲堅果油、乂K才、一A油、棉籽油、硬化棉籽油、椰子油、硬化椰子油等植物油及其硬化油;蜂蠟、高酸價蜂蠟、羊毛脂、還原羊毛脂、硬化羊毛脂、液狀羊毛脂、巴西棕櫚蠟、褐煤蠟等蠟。硅氧垸類的油類成分舉例有二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧垸、甲基環聚硅氧烷、八甲基聚硅氧烷、十甲基聚硅氧烷、十二甲基聚硅氧垸、甲基氫聚硅氧烷、聚醚改性有機聚硅氧院、二甲基硅氧垸.甲基十六垸基羥基硅氧垸共聚物、二甲基硅氧垸.甲基十八垸基羥基硅氧烷共聚物、垸基改性有機聚硅氧垸、末端改性有機聚硅氧烷、氨基改性硅酮油、氨基改性有機聚硅氧垸、二甲基硅氧烷醇(Dimethiconol)、硅酮膠、丙烯基硅酮、三甲基甲硅垸氧基硅酸、硅酮RTV膠等。氟類的油類成分舉例有全氟聚醚、氟改性有機聚硅氧垸、氟化瀝青、氟化碳、氟代醇、氟代垸基.聚羥基亞烷基共改性有機聚硅氧垸等。(2)高級醇的例子有月桂基醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、十八烷醇、異十八垸醇、油醇、二十二醇、2-乙基己醇、十六烷醇、辛基十二烷醇等。(3)脂肪酸的例子有辛酸、癸酸、十一碳烯酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、花生酸、花生四烯酸、二十二酸、芥子酸、2-乙基己酸等。(4)紫外線吸收劑的例子有對氨基安息香酸、對氨基安息香酸戊酯、對氨基安息香酸乙基二羥基丙酯、對氨基安息香酸甘油酯、對氨基安息香酸乙酯、對氨基安息香酸辛酯、對氨基安息香酸辛基二甲酯、水楊酸乙二醇酯、水楊酸辛酯、水楊酸三乙醇胺、水楊酸苯酯、水楊酸丁基苯酯、水楊酸芐酯、水楊酸同孟酯、桂皮酸芐酯、對甲氧基桂皮酸辛酯、對甲氧基桂皮酸2-乙基己酯、二對甲氧基桂皮酸單2-乙基己酸甘油酯、對甲氧基桂皮酸異丙酯、對甲氧基桂皮酸二乙醇胺、二異丙基.二異丙基桂皮酸酯混合物、尿刊酸、尿刊酸乙酯、羥基甲氧基苯甲酮、羥基甲氧基苯甲酮磺酸及其鹽、二羥基甲氧基苯甲酮、二羥基甲氧基苯甲酮磺酸鈉、二羥基苯甲酮、二羥基二甲氧基苯甲酮、羥基辛氧基苯甲酮、四羥基苯甲酮、丁基甲氧基二苯甲酰基甲垸、2,4,6-三苯胺基-對-(2-乙基己基-1-羧基)-1,3,5-三嗪、2-(2-羥基-5-甲基苯基)苯并三唑、鄰-氨基苯甲酸甲酯、2-氨基-3,3-二苯基丙烯酸2-乙基己酯、苯基苯并咪唑硫酸、3-(4-甲基苯亞甲基)樟腦、異丙基二苯甲酰基甲垸、4-(3,4-二甲氧基苯基亞甲基)-2,5-二氧代-l-咪唑烷基丙酸2-乙基己酯等,以及這些物質的高分子衍生物或硅烷衍生物等。(5)粉末、顏料的例子有紅色104號、紅色201號、黃色4號、藍色1號、黑色401號等色素;黃色4號AL沉淀色料、黃色203號BA沉淀色料等沉淀色素;尼龍粉、絲粉、氨基甲酸乙酯粉、特氟隆(注冊商標)粉、硅酮粉、聚甲基丙烯酸甲酯粉、纖維素粉、淀粉、硅酮球狀彈性體粉末、聚乙烯粉等高分子;黃色氧化鐵、紅色氧化鐵、黑色氧化鐵、氧化格、炭黑、群青、深藍等有色顏料;氧化鋅、氧化鈦、氧化鈰等白色顏料;滑石粉、云母、白鉛礦、高嶺土、板狀硫酸鋇等體質顏料;云母鈦等珠光顏料;硫酸鋇、碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鋁、硅酸鎂等金屬鹽;硅、氧化鋁等無機粉末;硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、棕櫚酸鋅、肉豆蔻酸鋅、肉豆蔻酸鎂、月桂酸鋅、十一烯酸鋅等金屬肥皂;膨潤土、蒙脫石、氮化硼等。對這些粉末的形狀(球形、棒狀、針狀、板狀、不定型、鱗片狀、紡錘狀等)和粒徑沒有特別的限定。另外,也可以采用己知的表面處理方法(如,氟化合物處理方法、硅酮處理法、硅樹脂處理法、懸垂處理法、硅烷耦合劑處理法、鈦耦合劑處理法、油劑處理法、N-酰基化樹脂處理法、聚丙烯酸處理法、金屬肥皂處理法、氨基酸處理法,卵磷脂處理法、無機化合物處理法、等離子體處理法、機械化學處理法等)對這些粉末預先進行表面處理。(6)表面活性劑的例子陰離子型表面活性劑可以列舉有脂肪酸肥皂、OC-酰基磺酸鹽、垸基磺酸鹽、垸基烯丙基磺酸鹽、烷基萘磺酸鹽、垸基硫酸鹽、POE垸基醚硫酸鹽、烷基氨基硫酸鹽、烷基磷酸鹽、POE烷基磷酸鹽、烷基氨基磷酸鹽、烷酰基烷基牛磺酸鹽、N-酰基氨基酸鹽、POE烷基醚羧酸鹽、烷基磺基琥珀酸鹽、垸基磺基醋酸鈉、酰基化水解膠原蛋白肽鹽、全氟烷基磷酸酯等。陽離子型表面活性劑可以列舉有垸基三甲基氯化銨、硬脂酰基三甲基氯化銨、硬脂酰基三甲基溴化銨、十八碳酰基十六碳酰基三甲基氯化銨、二硬脂酰基二甲基氯化銨、硬脂酰基二甲基芐基氯化銨、二十二碳酰基三甲基溴化銨、氯化新潔爾滅、二十二酸氨基丙基二甲基羥基丙酯氯化銨、硬脂酸二乙基氨基乙酰胺、硬脂酸二甲基氨基丙酰胺、羊毛脂衍生物季銨鹽等。兩性表面活性劑可以列舉有羧基甜菜堿型、酰胺基甜菜堿型、磺基甜菜堿型、羥基磺基甜菜堿型、酰胺基磺基甜菜堿型、磷酸甜菜堿型、氨基羧酸鹽型、咪唑啉衍生物型、酰胺基胺型等。非離子型表面活性劑可以列舉有丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、POE脫水山梨醇脂肪酸酯、POE山梨糖醇脂肪酸酯、POE甘油脂肪酸酯、POE垸基醚、POE脂肪酸酯、POE硬化蓖麻油、POE.POP共聚物、POE.POP烷基醚、聚醚改性硅氧垸月桂酸垸基醇酰胺、烷基氧化胺、氫化大豆卵磷脂等。天然表面活性劑可以列舉有卵磷脂、皂苷、糖類表面活性劑等。(7)多元醇、糖的例子可以列舉有乙二醇、二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、甘油、二甘油、聚甘油、3-甲基-l,3-丁二醇、1,3-丁二醇、山梨醇、甘露醇、蜜三糖、赤蘚糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、木糖、乳糖、麥芽糖、麥芽糖醇、海藻糖、垸基化海藻糖、混合異性糖、硫酸化海藻糖、支鏈淀粉等。另外也可以使用它們的化學修飾物等。(8)高分子的例子有丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物(7,》廿4義'、互應化學株式會社制造)、醋酸乙烯酯/巴豆酸共聚物(k28-1310、NSC株式會社制造)、醋酸乙烯酯/巴豆酸/新癸酸乙烯酯共聚物(28-2930、NSC株式會社制造)、甲基乙烯基醚馬來酸半酯(力'>卜k'77ES、ISP株式會社制造)、丙烯酸叔丁酯/丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物(&匕'7—、BASF株式會社制造)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯/丙酸乙烯酯共聚物(Xf^-—AVAP、BASF株式會社制造)、乙酸乙烯基酯/巴豆酸共聚物(A匕'七'7卜CA、BASF株式會社制造)、乙酸乙烯基酯/巴豆酸/乙烯基吡咯烷酮共聚物(》匕'七'7卜CAP、BASF株式會社制造)、乙烯基吡咯垸酮/丙烯酸酯共聚物(A匕'7^'7夕^、BASF株式會社制造)、丙烯酸酯/丙烯酰胺共聚物(々A卜5'于、一A卜'、BASF株式會社制造)、乙酸乙烯基酯/馬來酸丁酯/丙烯酸異冰片酯共聚物(7卜'"v亍一-、ISP株式會社制造)、羧基乙烯基聚合物(力一求水一A、BFGoodrich公司制造)、丙烯酸.甲基丙烯酸垸基共聚物(《S-^>、BFGoodrich公司制造)等陰離子型高分子化合物;或者甲基丙烯酸二烷基氨基乙酯聚合物的乙酸兩性化合物(二力7才一7—、三菱化學株式會社制造)、丙烯酸辛基丙烯酰胺/丙烯酸羥基丙酯/甲基丙烯酸丁基氨基乙酯共聚物(AMPHOMER、NSC株式會社制造)等兩性高分子化合物;乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的季碳化物(GAFQUAT、ISP公司制造)、甲基乙烯基氯化咪唑鑰/乙烯基吡咯烷酮共聚物(Ae-—卜、BASF株式會社制造)等陽離子型高分子化合物;聚乙烯吡咯垸酮(Ae'7-—>K、BASF株式會社制造)、乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯基酯共聚物(Ae'》-一》VA、BASF株式會社制造)、乙烯吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(-水'J7—937、ISP公司制造)、乙烯基己內酰胺/乙烯吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物(-水U^—VC713、ISP公司制造)等非離子型高分子化合物等。另外,下列來源于天然的高分子化合物也是適用的纖維素及其衍生物、角蛋白及膠原蛋白或它們的衍生物、海藻酸鈣、普魯蘭多糖、瓊脂、明膠、羅望子種子多糖、黃原膠、角叉菜聚糖、高甲氧基果膠、低甲氧基果膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、結晶纖維素、阿拉伯半乳聚糖、刺梧桐樹膠、黃耆膠、海藻酸、白蛋白、酪蛋白、凝膠多糖、結冷膠、葡聚糖等。(9)生理活性成分的例子作為生理活性成分,在涂敷于皮膚上的情況中,可以列舉那些可以給皮膚帶來某種生理活性的物質。例如,可以列舉美白成分、免疫賦活劑、抗老化劑、防紫外線劑、瘦身劑、拉伸劑、抗氧化劑、增毛劑、育毛劑、保濕劑、促進血液循環劑、抗菌劑、殺菌劑、干燥劑、冷感劑、溫感劑、維生素類、氨基酸、創傷治愈促進劑、刺激緩和劑、鎮痛劑、細胞賦活劑、酶成分等。作為與這些生理活性成分配伍的合適的成分的例子,例如有返陽草提取物、鱷梨提取物、土常山提取物、蜀葵提取物、山金車提取物、蘆薈提取物、杏提取物、杏核提取物、銀杏提取物、茴香提取物、郁金提取物、烏龍茶提取物、營實提取物、松果菊葉提取物、黃芩提取物、黃檗提取物、黃連提取物、大麥提取物、小連翹提取物、野芝麻提取物、豆掰菜提取物、橘子提取物、海水干燥物、海藻提取物、水解彈性蛋白、水解麥子粉末、水解絲、洋甘菊提取物、胡蘿卜提取物、茵陳蒿提取物、甘草提取物、扶桑提取物、火棘提取物、金雞納提取物、黃瓜提取物、鳥苷、梔子提取物、山白竹提取物、苦參提取物、胡桃提取物、葡萄柚提取物、繡球藤提取物、螺旋藻提取物、桑提取物、龍膽草提取物、紅茶提取物、酵母提取物、牛蒡提取物、玄米發酵提取物、米胚芽油、聚合草提取物、骨膠原、越橘提取物、細辛提取物、柴胡提取物、臍帶提取液、鼠尾草提取物、肥皂草提取物、小竹提取物、山楂提取物、花椒提取物、香菇提取物、地黃提取物、紫根提取物、紫蘇提取物、椴樹提取物、繡線菊提取物、芍藥提取物、菖蒲根提取物、白樺提取物、問荊提取物、常春藤提取物、西洋山楂提取物、接骨木提取物、西洋蓍草提取物、西洋薄荷提取物、鼠尾草提取物、錦葵提取物、川芎提取物、獐牙菜提取物、大豆提取物、大棗提取物、百里香提取物、茶提取物、丁香提取物、茅草提取物、陳皮提取物、當歸提取物、金盞菊提取物、桃仁提取物、檜樹提取物、魚腥草提取物、西紅柿提取物、納豆提取物、人參提取物、蒜提取物、野薔薇提取物、扶桑提取物、麥門冬提取物、歐芹提取物、蜂蜜、金縷梅提取物、夏白菊提取物、香茶菜提取物、紅沒藥醇、枇杷提取物、蒲公英提取物、蜂斗菜提取物、茯苓提取物、假葉樹提取物、葡萄提取物、蜂膠、絲瓜提取物、紅花提取物、胡椒薄荷提取物、菩提樹提取物、牡丹提取物、啤酒花提取物、松提取物、歐洲七葉樹提取物、水芭蕉提取物、無患子提取物、香蜂花提取物、桃提取物、矢車菊提取物、桉樹提取物、虎耳草提取物、薏苡仁提取物、艾蒿提取物、薰衣草提取物、蘋果提取物、萵苣提取物、檸檬提取物、紫云英提取物、薔薇提取物、迷迭香提取物、羅馬甘菊提取物、蜂王漿提取物等。另外、還可以列舉脫氧核糖核酸、粘多糖類、透明質酸鈉、硫酸軟骨素鈉、骨膠原、彈性蛋白、幾丁質、脫乙酰殼多糖、水解卵殼膜等生物高分子;氨基酸、水解肽、乳酸鈉、尿素、吡咯烷酮羧酸鈉、甜菜堿、乳清、三甲基甘氨酸等保濕成分;神經脂質、神經酰胺、植物鞘氨醇、膽固醇、膽固醇衍生物、磷脂等油性成分;e-氨基己酸、甘草酸、(5-甘草次酸、氯化溶菌酶、愈創藍油烴、t卜"口-一>f/'^等免疫賦活劑;維生素A、維生素B2、維生素B6、維生素C、維生素D、維生素E、泛酸鈣、生物素、煙酸酰胺、維生素C酯等維生素類;尿囊素、二氯乙酸二異丙胺、4-氨基甲基環己酸等活性成分;生育酚、類胡蘿卜素、黃酮、鞣質、木質素、皂苷等抗氧化劑;a-羥酸、|3-羥酸等細胞賦活劑;Y-谷維素、維生素E衍生物等血液循環促進劑;視黃醇、視黃醇衍生物等創傷治愈劑;白蛋白、曲酸、胎盤提取物、硫磺、鞣花酸、亞油酸、凝血酸、谷胱甘肽等美白劑;風箱樹苷、甘草提取物、辣椒素、檜醇、碘化蒜提取物、鹽酸吡哆醇、DL-a-生育酚、醋酸DL-a-生育酚、煙酸、煙酸衍生物、泛酸鈣、D-泛醇、乙酰基泛酰乙基醚、生物素、尿囊素、異丙基甲基苯酚、雌二醇、乙炔基雌二醇、卡普氯銨、苯扎氯銨、鹽酸苯海拉明、夕力t一^、樟腦、水楊酸、壬酸香子蘭酰胺、壬垸酸香子蘭酰胺、匕。口夕卜>才,S>、十五垸酸甘油酯、L-薄荷醇、單硝基愈創木酚、間苯二酚、Y-氨基丁酸、芐索氯銨、鹽酸美西律、植物生長素、雌激素、斑蝥酊、環孢菌素、吡啶硫酮鋅、t卜"a-—Af、/>、米諾地爾、單硬脂酸聚氧乙烯山梨聚糖、薄荷油、卄寸二〉^米提取物等育毛劑等。(10)抗氧化劑的例子可以列舉亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、異抗壞血酸、異抗壞血酸鈉、硫代二丙酸二月桂酯、生育酚、甲苯基雙胍、去甲二氫愈創木酸、對羥基苯甲醚、丁基羥基苯甲醚、二丁基羥基甲苯、硬脂酸抗壞血酸酯、棕櫚酸抗壞血酸酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸丙酯、類胡蘿卜素、黃酮、鞣質、木質素、皂苷、蘋果提取物和丁香提取物等具有抗氧化效果的植物提取物等。(11)溶劑的例子可以列舉純化水、乙醇、低級醇、醚類、LPG、碳氟化合物、N-甲基吡咯垸酮、氟取代醇、具有揮發性的直鏈硅氧垸、次生氟利昂等。實施例雖然對本發明的實施例進行說明,但是本發明并不限于這些實施例。本發明的高脂血癥預防治療劑的制備實施例1:列當科全寄生植物管花肉蓯蓉(C/Wa"c/ze^^/oM)(下文中簡稱為"管花肉蓯蓉")提取物的制備將管花肉蓯蓉新鮮莖的薄片10kg浸漬于該薄片8倍量的水中。將薄片在水中浸漬1小時后,用水煎煮2小時。將如此煎煮后的混合物進行過濾,得到第一濾液。接下來,將煎煮后的混合物的殘渣與該殘渣4倍量的40%乙醇混合后,煎煮4小時,將煎煮后的混合物進行過濾,得到第二濾液。對于第二濾液的殘渣,按照與上述同樣的操作重復進行2次,得到第三濾液和第四濾液。合并上述4種濾液,真空濃縮至濃縮液的比重為1.05(50。C),從而得到最終提取物。如此得到的所述最終提取物的重量為6.2kg。將上述最終提取物6kg在邊加熱的條件下溶解于該最終提取物一半重量的水中。接下來,將該提取物溶液上樣于已填充有預先處理過的D-101型大孔吸附樹脂的吸附柱中。首先用水洗脫該吸附柱,得到所述新鮮莖的2倍量的水洗脫液,再用20%的乙醇洗脫該吸附柱,得到所述新鮮莖的2倍量的20%乙醇第一洗脫液。將上述水洗脫液再次重復進行吸附-洗脫這樣的操作,得到20%乙醇第二洗脫液。合并這2種20%乙醇洗脫液,通過濃縮、干燥,得到含有苯乙醇苷類化合物的制備物(實施例1)。如此得到的制備物的重量為0.865kg。通過高效液相法(HPLC)來測定松果菊苷和類葉升麻苷的含量。此時,HPLC的條件如下固定相為C18烷基硅垸鍵合硅膠,流動相為甲醇-0.15%醋酸水溶液(30:70),流速為1毫升/分鐘,檢測波長為330nm。稱取在60。C真空中干燥24小時后的松果菊苷和類葉升麻苷,溶解于50%的甲醇中,配制成對照品溶液(1ml溶液中含有O.lmg的溶質)。邊用超聲波處理,邊將含有苯乙醇苷類化合物的制備物50mg溶解于25ml容量瓶中的適量的50%甲醇中。向上述溶液中再加入50%甲醇,調節至25ml的刻度。精密量取該溶液約lml,置10ml的容量瓶中,加入50%甲醇直至刻度。經0.45pm的膜過濾該溶液后,制得樣品溶液。分別量取5(il的對照品溶液和樣品溶液,注入高效液相色譜儀中,分別測定松果菊苷和類葉升麻苷的峰面積。根據它們的峰面積計算其含量。其結果為,松果菊苷在制備物(實施例1)中的含量為29.3質量%、類葉升麻苷在制備物(實施例1)中的含量為10.0質量%。試驗例l:與高血脂癥相關的基因的微陣列分析實驗方法給5月齡的雄性ddY小鼠(日本SLC提供)經口給予實施例1的管花肉蓯蓉提取物(400mg/kg),共給藥2周,然后摘出肝臟。用々77^株式會社生產的RNA提取用試劑盒所附帶的RNAlater使肝組織(大約10mg)穩定后,使用該試劑盒提取RNA。采用電泳來檢查所提取的RNA的純度,然后對對照組l例和管花肉蓯蓉給藥組1例進行分析。使用Affymetrix公司生產的小鼠用基因芯片(Mouse4302.0)。對膽固醇合成酶的基因表達的抑制作用結果如下表2所示,對膽固醇攝取促進分子的基因表達的增強作用結果如下表3所示,對甘油三酯合成酶的基因表達的抑制作用結果如下表4所示,對與脂肪代謝有關的分子的基因表達的增強作用結果如下表5所示。試驗結果如下表2所示,與對照組相比,可以發現管花肉蓯蓉提取物對與膽固醇的合成有關的酶的基因表達具有抑制作用。表2管花肉蓯蓉提取物對肝臟中膽固醇合成酶的基因表達的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>由以上結果可以看出,管花肉蓯蓉提取物在肝臟中可以抑制與膽固醇合成有關的酶的基因表達。特別是,可以抑制HMGCoA還原酶,這是很重要的。所以可以判定,管花肉蓯蓉提取物通過抑制膽固醇的合成,從而具有預防或治療高膽固醇血癥的有效作用。另外,對于有利于降低血中膽固醇的下表3中所示的分子,管花肉蓯蓉提取物對它們的基因表達具有增強作用。表3管花肉蓯蓉提取物對肝臟中促進膽固醇攝入的分子的基因表達的增強作用<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表4管花肉蓯蓉提取物對肝臟中甘油三酯合成酶的基因表達的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>所以可以看出,管花肉蓯蓉提取物可以強烈抑制甘油三酯的合成。此外,如下表5所示,管花肉灰蓉提取物對肝臟中的與脂肪代謝(即,促進脂肪酸被攝入到肝細胞中或肝細胞的線粒體中)或與(3-氧化有關的酶的基因表達也具有促進作用。表5管花肉蓯蓉提取物對肝臟中與脂肪代謝有關的分子的基因表達的增強作用<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>由此可以看出,本實施例可以促進肝臟中的脂肪代謝,使血中的甘油三酯濃度減少,所以可以有效地預防治療高血脂癥。試驗例2:高血脂癥相關基因采用實時PCR(以下也簡稱為"RT-PCR")的表達測定方法給5月齡的雄性ddY小鼠經口給予實施例1的制備物(400mg/kg),共給藥2周,摘出肝臟,然后使用RNAlater使肝臟穩定,再利用Quiagen公司生產的試劑盒提取RNA。然后采用常用方法,通過逆轉錄反應來制備c-DNA,然后通過RT-PCR來測定基因的表達。結果如圖1(VLDL受體基因表達)、圖2(載脂蛋白B基因表達)、圖3(脂質1基因表達)和圖4(CPT1基因表達)所示。結果及試驗例2中實施例的效果根據圖1,可以確認管花肉蓯蓉提取物具有促進VLDL受體基因表達的作用。由此結果可以判定,管花肉灰蓉提取物促進肝臟中極低密度脂蛋白(VLDL)的攝入,具有降低血中膽周醇的作用。根據圖2,可以確認管花肉蓯蓉提取物促進合成載脂蛋白B(該載脂蛋白B是膽固醇的輸送體,起到VLDL的配體的作用)的基因的表達。由此可以判定,管花肉蓯蓉提取物促進VLDL攝入到肝細胞中,可以使血中的VLDL減少,所以具有預防.治療高血脂癥的效果。另外,根據圖3,可以確認管花肉蓯蓉提取物促進肉毒堿酰基轉移酶l(CPT1,其為P-氧化相關酶,是一種可以使脂肪酸攝入到線粒體中的酶)的基因表達。此外,根據圖4,可以確認管花肉蓯蓉提取物對過氧化物酶體增殖物激活受體PPAR(其控制脂質的代謝)等控制脂質代謝的脂質1的基因表達具有促進作用。由此可以判定,管花肉蓯蓉提取物在肝臟中促進脂質代謝,可以使血中的甘油三酯濃度降低,從而可以預防治療高脂血癥。下面列舉本發明的高脂血癥預防治療劑的配方例,但是這些配方例并不用于限定本發明。配方例1:口香糖砂糖53.0重量%膠基20.0葡萄糖10.0水飴16.0香料0.5高脂血癥預防治療劑_^_100.0重量%配方例2:咀嚼片還原水飴40.0重量%砂糖20.0葡萄糖20.0明膠4.7水9.68葡萄汁4.0葡萄風味0.6色素0.02高脂血癥預防治療劑1.0100.0重量%配方例3:糖果砂糖50.0重量%水飴33.0水14.4有機酸2.0香料0.2高脂血癥預防治療劑0.4100.0重量%配方例4:酸乳酪(硬式,軟式)牛奶41.5重量%脫脂粉乳5.8砂糖8.0瓊脂0.15明膠0.1乳酸菌0.005高脂血癥預防治療劑0.4香料微量水補足100.0重量%配方例5:清涼飲料果糖葡萄糖的糖液30.0重量%乳化劑0.5高脂血癥預防治療劑0.05香料適量純化水補足100.0重量%配方例6:小甜點砂糖76.4重量%葡萄糖19.0蔗糖脂肪酸酯0.050.2高脂血癥預防治療劑0.5純化水3.9100.0重量%配方例7:軟膠囊葡萄籽油87.0重量%乳化劑12.0高脂血癥預防治療劑1.0100.0重量%配方例8:片劑乳糖54.0重量%結晶纖維素30.0淀粉分解物10.0甘油脂肪酸酯5.0高脂血癥預防治療劑1.0100.0重量%配方例9:顆粒內服劑(醫藥品)高脂血癥預防治療劑1.0重量%乳糖30.0玉米淀粉60.0結晶纖維素8.0聚乙烯吡咯烷酮1.0100.0重量%配方例10:化妝膏角鯊烷20.0重量%蜂蠟5.0精制荷荷芭油5.0甘油5.0甘油單硬脂酸酯2.0聚氧乙烯(20)山梨聚糖單硬脂酸酯2.0高脂血癥預防治療劑2.0防腐劑適量香料適量純化水補足100.0重量%配方例ll:化妝水乙醇5.0重量%甘油2.01,3-丁二醇2.0聚乙烯油醚0.5擰檬酸鈉0.1檸檬酸0.1高脂血癥預防治療劑0.1純化水補足100.0重量%配方例12:潤體乳澳洲堅果油2.0重量%肉豆蔻酸辛基十二垸基酯10.0甲基苯基聚硅氧烷5.0二十二烷醇3.0硬脂酸3.0鯊肝醇1.0單硬脂酸甘油酯1.0四油酸聚氧乙烯山梨糖醇2.0氫添加大豆磷脂1.0神經酰胺0.1棕櫚酸視黃醇酯0.1防腐劑適量積雪草提取物1.0高脂血癥預防治療劑1.01,3-丁二醇5.0純化水補足100.0重量%配方例13:乳液角鯊烷4.0重量%凡士林2.5鯨蠟醇2.0甘油2.0親油型單硬脂酸甘油酯1.0硬脂酸1.0L-精氨酸1.0高脂血癥預防治療劑0.5氫氧化鉀0.1香料微量純化7K_補足100.0重量%配方例14:洗浴用劑(液狀)丙二醇50.0重量%乙醇20.0硫酸鈉5.0高脂血癥預防治療劑0.5羊毛脂0.5牛油果油0.5色素1.5香料22.0100.0重量%配方例15:貓食玉米粉34.0重量%小麥粉35.0肉粉15.0牛脂8.91.0鳒魚提取物4.0高脂血癥預防治療劑1.0牛磺酸0.1維生素類0.5礦物質類0.5100.0重量%配方例16:狗食玉米粉30.0重量%肉類(雞肉)15.0脫脂大豆10.0小麥粉25.0麩糠類5.0高脂血癥預防治療劑5.0動物性油脂8.9寡糖0.1維生素0.5礦物質0.5100.0重量%工業適用性如上所述,本發明由于具有下述功能,所以可以提供一種優異的新型高脂血癥預防治療劑,其中所述功能為(1)對能夠促進膽固醇合成的酶的基因表達具有抑制作用。(2)對能夠促進VLDL被肝細胞攝取的基因表達具有促進作用。(3)對能夠進行甘油三酯合成的酶的基因表達具有抑制作用。(4)對能夠促進脂質代謝的酶的基因表達具有促進作用。權利要求1.一種以苯乙醇苷類化合物為有效成分的高脂血癥預防治療劑。2.權利要求1所述的高脂血癥預防治療劑,其特征在于,該藥物含有松果菊苷和類葉升麻苷中的至少一種作為所述苯乙醇苷類化合物。3.權利要求2所述的高脂血癥預防治療劑,其特征在于,該藥物含有松果菊苷和類葉升麻苷作為所述苯乙醇苷類化合物。4.一種以列當科植物的提取物為有效成分的高脂血癥預防治療劑。5.權利要求4所述的高脂血癥預防治療劑,其特征在于,所述提取物中含有苯乙醇苷類化合物作為有效成分。6.權利要求5所述的高脂血癥預防治療劑,其特征在于,所述提取物中含有松果菊苷和類葉升麻苷中的至少一種作為所述苯乙醇苷類化合物。7.權利要求6所述的高脂血癥預防治療劑,其特征在于,所述提取物中含有松果菊苷和類葉升麻苷作為所述苯乙醇苷類化合物。8.—種可用于包括人在內的哺乳類動物的藥品,該藥品以權利要求1至7中任意一項所述的高脂血癥預防治療劑作為有效成分。9.一種可用于包括人在內的哺乳類動物的皮膚外用劑,該皮膚外用劑以權利要求1至7中任意一項所述的高脂血癥預防治療劑作為有效成分。10.—種飲用食品,該飲用食品以權利要求1至7中任意一項所述的高脂血癥預防治療劑作為有效成分。11.一種哺乳類動物用飼料,其以權利要求1至7中任意一項所述的高脂血癥預防治療劑作為有效成分。全文摘要本發明的目的是提供一種新型的高脂血癥預防治療劑。本發明的高脂血癥預防治療劑的特征在于以苯乙醇苷類化合物為有效成分。另外,所述提取物中含有苯乙醇苷類化合物作為有效成分。該高脂血癥預防治療劑優選含有松果菊苷和類葉升麻苷中的至少一種作為所述苯乙醇苷類化合物,更優選含有松果菊苷和類葉升麻苷兩者作為所述苯乙醇苷類化合物。此外,所述高脂血癥預防治療劑的特征在于以列當科植物的提取物為有效成分。所述提取物中優選含有苯乙醇苷類化合物作為有效成分,優選含有松果菊苷和類葉升麻苷中的至少一種。本發明可以用作包括人在內的哺乳類動物的藥品、哺乳類動物用皮膚外用劑、飲用食品、哺乳類動物用飼料。文檔編號A23K1/16GK101301298SQ200810089320公開日2008年11月12日申請日期2008年4月11日優先權日2007年4月11日發明者下田博司,單少杰,村井弘道,田中潤司申請人:杏輝天力(杭州)藥業有限公司
            網友詢問留言 已有0條留言
            • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
            1
            婷婷六月激情在线综合激情,亚洲国产大片,久久中文字幕综合婷婷,精品久久久久久中文字幕,亚洲一区二区三区高清不卡,99国产精品热久久久久久夜夜嗨 ,欧美日韩亚洲综合在线一区二区,99国产精品电影,伊人精品线视天天综合,精品伊人久久久大香线蕉欧美
            亚洲精品1区 国产成人一级 91精品国产欧美一区二区 亚洲精品乱码久久久久久下载 国产精品久久久久久久伊一 九色国产 国产精品九九视频 伊人久久成人爱综合网 欧美日韩亚洲区久久综合 欧美日本一道免费一区三区 夜夜爽一区二区三区精品 欧美日韩高清一区二区三区 国产成人av在线 国产精品对白交换绿帽视频 国产视频亚洲 国产在线欧美精品 国产精品综合网 国产日韩精品欧美一区色 国产日韩精品欧美一区喷 欧美日韩在线观看区一二 国产区精品 欧美视频日韩视频 中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97 视频一二三区 欧美高清在线精品一区二区不卡 国产精品揄拍一区二区久久 99久久综合狠狠综合久久aⅴ 亚洲乱码视频在线观看 日韩在线第二页 亚洲精品无码专区在线播放 成人亚洲网站www在线观看 欧美三级一区二区 99久久精品免费看国产高清 91麻豆国产在线观看 最新日韩欧美不卡一二三区 成人在线观看不卡 日韩国产在线 在线亚洲精品 亚洲午夜久久久久中文字幕 国产精品成人久久久久久久 精品国产一区二区在线观看 欧美精品国产一区二区三区 中文在线播放 亚洲第一页在线视频 国产午夜精品福利久久 九色国产 精品国产九九 国产永久视频 久久精品人人做人人综合试看 国产一区二区三区免费观看 亚洲精品国产电影 9999热视频 国产精品资源在线 麻豆久久婷婷国产综合五月 国产精品免费一级在线观看 亚洲国产一区二区三区青草影视 中文在线播放 国产成人综合在线 国产在线观看色 国产亚洲三级 国产片一区二区三区 久久99精品久久久久久牛牛影视 亚洲欧美日韩国产 四虎永久免费网站 国产一毛片 国产精品视频在 九九热在线精品 99精品福利视频 色婷婷色99国产综合精品 97成人精品视频在线播放 精品久久久久久中文字幕 亚洲欧美一区二区三区孕妇 亚洲欧美成人网 日韩高清在线二区 国产尤物在线观看 在线不卡一区二区 91网站在线看 韩国精品福利一区二区 欧美日韩国产成人精品 99热精品久久 国产精品免费视频一区 高清视频一区 精品九九久久 欧美日韩在线观看免费 91欧美激情一区二区三区成人 99福利视频 亚洲国产精品91 久热国产在线 精品久久久久久中文字幕女 国产精品久久久久久久久99热 成人自拍视频网 国产精品视频久久久久久 久久影院国产 国产玖玖在线观看 99精品在线免费 亚洲欧美一区二区三区导航 久久久久久久综合 国产欧美日韩精品高清二区综合区 国产精品视频自拍 亚洲一级片免费 久久久久久九九 国产欧美自拍视频 视频一区二区在线观看 欧美日韩一区二区三区久久 中文在线亚洲 伊人热人久久中文字幕 日韩欧美亚洲国产一区二区三区 欧美亚洲国产成人高清在线 欧美日韩国产码高清综合人成 国产性大片免费播放网站 亚洲午夜综合网 91精品久久一区二区三区 国产无套在线播放 国产精品视频网站 国产成人亚洲精品老王 91在线网站 国产视频97 欧美黑人欧美精品刺激 国产一区二区三区免费在线视频 久久久国产精品免费看 99re6久精品国产首页 久久精品91 国产成人一级 国产成人精品曰本亚洲 日本福利在线观看 伊人成综合网 久久综合一本 国产综合久久久久久 久久精品成人免费看 久久福利 91精品国产91久久久久久麻豆 亚洲精品成人在线 亚洲伊人久久精品 欧美日本二区 国产永久视频 国产一区二 一区二区福利 国产一毛片 亚洲精品1区 毛片一区二区三区 伊人久久大香线蕉综合影 国产欧美在线观看一区 亚洲国产欧洲综合997久久 国产一区二区免费视频 国产91精品对白露脸全集观看 久久亚洲国产伦理 欧美成人伊人久久综合网 亚洲性久久久影院 久久99国产精一区二区三区! 91精品国产欧美一区二区 欧美日韩亚洲区久久综合 日韩精品一二三区 久久久夜色精品国产噜噜 国产在线精品福利91香蕉 久久久久久久亚洲精品 97se色综合一区二区二区 91国语精品自产拍在线观看性色 91久久国产综合精品女同我 日韩中文字幕a 国产成人亚洲日本精品 久久国产精品-国产精品 久久国产经典视频 久久国产精品伦理 亚洲第一页在线视频 国产精品久久久久三级 日韩毛片网 久久免费高清视频 麻豆国产在线观看一区二区 91麻豆国产福利在线观看 国产成人精品男人的天堂538 一区二区三区中文字幕 免费在线视频一区 欧美日韩国产成人精品 国产综合网站 国产资源免费观看 亚洲精品亚洲人成在线播放 精品久久久久久中文字幕专区 亚洲人成人毛片无遮挡 国产一起色一起爱 国产香蕉精品视频在 九九热免费观看 日韩亚洲欧美一区 九九热精品在线观看 精品久久久久久中文字幕专区 亚洲欧美自拍偷拍 国产精品每日更新 久久久久国产一级毛片高清板 久久天天躁狠狠躁夜夜中文字幕 久久精品片 日韩在线毛片 国产成人精品本亚洲 国产成人精品一区二区三区 九九热在线观看 国产r级在线观看 国产欧美日韩精品高清二区综合区 韩国电影一区二区 国产精品毛片va一区二区三区 五月婷婷伊人网 久久一区二区三区免费 一本色道久久综合狠狠躁篇 亚洲综合色站 国产尤物在线观看 亚洲一区亚洲二区 免费在线视频一区 欧洲精品视频在线观看 日韩中文字幕a 中文字幕日本在线mv视频精品 91精品在线免费视频 精品国产免费人成在线观看 精品a级片 中文字幕日本在线mv视频精品 日韩在线精品视频 婷婷丁香色 91精品国产高清久久久久 国产成人精品日本亚洲直接 五月综合视频 欧美日韩在线亚洲国产人 精液呈暗黄色 亚洲乱码一区 久久精品中文字幕不卡一二区 亚洲天堂精品在线 激情婷婷综合 国产免费久久精品久久久 国产精品亚洲二区在线 久久免费播放视频 五月婷婷丁香综合 在线亚洲欧美日韩 久久免费精品高清麻豆 精品久久久久久中文字幕 亚洲一区网站 国产精品福利社 日韩中文字幕免费 亚洲综合丝袜 91精品在线播放 国产精品18 亚洲日日夜夜 伊人久久大香线蕉综合影 亚洲精品中文字幕乱码影院 亚洲一区二区黄色 亚洲第一页在线视频 一区二区在线观看视频 国产成人福利精品视频 亚洲高清二区 国内成人免费视频 精品亚洲性xxx久久久 国产精品合集一区二区三区 97av免费视频 国产一起色一起爱 国产区久久 国产资源免费观看 99精品视频免费 国产成人一级 国产精品九九免费视频 欧美91精品久久久久网免费 99热国产免费 久久精品色 98精品国产综合久久 久久精品播放 中文字幕视频免费 国产欧美日韩一区二区三区在线 精品久久蜜桃 国产小视频精品 一本色道久久综合狠狠躁篇 91在线免费观看 亚洲精品区 伊人成综合网 伊人热人久久中文字幕 伊人黄色片 99国产精品热久久久久久夜夜嗨 久久免费精品视频 亚洲一区二区三区高清不卡 久久久久国产一级毛片高清板 国产片一区二区三区 久久狠狠干 99久久婷婷国产综合精品电影 国产99区 国产精品成人久久久久 久久狠狠干 青青国产在线观看 亚洲高清国产拍精品影院 国产精品一区二区av 九九热在线免费视频 伊人久久国产 国产精品久久久久久久久久一区 在线观看免费视频一区 国产精品自在在线午夜区app 国产精品综合色区在线观看 国产毛片久久久久久国产毛片 97国产免费全部免费观看 国产精品每日更新 国产尤物视频在线 九九视频这里只有精品99 一本一道久久a久久精品综合 久久综合给会久久狠狠狠 国产成人精品男人的天堂538 欧美一区二区高清 毛片一区二区三区 国产欧美日韩在线观看一区二区三区 在线国产二区 欧美不卡网 91在线精品中文字幕 在线国产福利 国内精品91久久久久 91亚洲福利 日韩欧美国产中文字幕 91久久精品国产性色也91久久 亚洲性久久久影院 欧美精品1区 国产热re99久久6国产精品 九九热免费观看 国产精品欧美日韩 久久久久国产一级毛片高清板 久久国产经典视频 日韩欧美亚洲国产一区二区三区 欧美亚洲综合另类在线观看 国产精品自在在线午夜区app 97中文字幕在线观看 视频一二三区 精品国产一区在线观看 国产欧美日韩在线一区二区不卡 欧美一区二三区 伊人成人在线观看 国内精品91久久久久 97在线亚洲 国产在线不卡一区 久久久全免费全集一级全黄片 国产精品v欧美精品∨日韩 亚洲毛片网站 在线不卡一区二区 99re热在线视频 久久激情网 国产毛片一区二区三区精品 久久亚洲综合色 中文字幕视频免费 国产视频亚洲 婷婷伊人久久 国产一区二区免费播放 久久99国产精品成人欧美 99国产在线视频 国产成人免费视频精品一区二区 国产不卡一区二区三区免费视 国产码欧美日韩高清综合一区 久久精品国产主播一区二区 国产一区电影 久久精品国产夜色 国产精品国产三级国产 日韩一区二区三区在线 久久97久久97精品免视看 久久国产免费一区二区三区 伊人久久大香线蕉综合电影网 99re6久精品国产首页 久久激情网 亚洲成人高清在线 国产精品网址 国产成人精品男人的天堂538 香蕉国产综合久久猫咪 国产专区中文字幕 91麻豆精品国产高清在线 久久国产经典视频 国产精品成人va在线观看 国产精品爱啪在线线免费观看 日本精品久久久久久久久免费 亚洲综合一区二区三区 久久五月网 精品国产网红福利在线观看 久久综合亚洲伊人色 亚洲国产精品久久久久久网站 在线日韩国产 99国产精品热久久久久久夜夜嗨 国产综合精品在线 国产区福利 精品亚洲综合久久中文字幕 国产制服丝袜在线 毛片在线播放网站 在线观看免费视频一区 国产精品久久久精品三级 亚洲国产电影在线观看 最新日韩欧美不卡一二三区 狠狠综合久久综合鬼色 日本精品1在线区 国产日韩一区二区三区在线播放 欧美日韩精品在线播放 亚洲欧美日韩国产一区二区三区精品 久久综合久久网 婷婷六月激情在线综合激情 亚洲乱码一区 国产专区91 97av视频在线观看 精品久久久久久中文字幕 久久五月视频 国产成人福利精品视频 国产精品网址 中文字幕视频在线 精品一区二区三区免费视频 伊人手机在线视频 亚洲精品中文字幕乱码 国产在线视频www色 色噜噜国产精品视频一区二区 精品亚洲成a人在线观看 国产香蕉尹人综合在线 成人免费一区二区三区在线观看 国产不卡一区二区三区免费视 欧美精品久久天天躁 国产专区中文字幕 久久精品国产免费中文 久久精品国产免费一区 久久无码精品一区二区三区 国产欧美另类久久久精品免费 欧美精品久久天天躁 亚洲精品在线视频 国产视频91在线 91精品福利一区二区三区野战 日韩中文字幕免费 国产精品99一区二区三区 欧美成人高清性色生活 国产精品系列在线观看 亚洲国产福利精品一区二区 国产成人在线小视频 国产精品久久久久免费 99re热在线视频 久久久久久久综合 一区二区国产在线播放 成人国产在线视频 亚洲精品乱码久久久久 欧美日韩一区二区综合 精品久久久久免费极品大片 中文字幕视频二区 激情粉嫩精品国产尤物 国产成人精品一区二区视频 久久精品中文字幕首页 亚洲高清在线 国产精品亚洲一区二区三区 伊人久久艹 中文在线亚洲 国产精品一区二区在线播放 国产精品九九免费视频 亚洲二区在线播放 亚洲狠狠婷婷综合久久久久网站 亚洲欧美日韩网站 日韩成人精品 亚洲国产一区二区三区青草影视 91精品国产福利在线观看 国产精品久久久久久久久99热 国产一区二区精品尤物 久碰香蕉精品视频在线观看 亚洲日日夜夜 在线不卡一区二区 国产午夜亚洲精品 九九热在线视频观看这里只有精品 伊人手机在线视频 91免费国产精品 日韩欧美中字 91精品国产91久久久久 国产全黄三级播放 视频一区二区三区免费观看 国产开裆丝袜高跟在线观看 国产成人欧美 激情综合丝袜美女一区二区 国产成人亚洲综合无 欧美精品一区二区三区免费观看 欧美亚洲国产日韩 日韩亚州 国产欧美日韩精品高清二区综合区 亚洲午夜国产片在线观看 精品久久久久久中文字幕 欧美精品1区 久久伊人久久亚洲综合 亚洲欧美日韩精品 国产成人精品久久亚洲高清不卡 久久福利影视 国产精品99精品久久免费 久久久久免费精品视频 国产日产亚洲精品 亚洲国产午夜电影在线入口 精品无码一区在线观看 午夜国产精品视频 亚洲一级片免费 伊人久久大香线蕉综合影 国产精品久久影院 久碰香蕉精品视频在线观看 www.欧美精品 在线小视频国产 亚洲国产天堂久久综合图区 欧美一区二区三区不卡 日韩美女福利视频 九九精品免视频国产成人 不卡国产00高中生在线视频 亚洲第一页在线视频 欧美日韩在线播放成人 99re视频这里只有精品 国产精品91在线 精品乱码一区二区三区在线 国产区久久 91麻豆精品国产自产在线观看一区 日韩精品成人在线 九九热在线观看 国产精品久久不卡日韩美女 欧美一区二区三区综合色视频 欧美精品免费一区欧美久久优播 国产精品网址 国产专区中文字幕 国产精品欧美亚洲韩国日本久久 日韩美香港a一级毛片 久久精品123 欧美一区二区三区免费看 99r在线视频 亚洲精品国产字幕久久vr 国产综合激情在线亚洲第一页 91免费国产精品 日韩免费小视频 亚洲国产精品综合一区在线 国产亚洲第一伦理第一区 在线亚洲精品 国产精品一区二区制服丝袜 国产在线成人精品 九九精品免视频国产成人 亚洲国产网 欧美日韩亚洲一区二区三区在线观看 在线亚洲精品 欧美一区二区三区高清视频 国产成人精品男人的天堂538 欧美日韩在线观看区一二 亚洲欧美一区二区久久 久久精品中文字幕首页 日本高清www午夜视频 久久精品国产免费 久久999精品 亚洲国产精品欧美综合 88国产精品视频一区二区三区 91久久偷偷做嫩草影院免费看 国产精品夜色视频一区二区 欧美日韩导航 国产成人啪精品午夜在线播放 一区二区视频在线免费观看 99久久精品国产自免费 精液呈暗黄色 久久99国产精品 日本精品久久久久久久久免费 精品国产97在线观看 99re视频这里只有精品 国产视频91在线 999av视频 亚洲美女视频一区二区三区 久久97久久97精品免视看 亚洲国产成人久久三区 99久久亚洲国产高清观看 日韩毛片在线视频 综合激情在线 91福利一区二区在线观看 一区二区视频在线免费观看 激情粉嫩精品国产尤物 国产成人精品曰本亚洲78 国产成人精品本亚洲 国产精品成人免费视频 国产成人啪精品视频免费软件 久久精品国产亚洲妲己影院 国产精品成人久久久久久久 久久大香线蕉综合爱 欧美一区二区三区高清视频 99热国产免费 在线观看欧美国产 91精品视频在线播放 国产精品福利社 欧美精品一区二区三区免费观看 国产一区二区免费视频 国产午夜精品一区二区 精品视频在线观看97 91精品福利久久久 国产一区福利 国产综合激情在线亚洲第一页 国产精品久久久久久久久久久不卡 九色国产 在线日韩国产 黄网在线观看 亚洲一区小说区中文字幕 中文字幕丝袜 日本二区在线观看 日本国产一区在线观看 欧美日韩一区二区三区久久 欧美精品亚洲精品日韩专 国产日产亚洲精品 久久综合九色综合欧美播 亚洲国产欧美无圣光一区 欧美视频区 亚洲乱码视频在线观看 久久无码精品一区二区三区 九九热精品免费视频 久久99精品久久久久久牛牛影视 国产精品成久久久久三级 国产一区福利 午夜国产精品视频 日本二区在线观看 99久久网站 国产亚洲天堂 精品国产一区二区三区不卡 亚洲国产日韩在线一区 国产成人综合在线观看网站 久久免费高清视频 欧美在线导航 午夜精品久久久久久99热7777 欧美久久综合网 国产小视频精品 国产尤物在线观看 亚洲国产精品综合一区在线 欧美一区二区三区不卡视频 欧美黑人欧美精品刺激 日本福利在线观看 久久国产偷 国产手机精品一区二区 国产热re99久久6国产精品 国产高清啪啪 欧美亚洲国产成人高清在线 国产在线第三页 亚洲综合一区二区三区 99r在线视频 99精品久久久久久久婷婷 国产精品乱码免费一区二区 国产在线精品福利91香蕉 国产尤物视频在线 五月婷婷亚洲 中文字幕久久综合伊人 亚洲精品一级毛片 99国产精品电影 在线视频第一页 久久99国产精品成人欧美 国产白白视频在线观看2 成人精品一区二区www 亚洲成人网在线观看 麻豆91在线视频 色综合合久久天天综合绕视看 久久精品国产免费高清 国产不卡一区二区三区免费视 欧美国产中文 99精品欧美 九九在线精品 国产中文字幕在线免费观看 国产一区中文字幕在线观看 国产成人一级 国产精品一区二区制服丝袜 国产一起色一起爱 亚洲精品成人在线 亚洲欧美精品在线 国产欧美自拍视频 99精品久久久久久久婷婷 久99视频 国产热re99久久6国产精品 视频一区亚洲 国产精品视频分类 国产精品成在线观看 99re6久精品国产首页 亚洲在成人网在线看 亚洲国产日韩在线一区 久久国产三级 日韩国产欧美 欧美在线一区二区三区 国产精品美女一级在线观看 成人午夜免费福利视频 亚洲天堂精品在线 91精品国产手机 欧美日韩视频在线播放 狠狠综合久久综合鬼色 九一色视频 青青视频国产 亚洲欧美自拍一区 中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97 日韩免费大片 996热视频 伊人成综合网 亚洲天堂欧美 日韩精品亚洲人成在线观看 久久综合给会久久狠狠狠 日韩精品亚洲人成在线观看 日韩国产欧美 亚洲成aⅴ人片在线影院八 亚洲精品1区 99久久精品免费 国产精品高清在线观看 国产精品久久久免费视频 在线亚洲欧美日韩 91在线看视频 国产精品96久久久久久久 欧美日韩国产成人精品 91在线亚洲 热久久亚洲 国产精品美女免费视频观看 日韩在线毛片 亚洲永久免费视频 九九免费在线视频 亚洲一区网站 日本高清二区视频久二区 精品国产美女福利在线 伊人久久艹 国产精品久久久久三级 欧美成人精品第一区二区三区 99久久精品国产自免费 在线观看日韩一区 国产中文字幕一区 成人免费午夜视频 欧美日韩另类在线 久久99国产精品成人欧美 色婷婷中文网 久久天天躁夜夜躁狠狠躁2020 欧美成人伊人久久综合网 国产精品福利资源在线 国产伦精品一区二区三区高清 国产精品亚洲综合色区韩国 亚洲一区欧美日韩 色综合视频 国语自产精品视频在线区 国产高清a 成人国内精品久久久久影 国产在线精品香蕉综合网一区 国产不卡在线看 国产成人精品精品欧美 国产欧美日韩综合精品一区二区三区 韩国电影一区二区 国产在线视频www色 91中文字幕在线一区 国产人成午夜免视频网站 亚洲综合一区二区三区 色综合视频一区二区观看 久久五月网 九九热精品在线观看 国产一区二区三区国产精品 99久热re在线精品996热视频 亚洲国产网 在线视频亚洲一区 日韩字幕一中文在线综合 国产高清一级毛片在线不卡 精品国产色在线 国产高清视频一区二区 精品日本久久久久久久久久 亚洲国产午夜精品乱码 成人免费国产gav视频在线 日韩欧美一区二区在线观看 欧美曰批人成在线观看 韩国电影一区二区 99re这里只有精品6 日韩精品一区二区三区视频 99re6久精品国产首页 亚洲欧美一区二区三区导航 欧美色图一区二区三区 午夜精品视频在线观看 欧美激情在线观看一区二区三区 亚洲热在线 成人国产精品一区二区网站 亚洲一级毛片在线播放 亚洲一区小说区中文字幕 亚洲午夜久久久久影院 国产自产v一区二区三区c 国产精品视频免费 久久调教视频 国产成人91激情在线播放 国产精品欧美亚洲韩国日本久久 久久亚洲日本不卡一区二区 91中文字幕网 成人国产在线视频 国产视频91在线 欧美成人精品第一区二区三区 国产精品福利在线 久久综合九色综合精品 欧美一区二区三区精品 久久国产综合尤物免费观看 久久99青青久久99久久 日韩精品免费 久久国产精品999 91亚洲视频在线观看 国产精品igao视频 色综合区 在线亚洲欧国产精品专区 国产一区二区三区在线观看视频 亚洲精品成人在线 一区二区国产在线播放 中文在线亚洲 亚洲精品第一国产综合野 国产一区二区精品久久 一区二区三区四区精品视频 99热精品久久 中文字幕视频二区 国产成人精品男人的天堂538 99精品影视 美女福利视频一区二区 久久午夜夜伦伦鲁鲁片 综合久久久久久久综合网 国产精品国产欧美综合一区 国产99视频在线观看 国产亚洲女在线精品 婷婷影院在线综合免费视频 国产亚洲3p一区二区三区 91成人爽a毛片一区二区 亚洲一区二区高清 国产欧美亚洲精品第二区首页 欧美日韩导航 亚洲高清二区 欧美激情观看一区二区久久 日韩毛片在线播放 亚洲欧美日韩高清中文在线 亚洲日本在线播放 国产精品一区二区制服丝袜 精品国产一区二区三区不卡 国产不卡在线看 国产欧美网站 四虎永久在线观看视频精品 国产黄色片在线观看 夜夜综合 一本色道久久综合狠狠躁篇 欧美亚洲综合另类在线观看 国产91在线看 伊人久久国产 欧美一区二区在线观看免费网站 国产精品久久久久三级 久久福利 日韩中文字幕a 亚洲午夜久久久久影院 91在线高清视频 国产亚洲一区二区三区啪 久久人精品 国产精品亚洲午夜一区二区三区 综合久久久久久 久久伊人一区二区三区四区 国产综合久久久久久 日韩一区精品视频在线看 国产精品日韩欧美制服 日本精品1在线区 99re视频 无码av免费一区二区三区试看 国产视频1区 日韩欧美中文字幕一区 日本高清中文字幕一区二区三区a 亚洲国产欧美无圣光一区 国产在线视频一区二区三区 欧美国产第一页 在线亚洲欧美日韩 日韩中文字幕第一页 在线不卡一区二区 伊人久久青青 国产精品一区二区在线播放 www.五月婷婷 麻豆久久婷婷国产综合五月 亚洲精品区 久久国产欧美另类久久久 99在线视频免费 伊人久久中文字幕久久cm 久久精品成人免费看 久久这里只有精品首页 88国产精品视频一区二区三区 中文字幕日本在线mv视频精品 国产在线精品成人一区二区三区 伊人精品线视天天综合 亚洲一区二区黄色 国产尤物视频在线 亚洲精品99久久久久中文字幕 国产一区二区三区免费观看 伊人久久大香线蕉综合电影网 国产成人精品区在线观看 日本精品一区二区三区视频 日韩高清在线二区 久久免费播放视频 一区二区成人国产精品 国产精品免费精品自在线观看 亚洲精品视频二区 麻豆国产精品有码在线观看 精品日本一区二区 亚洲欧洲久久 久久中文字幕综合婷婷 中文字幕视频在线 国产成人精品综合在线观看 91精品国产91久久久久福利 精液呈暗黄色 香蕉国产综合久久猫咪 国产专区精品 亚洲精品无码不卡 国产永久视频 亚洲成a人片在线播放观看国产 一区二区国产在线播放 亚洲一区二区黄色 欧美日韩在线观看视频 亚洲精品另类 久久国产综合尤物免费观看 国产一区二区三区国产精品 高清视频一区 国产精品igao视频 国产精品资源在线 久久综合精品国产一区二区三区 www.五月婷婷 精品色综合 99热国产免费 麻豆福利影院 亚洲伊人久久大香线蕉苏妲己 久久电影院久久国产 久久精品伊人 在线日韩理论午夜中文电影 亚洲国产欧洲综合997久久 伊人国产精品 久草国产精品 欧美一区精品二区三区 亚洲成人高清在线 91免费国产精品 日韩精品福利在线 国产一线在线观看 国产不卡在线看 久久99青青久久99久久 亚洲精品亚洲人成在线播放 99久久免费看国产精品 国产日本在线观看 青草国产在线视频 麻豆久久婷婷国产综合五月 国产中文字幕一区 91久久精品国产性色也91久久 国产一区a 国产欧美日韩成人 国产亚洲女在线精品 一区二区美女 中文字幕在线2021一区 在线小视频国产 久久这里只有精品首页 国产在线第三页 欧美日韩中文字幕 在线亚洲+欧美+日本专区 精品国产一区二区三区不卡 久久这里精品 欧美在线va在线播放 精液呈暗黄色 91精品国产手机 91在线免费播放 欧美视频亚洲色图 欧美国产日韩精品 日韩高清不卡在线 精品视频免费观看 欧美日韩一区二区三区四区 国产欧美亚洲精品第二区首页 亚洲韩精品欧美一区二区三区 国产精品视频免费 在线精品小视频 久久午夜夜伦伦鲁鲁片 国产无套在线播放 久热这里只精品99re8久 欧美久久久久 久久香蕉国产线看观看精品蕉 国产成人精品男人的天堂538 亚洲人成网站色7799在线观看 日韩在线第二页 一本色道久久综合狠狠躁篇 国产一区二区三区不卡在线观看 亚洲乱码在线 在线观看欧美国产 久久福利青草精品资源站免费 国产玖玖在线观看 在线亚洲精品 亚洲成aⅴ人在线观看 精品91在线 欧美一区二三区 日韩中文字幕视频在线 日本成人一区二区 日韩免费专区 国内精品在线观看视频 久久国产综合尤物免费观看 国产精品系列在线观看 一本一道久久a久久精品综合 亚洲免费播放 久久精品国产免费 久久人精品 亚洲毛片网站 亚洲成a人一区二区三区 韩国福利一区二区三区高清视频 亚洲精品天堂在线 一区二区三区中文字幕 亚洲国产色婷婷精品综合在线观看 亚洲国产成人久久笫一页 999国产视频 国产精品香港三级在线电影 欧美日韩一区二区三区四区 日韩国产欧美 国产精品99一区二区三区 午夜国产精品理论片久久影院 亚洲精品中文字幕麻豆 亚洲国产高清视频 久久免费手机视频 日韩a在线观看 五月婷婷亚洲 亚洲精品中文字幕麻豆 中文字幕丝袜 www国产精品 亚洲天堂精品在线 亚洲乱码一区 国产日韩欧美三级 久久999精品 伊人热人久久中文字幕 久热国产在线视频 国产欧美日韩在线观看一区二区三区 国产一二三区在线 日韩国产欧美 91精品国产91久久久久 亚洲一区小说区中文字幕 精品一区二区免费视频 国产精品视频免费 国产精品亚洲综合色区韩国 亚洲国产精品成人午夜在线观看 欧美国产日韩精品 中文字幕精品一区二区精品