鞘氨醇-1-磷酸酯受體激動劑和拮抗劑化合物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：387253閱讀：763來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：鞘氨醇-1-磷酸酯受體激動劑和拮抗劑化合物的制作方法
            
相關申請的交叉參考
            
本申請要求2006年12月21日提交的美國臨時申請序列號60/876,288和2006年12月21日提交的美國臨時申請序列號60/876,318的權益，其內容結合到本文中。
            
背景技術：
              鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)是鞘磷脂生物合成途徑的一部分，已知可影響多種生物學過程。S1P由鞘氨醇激酶(SK1和SK2)使鞘氨醇磷酸化形成，由鞘氨醇裂解酶分裂形成棕櫚醛和磷酸乙醇胺降解或者通過磷脂磷酸酶脫磷酸降解。它以高水平(～500nM)出現在血清中，可見于大多數組織。它可由多種細胞響應幾種刺激(包括細胞因子、生長因子和G蛋白偶聯受體(GPCR)配體)而合成。結合S1P的GPCR(目前稱為S1P受體S1P1-5)通過百日咳毒素敏感(Gi)途徑和百日咳毒素不敏感途徑刺激各種過程。S1P家族的各種受體都呈組織和反應特異性，因此可作為治療靶位。
            
 S1P引起細胞和組織的許多反應。具體來講，已顯示S1P是所有5種GPCR，S1P1(Edg-1)、S1P2(Edg-5)、S1P3(Edg-3)、S1P4(Edg-6)和S1P5(Edg-8)的激動劑。S1P在S1P受體的作用與以下有關耐受凋亡、細胞形態改變、細胞遷移、生長、分化、細胞分裂、血管生成和通過改變淋巴細胞運輸調節免疫系統。因此，S1P受體是治療例如腫瘤性疾病、自身免疫性疾病和移植組織排斥的目標。這些受體也與結構相關溶血磷脂酸(LPA)的三種其它溶血磷脂受體LPA1、LPA2和LPA3具有50-55％氨基酸同一性。
            
 GPCR是優良的藥物靶位，市場上已有多種藥物治療多種疾病。GPCR是細胞表面受體，與細胞的細胞外表面上的激素結合，將信號跨細胞膜轉導至細胞內部。內信號通過與G蛋白相互作用被擴增，轉而與各種第二信使途徑相互作用。這種轉導途徑表現在下游細胞反應，包括細胞骨架改變、細胞運動、增殖、凋亡、分泌和蛋白表達的調節等。S1P受體是良好的藥物靶位，因為具體的受體表達于不同組織內，通過不同途徑傳導信號，使具體受體既呈組織特異性，也呈反應特異性。S1P受體的組織特異性是有利的，因為研制選擇性針對一種受體的激動劑或拮抗劑，可將細胞反應定位于包含該受體的組織，限制不需要的副反應。S1P受體的反應特異性也很重要，因為它允許研制在不影響其它反應的情況下啟動或抑制某些細胞反應的激動劑或拮抗劑。例如，S1P受體的反應特異性可允許S1P模擬物在不影響細胞形態的情況下引起血小板聚集。
            
 人們對刺激具體S1P受體的生理意義知之甚少，部分是由于缺乏受體類型選擇性配體。分離和鑒定對S1P受體具有有效激動劑或拮抗劑活性的S1P類似物已受到限制。
            
 例如S1P1表達廣泛，敲除后由于大血管破裂而導致死胎(embryonic lethality)。使用取自S1P1敲除小鼠的淋巴細胞的過繼細胞轉移實驗已經顯示S1P1缺陷的淋巴細胞匯集至(sequester to)次級淋巴器官。相反，過度表達S1P1的T細胞優選分配入血液室而不是次級淋巴器官內。這些實驗證明S1P1是涉及淋巴細胞歸巢和運輸至次級淋巴腔室的主要鞘氨醇受體。
            
 目前，需要一種新的、有效和選擇性的藥物，該藥物是S1P受體家族各單獨受體的激動劑或拮抗劑，以滿足與S1P受體家族各單獨受體的激動或拮抗有關的未能解決的醫療需求。
            
 發明概述   本發明提供式I化合物     
            
      式I   其中   D是H、N(R5)2或OR6；   X是CH、C(CH3)或N；   Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氫，或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基；   A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環烷基，或者任選取代的氮雜環丁烷基；   R1和R2獨立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環烷基取代的烷基、(C3-C20)環烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C20)烷基、雜芳基取代的(C2-C20)烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；   其中此類R1和R2基團可被一個或多個獨立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代；   其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；   其中R8是氫或(C1-C20)烷基；   其中R1和R2其中之一不是氫；其中R1和R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代；   每個R5獨立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基；   每個R6獨立是H或任選取代的(C1-C2)烷基；   每個R7獨立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基；   m是1或2；   n是1、2或3；   t是1、2或3；和   u是0、1或2；   前提是A和D不同時為H；和   前提是所述化合物不是     
            
      其中X是CH或N；   Y是CH2、NH、N(CH3)、S或O。
            
 在第2個實施方案中，本發明提供前一實施方案的化合物，其中   A是H、-C(O)-OCH3、-C(O)-NR6、CN、C(O)-NHCH3、COOR6、-R4-COOH或任選取代的氮雜環丁烷基，   其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基；   R1和R2獨立選自氫、鹵代基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C20)環烷基取代的烷基、(C3-C10)環烷基取代的烷氧基、(C2-C10)鏈烯基、芳基取代的(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C10)烷基、雜芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷氧基、雜芳基取代的(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基；   其中此類R1和R2基團可被(C1-C10)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C10)烷氧基或CN任選取代；   其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；   其中R8是氫或(C1-C10)烷基；   其中R1和R2其中之一不是氫；其中R1和R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代。
            
 在第3個實施方案中，本發明提供上述實施方案中任一項的化合物，其中化合物是式Ia化合物     
            
      式Ia   及其異構體、立體異構體、酯、前藥和藥學上可接受的鹽，其中   X是CH；   Y是CH2或O；   A是-C(O)-OCH3、-COOH、-R4-COOH、-C(O)-NHCH3或任選取代的氮雜環丁烷基；   其中R4是直鏈或支鏈(C1-C10)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C10)亞烯基或者直鏈或支鏈(C1-C10)亞炔基；   R1和R2獨立選自氫、鹵代基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)環烷基取代的烷基、(C3-C10)環烷基取代的烷氧基、(C2-C10)鏈烯基、芳基取代的(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C10)烷基、雜芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷氧基、雜芳基取代的(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基；   其中此類R1和R2基團可被(C1-C10)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C10)烷氧基或CN任選取代；   其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；   其中R8是氫或(C1-C10)烷基；   其中R1和R2其中之一不是氫；   其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代；和   n是1或2。
            
 在第4個實施方案中，本發明提供上述實施方案中任一項的化合物，其中   Y是CH2；   A是-CH2-COOH、COOH或  
            
      R1和R2獨立選自氫、(C1-C10)烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基和芳基取代的(C1-C10)烷基；   其中此類R1和R2基團可被(C1-C10)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C10)烷氧基或CN任選取代；   其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧獨立代替；其中R1和R2其中之一不是氫。
            
 在第5個實施方案中，本發明提供上述實施方案中任一項的化合物，其中   X是CH；   Y是CH2；   A是COOH；   R1是(C1-C10)烷基、(C2-C10)鏈烯基或(C2-C10)炔基；   R2是H；m是1。
            
 在第6個實施方案中，本發明提供上述實施方案中任一項的化合物，其中化合物是     
            
      在第7個實施方案中，本發明提供第1個實施方案的化合物，其中   Y是CH2、O、S或NR3；   其中R3是氫或(C1-C10)烷基；   A是H、-CH2OH、-CH2OH、-C(O)-OCH3、-任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、-CH＝CH-O-P(＝O)(OR7)(OR7)或CN；   R1和R2獨立選自氫、鹵代基、直鏈或支鏈(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)環烷基取代的烷基、(C3-C10)環烷基取代的烷氧基、(C2-C10)鏈烯基、芳基取代的(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；   其中此類R1和R2基團可被一個或多個獨立選自直鏈或支鏈(C1-C10)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代；   其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；   其中R8是氫或(C1-C10)烷基；其中R1和R2其中之一不是氫；其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代；   R6獨立選自H或任選取代的(C1-C2)烷基；   R7獨立選自H或任選取代的(C1-C2)烷基；和   u是1或2。
            
 在第8個實施方案中，本發明提供實施方案1和7的化合物，其中化合物是式Ib化合物     
            
      式Ib   其中   X是CH或N；   Y是CH2、O、S或NR3；   其中R3是氫或(C1-C20)烷基；   A是-CH2-OH、任選取代的-CH2-P(＝(O)(OR7)(OR7)或任選取代的-CH2-O-P(＝(O)(OR7)(OR7)；   R1和R2獨立選自氫、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環烷基取代的烷基、(C3-C20)環烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基；   其中此類R2基團可被(C1-C20)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基或CN任選取代；   其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；其中R8是氫或(C1-C20)烷基；和   其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代。
            
 在第9個實施方案中，本發明提供實施方案1、7和8任一項的化合物，其中   X是CH；   Y是CH2；   A是-CH2OH、任選取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)或任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)；   R1和R2獨立選自氫、鹵代基、直鏈或支鏈(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；   其中此類R1和R2基團可被一個或多個獨立選自(C1-C10)烷基、鹵代基和(C1-C10)烷氧基的取代基任選取代；   其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧獨立代替；其中R1和R2其中之一不是氫；和   其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代；   每個R6獨立選自H或任選取代的(C1-C2)烷基；和   u是1或2。
            
 在第10個實施方案中，本發明提供實施方案1、7、8和9的化合物，其中   A是-CH2OH或任選取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)；   D是NH2；   R1和R2獨立選自氫、任選取代的(C1-C10)烷基；   其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧獨立代替；   其中R1和R2其中之一不是氫；   m是1；和   u是1。
            
 在第11個實施方案中，本發明提供實施方案1、7、8、9和10的化合物，其中化合物是     
            
      在第12個實施方案中，本發明提供下式化合物     
            
      在第13個實施方案中，本發明提供一種藥用組合物，所述藥用組合物包含式I化合物     
            
      式I   其中   D是H、N(R5)2或OR6；   X是CH、C(CH3)或N；   Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氫或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基；   A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環烷基或任選取代的氮雜環丁烷基；   R1和R2獨立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環烷基取代的烷基、(C3-C20)環烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；其中此類R1和R2基團可被一個或多個獨立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代；   其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；   其中R8是氫或(C1-C20)烷基；   其中R1和R2其中之一不是氫；其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代；   每個R5獨立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基；   每個R6獨立是H或任選取代的(C1-C2)烷基；   每個R7獨立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基；   m是1或2；   n是1、2或3；   t是1、2或3；和   u是0、1或2；   或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對映體或立體異構體和藥學上可接受的稀釋劑或載體。
            
 在第14個實施方案中，本發明提供治療疾病的方法，包括給予有需要的患者治療有效量的一種或多種式I化合物     
            
      式I   其中   D是H、N(R5)2或OR6；   X是CH、C(CH3)或N；   Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氫或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基；   A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環烷基或任選取代的氮雜環丁烷基；   R1和R2獨立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環烷基取代的烷基、(C3-C20)環烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；其中此類R1和R2基團可被一個或多個獨立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代；   其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；   其中R8是氫或(C1-C20)烷基；   其中R1和R2其中之一不是氫；其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代；   每個R5獨立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基；   每個R6獨立是H或任選取代的(C1-C2)烷基；   每個R7獨立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基；   m是1或2；   n是1、2或3；   t是1、2或3；和   u是0、1或2；   或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對映體或立體異構體。
            
 在第15個實施方案中，本發明提供權利要求14的方法，其中疾病是類風濕性關節炎、狼瘡、克羅恩病、哮喘、糖尿病、疼痛或銀屑病。
            
 在第16個實施方案中，本發明提供治療中樞神經系統疾病的方法，包括給予有需要的患者治療有效量的一種或多種式I化合物，其中   D是H、N(R5)2或OR6；   X是CH、C(CH3)或N；   Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氫或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基；   A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環烷基或任選取代的氮雜環丁烷基；   R1和R2獨立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環烷基取代的烷基、(C3-C20)環烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；其中此類R1和R2基團可被一個或多個獨立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代；   其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；   其中R8是氫或(C1-C20)烷基；   其中R1和R2其中之一不是氫；其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代；   每個R5獨立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基；   每個R6獨立是H或任選取代的(C1-C2)烷基；   每個R7獨立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基；   m是1或2；   n是1、2或3；   t是1、2或3；和   u是0、1或2；   或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對映體或立體異構體。
            
 在第17個實施方案中，本發明提供治療多發性硬化的方法，包括給予有需要的患者治療有效量的一種或多種上述實施方案的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對映體或立體異構體。
            
 在第18個實施方案中，本發明提供一種包裝藥物，該包裝藥物包含一種或多種式I化合物     
            
      式I   其中   D是H、N(R5)2或OR6；   X是CH、C(CH3)或N；   Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氫或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基；   A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環烷基或任選取代的氮雜環丁烷基；   R1和R2獨立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環烷基取代的烷基、(C3-C20)環烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；其中此類R1和R2基團可被一個或多個獨立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代；   其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；   其中R8是氫或(C1-C20)烷基；   其中R1和R2其中之一不是氫；其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代；   每個R5獨立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基；   每個R6獨立是H或任選取代的(C1-C2)烷基；   每個R7獨立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基；   m是1或2；   n是1、2或3；   t是1、2或3；和   u是0、1或2；   或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對映體或立體異構體，和使用說明書。
            
 在第19個實施方案中，本發明提供實施方案18的包裝藥物，其中存在治療有效量的一種或多種化合物。
            
 在第20個實施方案中，本發明提供式2化合物     
            
      式2   在第21個實施方案中，本發明提供式3化合物     
            
      式3   在第22個實施方案中，本發明提供式4化合物     
            
      式4   在第23個實施方案中，本發明提供式5化合物     
            
      式5   在第24個實施方案中，本發明提供式6化合物     
            
      式6   在第25個實施方案中，本發明提供式7化合物     
            
      式7   在第26個實施方案中，本發明提供式8化合物     
            
      式8   在第27個實施方案中，本發明提供式9化合物     
            
      式9   在第28個實施方案中，本發明提供式10化合物     
            
      式10   在第29個實施方案中，本發明提供式11化合物     
            
      式11   在第30個實施方案中，本發明提供式12化合物     
            
      式12   在另一個實施方案中，R1或R2獨立是氟或氯或者氟代-或氯代-取代的烷基。
            
 在另一個實施方案中，Z是羥基或-OPO3H2。
            
 在另一個實施方案中，α-取代的膦酸酯是-CHFPO3H2、-CF2PO3H2、-CHOHPO3H2、-C＝OPO3H2或-OPO2SH2。
            
 在又一個實施方案中，α-取代的膦酸酯是-CHFPO3H2、-CF2PO3H2、-CHOHPO3H2或-C＝OPO3H2。
            
 在另一個實施方案中，R1是氫，R2是具有5、6、7、8或9個碳原子的烷基、鏈烯基或炔基。
            
 在另一個實施方案中，R1是氫，R2是庚基、辛基、壬基、-O-庚基、-O-辛基或-O-壬基。
            
 在另一個實施方案中，R1是氫，R2是-(CH2)n-OCH3、-(CH2)n-OCF3、-O-(CH2)n-OCH3或-O-(CH2)n-OCF3，其中n是整數1-20，優選5、6、7、8或9。
            
 在式I化合物中，R2基團可以是苯環上的鄰位、間位或對位取代基，優選對位。R1基團可以是苯環上的鄰位、間位或對位取代基，優選間位。
            
 式I化合物的優選實施方案與先前報道的S1P受體激動劑化合物相比，對具體S1P受體表現更大的特異性或更強功效。
            
 另一方面，本發明提供一種藥用組合物，所述藥用組合物包含一種或多種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥或立體異構體，和藥學上可接受的稀釋劑或載體。在優選方面，本發明提供一種藥用組合物，其中存在治療有效量的一種或多種化合物。在相關方面，本發明提供一種藥用組合物，其中存在預防有效量的一種或多種化合物。
            
 又一方面，本發明提供一種包裝藥物，所述包裝藥物包含一種或多種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥或立體異構體和使用說明書。在一個實施方案中，本發明提供一種包裝藥物，其中存在治療有效量的一種或多種化合物。在另一個實施方案中，本發明提供一種包裝藥物，其中存在預防有效量的一種或多種化合物。
            
 發明詳述   本發明提供新的式I化合物     
            
      式I   及其異構體、立體異構體、酯、前藥和藥學上可接受的鹽，其中   X是CH或N；   Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氫或(C1-C10)烷基；   Z是羥基、磷酸基，膦酸基或α-取代的膦酸基；   R1選自氫、鹵代基、(C1-C20)烷基、被鹵代基取代的(C1-C20)烷基、羥基、(C1-C20)烷氧基或CN；和   R2選自氫、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環烷基取代的烷基、(C3-C20)環烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基；其中此類R2基團可被(C1-C20)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基或CN任選取代；其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR4獨立代替；其中R4是氫或(C1-C20)烷基；其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代。
            
 本發明的例示性化合物包括，例如   [(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛-1-炔基-苯基)-環戊基]-甲醇；   [(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環戊基]-甲醇；   {(1R，3S)-1-氨基-3-[4-(3-苯氧基-丙基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   [(1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛-1-炔基-苯基)-環戊基]-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(4-苯基-丁-1-炔基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   [(1R，3R)-1-氨基-3-(4-己-1-炔基-苯基)-環戊基]-甲醇；   [(1R，3R)-1-氨基-3-(4-庚-1-炔基-苯基)-環戊基]-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(6-甲氧基-己-1-炔基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯基丙-1-炔基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(5-苯基戊-1-炔基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   [(1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環戊基]-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(4-苯基-丁基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯氧基-丙基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(6-甲氧基-己基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯基-丙基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(5-苯基-戊基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(4-丙氧基-丁基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   [(1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛氧基-苯基)-環戊基]-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-間甲苯氧基-乙氧基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   ((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環戊基)-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-對甲苯氧基-乙氧基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   [(1R，3R)-1-氨基-3-(4-庚氧基-苯基)-環戊基]-甲醇；   [(1R，3R)-1-氨基-3-(4-壬氧基-苯基)-環戊基]-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-戊氧基-乙氧基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-對甲苯基-乙氧基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   ((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-環戊基)-甲醇；   ((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-環戊基)-甲醇；   ((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環戊基)-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(4-甲磺酰基-丁氧基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(5-甲氧基-戊氧基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   ((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環戊基)-甲醇；   ((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-環戊基)-甲醇；   ((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-環戊基)-甲醇；   ((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環戊基)-甲醇；   ((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環戊基)-甲醇；   {(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-環戊基}-甲醇；   磷酸單-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(4-苯基-丁基)-苯基]-環戊基甲基}酯；   磷酸單-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯氧基-丙基)-苯基]-環戊基甲基}酯；   磷酸單-[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環戊基甲基]酯；   磷酸單-[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環戊基甲基]酯；   磷酸單-[(1R，3S)-1-氨基-3-(3-癸基-苯基)-環戊基甲基]酯；   磷酸單-[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-壬氧基-苯基)-環戊基甲基]酯；   磷酸單-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-對甲苯氧基-乙氧基)-苯基]-環戊基甲基}酯；   磷酸單-((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環戊基甲基)酯；   磷酸單-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯基-丙基)-苯基]-環戊基甲基}酯；   磷酸單-[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛氧基-苯基)-環戊基甲基]酯；   磷酸單-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(6-甲氧基-己基)-苯基]-環戊基甲基}酯；   磷酸單-[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環戊基甲基]酯；   磷酸單-[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-庚基-苯基)-環戊基甲基]酯；   磷酸單-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-戊氧基-乙氧基)-苯基]-環戊基甲基}酯；   磷酸單-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-間甲苯氧基-乙氧基)-苯基]-環戊基甲基}酯；   磷酸單-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-對甲苯基-乙氧基)-苯基]-環戊基甲基}酯；   磷酸單-[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-庚氧基-苯基)-環戊基甲基]酯；   磷酸單-((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-環戊基甲基)酯；   磷酸單-((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-環戊基甲基)酯；   磷酸單-((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環戊基甲基)酯；   磷酸單-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-環戊基甲基}酯；   磷酸單-((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環戊基甲基)酯；   磷酸單-((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-環戊基甲基)酯；   磷酸單-((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-環戊基甲基)酯；   磷酸單-((1R，3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-羥基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環戊基甲基)酯；   磷酸單-{(1R，3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-環戊基甲基}酯；   磷酸單-{(1R，3S)-1-氨基-3-[4-(3-苯氧基-丙基)-苯基]-環戊基甲基}酯。
            
 例示性式I化合物包括   (1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛-1-炔基-苯基)-環戊烷羧酸；   (1R，3S)-1-氨基-3-(4-壬-1-炔基-苯基)-環戊烷羧酸；   (1R，3S)-1-氨基-3-(4-壬基-苯基)-環戊烷羧酸；   (1R，3S)-1-氨基-3-(4-癸-1-炔基-苯基)-環戊烷羧酸；   (1R，3S)-1-氨基-3-(4-癸基-苯基)-環戊烷羧酸；   (1R，3S)-1-氨基-3-[4-(7-甲氧基-庚-1-炔基)-苯基]-環戊烷羧酸；   (1R，3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯氧基-丙基)-苯基]-環戊烷羧酸；   (1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛-1-炔基-苯基)-環戊烷羧酸；   (1R，3S)-1-氨基-3-(4-庚-1-炔基-苯基)-環戊烷羧酸；   (1R，3S)-1-氨基-3-(4-庚基-苯基)-環戊烷羧酸。
            
 定義   在本發明，適用下列定義   “治療有效量”是式I化合物或者兩種或多種此類化合物的組合完全或部分地抑制疾病進展或者至少部分緩解疾病的一種或多種癥狀的量。治療有效量也可以是有效預防的量。治療有效的量將取決于患者體型和性別、將治療的疾病、疾病嚴重度和需要的結果。對于特定患者，可用本領域技術人員已知的方法確定治療有效量。
            
 “生理學上可接受的鹽”或“藥學上可接受的鹽”指保留游離堿的生物學效應和性質且通過與無機酸或有機酸反應獲得的那些鹽，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸，所述有機酸如磺酸、羧酸、有機磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、L-天冬氨酸、L-扁桃酸、L-琥珀酸、苯甲酸、水楊酸、乳酸、酒石酸(如(+)或(-)-酒石酸或其混合物)、氨基酸(如(+)或(-)-氨基酸或其混合物)等。這些鹽可用本領域已知的方法制備。
            
 具有酸性取代基的某些式I化合物可作為與藥學上可接受的堿的鹽存在。本發明包括此類鹽。此類鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、賴氨酸鹽和精氨酸鹽。這些鹽可用本領域已知的方法制備。
            
 某些式I化合物及其鹽可存在不止一種晶形，本發明包括每種晶形及其混合物。
            
 某些式I化合物及其鹽也可存在溶劑合物形式，例如水合物，本發明包括每種溶劑合物及其混合物。
            
 某些式I化合物可包含一個或多個手性中心，存在不同的旋光活性形式。當式I化合物包含一個手性中心時，化合物存在兩種對映體形式，本發明包括兩種對映體及對映體的混合物，如外消旋混合物。可用本領域技術人員已知的方法拆分對映體，例如通過形成可以例如通過結晶分離的非對映體鹽；形成可以例如通過結晶、氣相-液相或液相層析分離的非對映體衍生物或復合物；一種對映體與對映體特異性試劑的選擇性反應，例如酶酯化；或者在手性環境(如在例如具有結合手性配體的硅石的手性載體上或在手性溶劑的存在下)中氣相-液相或液相層析。應理解其中通過上文描述的一種分離方法將所需對映體轉化為另一種化學實體時，可用其它步驟釋放所需對映體形式。或者，可通過用旋光活性劑、底物、催化劑或溶劑的不對稱合成，或者通過不對稱轉換將一種對映體轉化為另一種對映體，合成具體對映體。
            
 當式I化合物包含不止一個手性中心時，可存在非對映體形式。可用本領域技術人員已知的方法例如層析或結晶分離非對映體化合物，可如上所述分離各立體異構體。本發明包括式I化合物的每種非對映體及其混合物。
            
 某些式I化合物可存在不同互變異構形式或呈不同的幾何異構體，本發明包括式I化合物的每種互變異構體和/或幾何異構體及其混合物。
            
 某些式I化合物可以存在可分離的不同的穩定構象。在不對稱單鍵周圍旋轉受限(例如由于空間位阻或環張力)引起的扭轉不對稱，可允許分離不同的構象異構體。本發明包括式I化合物的每種構象異構體及其混合物。
            
 某些式I化合物可存在兩性離子形式，本發明包括式I化合物的每種兩性離子形式及其混合物。
            
 用于本文時，術語“前-藥”或“前藥”指通過一些生理學化學過程在體內轉化為母體藥物的藥物(如前藥在達到生理學pH后被轉化為所需藥物形式)。前藥通常是有用的，因為在一些情況下，它們可能比活性代謝物更容易給藥。例如，它們口服給藥時可能是可生物利用的，但母體藥物則不是。前藥在藥理學組合物中的溶解度也可能優于活性代謝物。前藥的非限制性實例將是以下的本發明化合物，其中化合物作為酯(“前藥”)給藥以促進跨細胞膜(其中水溶性是無益的)轉運，但一旦進入細胞內(其中水溶性是有益的)則代謝水解為羧酸。
            
 前藥具有許多有用的性質。例如，前藥可能比最終的藥物更容易溶于水，從而促進藥物的口服給藥。前藥的口服生物利用度水平還可能高于最終的藥物。給藥后，前藥被酶或化學裂解以便將最終的藥物遞送至血液或組織中。
            
 例示性前藥在裂解后釋放相應的游離酸，本發明化合物的此類形成可水解酯的殘基包括但不限于羧酸取代基(如-(CH2)C(O)OH或包含羧酸的部分)，其中游離氫被下列基團代替(C1-C4)烷基，(C2-C12)烷酰氧基甲基，(C4-C9)1-(烷酰氧基)乙基，具有5-10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基，具有3-6個碳原子的烷氧基羰氧基甲基，具有4-7個碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基，具有5-8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基，具有3-9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基，具有4-10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-巴豆內酯基，γ-丁內酯-4-基，二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)，氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，N，N-二(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基-或嗎啉代(C2-C3)烷基。
            
 其它例示性前藥釋放式I的醇，其中羥基取代基(如Z包含羥基)的游離氫被磷酸基(PO4)、(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基-甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或者α-氨基酰基-α-氨基酰基代替，其中所述α-氨基酰基部分獨立是可見于蛋白質的任何天然存在的L-氨基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(該基團由碳水化合物的半縮醛脫除羥基產生)。
            
 術語“雜環的”或“雜環基”用于本文，包括非芳族環系統，包括但不限于單環、雙環和三環的環，可以完全飽和或可包含一個或多個不飽和單位(為避免疑惑，不飽和度不導致芳族環系統)，具有3-12個包括至少一個雜原子如氮、氧或硫在內的原子。例如(不應視為限制本發明的范圍)，以下為雜環的實例氮雜卓類、氮雜環丁烷基、嗎啉基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基(oxopyrrolidinesyl)、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、奎寧環基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基和四氫呋喃基。
            
 術語“雜芳基”用于本文，包括芳族環系統，包括但不限于單環、雙環和三環的環，具有3-12個包括至少一個雜原子如氮、氧或硫在內的原子。例如(不應視為限制本發明的范圍)氮雜吲哚、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、呋喃類、咪唑類、咪唑并吡啶、吲哚、二氫吲哚基、吲唑類、異二氫吲哚基、異噁唑類、異噻唑類、噁二唑類、噁唑類、嘌呤、吡喃類、吡嗪類、吡唑類、吡啶類、嘧啶類、吡咯類、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡唑并[3，4-d]嘧啶、喹啉類、喹唑啉類、三唑類、噻唑類、噻吩基、四氫吲哚、四唑類、噻二唑類、噻吩基、硫代嗎啉類、三唑類或托烷基。
            
 當使用術語“取代的雜環的”(或雜環基)或“取代的雜芳基”時，指該雜環基團被本領域技術人員可制備的一個或多個取代基取代，所得分子是鞘氨醇受體家族的激動劑或拮抗劑。例如(不應視為限制本發明的范圍)，本發明雜環的優選取代基各自獨立選自下列任選取代的基團鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基雜環烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基酯、烷基-O-C(O)-、烷基-雜環基、烷基-環烷基、烷基-腈、炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、腈、羰基烷氧基、羧酰氨基、-CF3、-CN、-C(O)OH、-C(O)H、-C(O)-C(CH3)3、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環烷基、-C(O)O-雜環基、-C(O)-烷基、-C(O)-環烷基、-C(O)-雜環基、環烷基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基羰基、鹵素、雜環基、雜環烷基、雜環氧基、羥基、羥基烷基、硝基、-OCF3、氧代基、苯基、-SO2CH3、-SO2CR3、四唑基、噻吩基烷氧基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、雜環基烷氧基、雜環基-S(O)p、環烷基-S(O)p、烷基-S-、雜環基-S、雜環烷基、環烷基烷基、雜環硫基、環烷硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、-N(R)-C(O)R、-N(R)-C(O)OR、OR-C(O)-雜環基-OR、Rc和-CH2ORc；   其中R是C1-C4烷基、C3-C6環烷基或苯基；   其中p是0、1或2；   其中Rc每次出現獨立是氫、任選取代的烷基、任選取代的芳基、-(C1-C6)-NRdRe、-E-(CH2)t-NRdRe、-E-(CH2)t-O-烷基、-E-(CH2)t-S-烷基或-E-(CH2)t-OH；   其中t是1-6的整數；   Z105每次出現獨立是共價鍵、烷基、鏈烯基或炔基；和   Z200每次出現獨立選自選自下列的任選取代基團烷基、鏈烯基、炔基、苯基、烷基-苯基、鏈烯基-苯基或炔基-苯基；   E是直鍵、O、S、S(O)、S(O)2或NRf，其中Rf是H或烷基，Rd和Re獨立是H、烷基、烷酰基或SO2-烷基；或者Rd、Re與它們連接的氮原子一起形成5或6元雜環。
            
 “雜環烷基”用于本文是通過具有1-8個碳原子的脂族基團與化合物連接的雜環基團。例如，優選雜環烷基是嗎啉代甲基。
            
 用于本文時，“脂族”或“脂族基團”或符號例如“(C1-C20)”包括完全飽和或包含一個或多個不飽和單元的直鏈或支鏈烴，因此包括烷基、鏈烯基、炔基和同時含有單鍵、雙鍵和三鍵的烴。當基團是C0時，指該部分不存在，或者換句話說，它是鍵。用于本文時，“烷基”指C1-C20，包括完全飽和的直鏈或支鏈烴。優選烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等至多20個碳原子的烷基，及其異構體。用于本文時，“鏈烯基”和“炔基”指C2-C20，包括含有一個或多個不飽和單元的直鏈或支鏈烴，鏈烯基含一個或多個雙鍵，炔基含一個或多個三鍵。
            
 用于本文時，芳族基團(芳基基團)包括芳族碳環系統(如苯基和環戊二烯基)和稠合多環芳族環系統(如萘基、亞聯苯基和1，2，3，4-四氫萘基)。
            
 用于本文時，“環烷基”指C3-C20單環或多環(如雙環、三環等)烴，所述烴完全飽和或具有一個或多個不飽和鍵但不是芳族基團。優選環烷基實例是環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基和環己烯基。
            
 用于本文時，術語“磷酸基”指-R-O-P(＝O)(OH)(OH)，術語“膦酸基”指-R-P(＝O)(OH)(OH)，其中R不是O或S。
            
 用于本文時，術語“芳基取代的烷基”或“芳基取代的鏈烯基”指例如甲基苯基、乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、乙烯基苯基、乙烯基萘基等部分，其中所述部分的烷基段為1-20個碳，所述部分的烯基段為2-20個碳。
            
 用于本文時，術語“雜芳基取代的烷基”指例如甲基吡啶基、乙基吡啶基等部分，其中所述部分的烷基段為1-20個碳，雜芳基可以是任何雜芳基。
            
 用于本文時，將許多部分或取代基稱為“取代的”或“任選取代的”。除非另外說明，否則當用這些術語其中之一修飾部分時，指本領域技術人員已知可供取代的部分的任何節段都可被取代，包括一種或多種取代基，其中如果不止一種取代基，則獨立選擇每種取代基。此類取代方式已為本領域熟知和/或由本公開說明。例如(不應視為限制本發明的范圍)，作為取代基的一些基團實例是鏈烯基、烷氧基(本身可被取代，如-O-(C1-C6)烷基-OR、-O-(C1-C6)烷基-N(R)2和-OCF3)、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基哌啶基-烷氧基、烷基(本身也可被取代，如-C1-C6-烷基-OR、-C1-C6-烷基-N(R)2和-CF3)、烷基氨基、烷基羰基、烷基酯、烷基腈、烷基磺酰基、氨基、氨基烷氧基、-CF3、-COH、-COOH、-CN、環烷基、二烷基氨基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基磺酰基、酯(-C(O)-OR，其中R是基團例如烷基、雜環烷基(可被取代)、雜環基等，可被取代)、鹵素或鹵代基(F、Cl、Br、I)、羥基、嗎啉代烷氧基、嗎啉代烷基、硝基、氧代基、-OCF3、任選取代的苯基、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3和磺酰基、N-烷基氨基或N，N-二烷基氨基(其中烷基也可被取代)。
            
 可用以下實施例詳細列出的合成流程制備本發明的化合物。
            
 使用方法   本發明提供通式I描述的化合物，所述化合物有效作為G蛋白偶聯S1P受體家族的拮抗劑或激動劑。這些化合物減少循環和浸潤的T-和B-淋巴細胞數，提供有益的免疫抑制作用。
            
 本發明還提供在S1P受體家族內表現活性的化合物。
            
 在相關方面，本發明提供調節人類患者的S1P家族受體的方法，調節S1P活性對患者所患疾病有益，所述方法包括給予人類患者式I化合物，以便引起對人類患者S1P活性的調節，完成治療。
            
 在另一個相關方面，本發明提供調節鞘氨醇-1-磷酸酯受體1(S1P1)活性的方法，包括使細胞與一種或多種式I化合物接觸。
            
 式I化合物或其鹽或者包含治療有效量的式I化合物的藥用組合物可用于治療疾病，所述疾病選自CNS系統疾病、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、青少年慢性關節炎、Lyme關節炎、銀屑病關節炎、反應性關節炎和膿毒性關節炎、脊椎關節病、系統性紅斑狼瘡、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、炎性腸病、胰島素依賴性糖尿病、甲狀腺炎、哮喘、變應性疾病、銀屑病、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥(包括但不限于骨髓和實體器官排斥)、與器官移植有關的急性或慢性免疫疾病、結節病、動脈粥樣硬化、彌漫性血管內凝血、Kawasaki′s病、Grave′s病、腎病綜合征、慢性疲勞綜合征、Wegener′s肉芽腫病、Henoch-Schoenlein紫癜、腎的顯微鏡下血管炎、慢性活動型肝炎、葡萄膜炎、膿毒性休克、中毒性休克綜合征、膿毒癥綜合征、惡病質、感染性疾病、寄生蟲疾病、獲得性免疫缺陷綜合征、急性橫貫性脊髓炎、Huntington′s舞蹈病、Parkinson′s病、Alzheimer′s病、中風、原發性膽汁性肝硬化、溶血性貧血、惡性腫瘤、心力衰竭、心肌梗死、Addison′s病、散發性I型多腺體缺陷和II型多腺體缺陷、Schmidt′s綜合征、成人(急性)呼吸窘迫綜合征、脫發、斑禿、血清陰性關節病、關節病、Reiter′s病、銀屑病關節病、潰瘍性結腸炎關節病、腸病性滑膜炎、衣原體、耶爾森氏菌和沙門氏菌相關性關節病、動脈粥樣化疾病/動脈硬化、特應性變態反應、自身免疫性大皰病、尋常天皰瘡、落葉性天皰瘡、類天皰瘡、線狀IgA病、自身免疫性溶血性貧血、Coombs陽性溶血性貧血、獲得性惡性貧血、青少年惡性貧血、肌痛性腦炎/Royal Free Disease、慢性粘膜皮膚念珠菌病、巨細胞動脈炎、原發性硬化性肝炎、原因不明的自身免疫性肝炎、獲得性免疫缺陷病綜合征、獲得性免疫缺陷相關疾病、乙型肝炎、丙型肝炎、常見的各種免疫缺陷(常見的各種低丙種球蛋白血癥)、擴張型心肌病、女性不孕癥、卵巢衰竭、卵巢早衰、纖維化肺病、慢性傷口愈合、隱原性纖維化肺泡炎、炎癥后間質性肺病、間質性肺炎、結締組織病相關性間質性肺病、混合結締組織病相關性肺病、系統性硬化癥相關性間質性肺病、類風濕性關節炎相關性間質性肺病、系統性紅斑狼瘡相關性肺病、皮肌炎/多肌炎相關性肺病、Sjogren′s病相關性肺病、強直性脊柱炎相關性肺病、血管炎彌漫性肺病、含鐵血黃素沉著病相關性肺病、藥物誘發的間質性肺病、放射性纖維化、梗阻性細支氣管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴細胞浸潤性肺病、感染后間質性肺病、痛風關節炎、自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎(典型的自身免疫性或類狼瘡肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗體肝炎)、自身免疫介導的低血糖癥、伴隨黑棘皮癥的B型胰島素抵抗、甲狀旁腺功能減退癥、與器官移植有關的急性免疫疾病、與器官移植有關的慢性免疫疾病、骨關節病、原發性硬化性膽管炎、1型銀屑病、2型銀屑病、特發性白細胞減少癥、自身免疫性中性粒細胞減少癥、腎病NOS、腎小球腎炎、腎的顯微鏡下血管炎、Lyme病、盤狀紅斑狼瘡、特發性或NOS男性不育癥、精液自身免疫、多發性硬化(所有亞型)、交感性眼炎、繼發于結締組織病的肺動脈高壓、Goodpasture′s綜合征、結節性多動脈炎的肺部表現、急性風濕熱、類風濕性脊椎炎、Still′s病、系統性硬化癥、Sjogren′s綜合征、Takayasu′s病/動脈炎、自身免疫性血小板減少癥、特發性血小板減少癥、自身免疫性甲狀腺病、甲狀腺功能亢進、甲狀腺腫大的自身免疫性甲狀腺功能減退(Hashimoto′s病)、萎縮性自身免疫性甲狀腺功能減退、原發性粘液水腫、晶狀體源性葡萄膜炎、原發性血管炎、白癜風、急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬化、酒精誘導性肝損傷、膽汁郁積、特應性肝病、藥物誘導性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、變態反應和哮喘、B族鏈球菌(GBS)感染、精神障礙(如抑郁癥和精神分裂癥)、Th2型和Th1型介導性疾病、急性和慢性疼痛(不同形式的疼痛)、神經痛和癌癥如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和直腸癌和造血系統惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)、Abetalipoprotemia、手足發紺癥、急性和慢性寄生蟲或感染過程、急性白血病、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、急性髓細胞性白血病(AML)、急性或慢性細菌感染、急性胰腺炎、急性腎功能衰竭、腺癌、動脈異搏、AIDS癡呆綜合征、酒精誘導性肝炎、變應性結膜炎、變應性接觸性皮炎、變應性鼻炎、同種異體移植排斥、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎縮性脊髓側索硬化、貧血、心絞痛、前角細胞變性、抗cd3療法、抗磷脂綜合征、抗受體超敏反應、主動脈和周圍動脈瘤、主動脈夾層、高動脈壓、動脈硬化、動靜脈瘺、共濟失調、房顫(持續或陣發性)、房撲、房室傳導阻滯、B細胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植(BMT)排斥、束支傳導阻滯、Burkitt′s淋巴瘤、燒傷、心律失常、cardiac stun syndrome、心臟腫瘤、心肌病、心肺分流術炎癥反應、軟骨移植排斥、小腦皮質變性、小腦疾病、紊亂性或多源性房性心動過速、化療相關性疾病、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性疾病、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性水楊酸鹽中毒、結腸直腸癌、充血性心衰、結膜炎、接觸性皮炎、肺心病、冠心病、Creutzfeldt-Jakob病、培養陰性的膿毒癥、囊性纖維化、細胞因子療法相關性疾病、拳擊員癡呆、脫髓鞘疾病、登革出血熱、皮炎、皮膚病、糖尿病、糖尿病、糖尿病動脈粥樣硬化性疾病、彌漫性Lewy小體疾病、擴張型充血性心肌病、基底核疾病、中年Down′s綜合征、由阻斷CNS多巴胺受體的藥物誘發的藥物誘發性運動障礙、藥物敏感性、濕疹、腦脊髓炎、心內膜炎、內分泌病、會厭炎、EB病毒感染、紅斑性肢痛病、錐體外系和小腦病變、家族性噬血細胞淋巴組織細胞增多癥、胎兒胸腺移植排斥、Friedreich′s共濟失調、功能性周圍動脈疾病、真菌膿毒癥、氣性壞疽、胃潰瘍、腎小球腎炎、任何器官或組織的移植排斥、革蘭氏陰性膿毒癥、革蘭氏陽性膿毒癥、細胞內生物體引起的肉芽腫、毛細胞白血病、Hallerrorden-Spatz病、hashimoto′s甲狀腺炎、枯草熱、心臟移植排斥、血色素沉著癥、血液透析、溶血性尿毒癥綜合征/溶血性血小板減少性紫癜、出血、肝炎(A)、His束心律失常、HIV感染/HIV神經病變、Hodgkin′s病、多動性運動障礙、過敏反應、過敏性肺炎、高血壓、少動性運動障礙、下丘腦-垂體-腎上腺軸評估、特發性Addison′s病、特發性肺纖維化、抗體介導的細胞毒性、虛弱、嬰兒脊髓性肌萎縮、主動脈炎癥、a型流感、電離輻射暴露、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/眼神經炎、缺血-再灌注損傷、缺血性中風、青少年類風濕性關節炎、青少年脊髓性肌萎縮、Kaposi′s肉瘤、腎移植排斥、軍團菌病、利什曼病、麻風病、皮質脊髓系統損傷、脂肪水腫、肝移植排斥、淋巴水腫、瘧疾、惡性淋巴瘤、惡性組織細胞增多癥、惡性黑素瘤、腦膜炎、腦膜炎球菌血癥、代謝性/特發性、偏頭痛、線粒體多系統疾病、混合性結締組織病、單克隆丙種球蛋白病、多發性骨髓瘤、多系統變性(MencelDejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph)、重癥肌無力、鳥型細胞內分枝桿菌、結核分枝桿菌、骨髓增生異常綜合征、心肌梗死、心肌缺血性疾病、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、腎病、神經變性疾病、I型神經原性肌萎縮、中性粒細胞減少性發熱、非霍奇金淋巴瘤、腹主動脈及其分支阻塞、阻塞性動脈疾病、睪丸炎/epidydimitis、睪丸炎/輸精管切除逆轉術、臟器腫大、骨質疏松癥、胰腺移植排斥、胰腺癌、副腫瘤綜合征/惡性高鈣血癥、甲狀旁腺移植排斥、骨盆炎癥疾病、常年性鼻炎、心包疾病、周圍動脈粥樣硬化性疾病、周圍血管疾病、腹膜炎、惡性貧血、卡氏肺囊蟲性肺炎、肺炎、POEMS綜合征(多發性神經病變、臟器腫大、內分泌障礙、單克隆丙種球蛋白病和皮膚改變綜合征)、灌注后綜合征、泵后綜合征、MI心臟切開后綜合征、先兆子癇、進行性核上性麻痹、原發性肺動脈高壓、放療、Raynaud′s現象和疾病、Raynaud′s病、Refsum′s病、規則變窄的QRS心動過速、腎血管性高血壓、再灌注損傷、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小體型老年型癡呆、血清陰性關節病、休克、鐮狀細胞貧血、皮膚同種移植排斥、皮膚改變綜合征、小腸移植排斥、實體瘤、特殊心律失常、脊髓性共濟失調、脊髓小腦變性、鏈球菌性肌炎、小腦結構損害、亞急性硬化性全腦炎、暈厥、心血管系統梅毒、系統性過敏反應、系統性炎癥反應綜合征、青少年發病的系統性類風濕性關節炎、T-細胞或FAB ALL、毛細血管擴張、血栓閉塞性脈管炎、血小板減少癥、中毒、移植、創傷/出血、III型超敏反應、IV型超敏反應、不穩定心絞痛、尿毒癥、尿膿毒癥、蕁麻疹、心臟瓣膜病、靜脈曲張、血管炎、靜脈疾病、靜脈血栓形成、室顫、病毒和真菌感染、致命性腦炎/無菌性腦膜炎、致命性噬血細胞綜合征(vital-associatedhemaphagocytic syndrome)、Wernicke-Korsakoff綜合征、Wilson′s病、任何器官或組織的異種移植排斥，和涉及不適當血管生成的疾病，例如糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病、與年齡相關的黃斑變性引起的脈絡膜新生血管，和人類嬰兒型血管瘤。另外，此類化合物可用于治療例如水腫、腹水、滲出液和分泌物的疾病，包括例如黃斑水腫、腦水腫、急性肺損傷、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，增殖性疾病如再狹窄，纖維化疾病如肝硬化和動脈粥樣硬化，腎小球膜細胞增殖性疾病如腎小球腎炎、糖尿病腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合征和腎小球病，心肌血管新生、冠脈和腦血管側枝、缺血性肢體血管生成，缺血/再灌注損傷，消化性潰瘍螺桿菌相關性疾病，病毒誘導的血管生成性疾病，Crow-Fukase綜合征(POEMS)，先兆子癇，月經過多，貓抓熱，潮紅，新生血管性青光眼和視網膜病如與糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病、年齡相關性黃斑變性或中樞神經系統疾病有關的視網膜病。另外，這些化合物可作為活性劑用于對抗實體瘤、惡性腹水、von Hippel Lindau病、造血細胞癌和過度增殖性疾病如甲狀腺增生(特別是Grave′s病)和囊腫(如以卵巢間質血管過度生成為特征的多囊卵巢綜合征(Stein-Leventhal綜合征)和多囊性腎病)，因為此類疾病需要血管細胞增殖用于生長和/或轉移。
            
 聯合療法   本發明的式I化合物可以單獨使用或與另一種治療劑聯合用于治療此類疾病。應理解本發明化合物可單獨使用或與另外的物質如治療劑聯合使用，所述另外的物質由技術人員根據其預期目標選擇。例如，另外的物質可以是本領域公認可用于治療本發明化合物正在治療的疾病或病癥的治療劑。另外的物質也可以是將有益特性賦予治療組合物的物質，如影響組合物粘度的物質。
            
 還應理解本發明包括的組合是可用于其預期目標的那些組合。下文列舉的物質用于舉例說明，并非限制性。作為本發明一部分的組合可以是本發明化合物與選自以下名單的至少一種另外的物質的組合。如果組合形成的組合物可實施其預期功能，組合也可包括不止一種另外的物質，如兩種或三種另外的物質。
            
 優選組合是非甾體抗炎藥物(也稱為NSAIDS)，包括藥物例如布洛芬。其它優選組合是包括潑尼松龍在內的皮質激素；當與本發明的S1P受體激動劑或拮抗劑聯合治療患者時，通過逐漸減少所需甾體的劑量，可減輕或甚至消除使用甾體時眾所周知的副反應。可與本發明式I化合物組合的類風濕性關節炎治療劑的非限制性實例包括細胞因子抑制性抗炎藥(CSAID)；其它人類細胞因子或生長因子如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-21、IL-23、干擾素、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗體或拮抗劑。本發明的S/T激酶抑制劑可與細胞表面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA或其配體包括CD154(gp39或CD40L)的抗體組合。
            
 優選治療劑的組合可干擾自身免疫及后續炎癥級聯的不同點；優選實例包括TNF拮抗劑如嵌合、人化或人TNF抗體，HUMIRATM(美國專利號US 6,090,382)，CA2(REMICADETM)，CDP 571，和可溶性p55或p75TNF受體、其衍生物(p75TNFRIgG(ENBRELTM)或p55TNFRIgG(Lenercept)，以及TNFα轉化酶(TACE)抑制劑；類似地IL-1抑制劑(白介素-1-轉化酶抑制劑，IL-IRA等)可因相同原因而有效。其它優選組合包括白介素11。還有其它優選組合是自身免疫反應(類似、依賴IL-18功能或與IL-18功能一致)的其它關鍵參與物；特別優選IL-12拮抗劑，包括IL-12抗體或可溶性IL-12受體，或IL-12結合蛋白。業已顯示IL-12和IL-18具有重疊但不同的功能，針對兩者的拮抗劑組合可能最有效。還有另一種優選組合是非消耗性抗-CD4抑制劑。還有其它優選組合包括共刺激途徑CD80(B7.1)或CD86(B7.2)的拮抗劑，包括抗體、可溶性受體或拮抗性配體。
            
 本發明的式I化合物還可與以下藥物組合，例如甲氨喋呤，6-MP，硫唑嘌呤柳氮磺胺吡啶，美沙拉嗪，奧沙拉嗪，氯喹/羥基氯喹，青霉胺，金硫蘋果酸鹽(肌內和口服)，硫唑嘌呤，秋水仙堿，皮質激素(口服，吸入和局部注射)，β-2腎上腺素受體激動劑(沙丁胺醇、特布他林、沙美特羅)，黃嘌呤(茶堿、氨茶堿)，色甘酸鹽，奈多羅米，酮替芬，異丙托銨和氧托銨，環孢霉素，FK506，雷帕霉素，麥考酚酸嗎乙酯，來氟米特，NSAID如布洛芬，皮質激素如潑尼松龍，磷酸二酯酶抑制劑，腺苷激動劑，抗血栓劑，補體抑制劑，腎上腺素能劑，干擾促炎性細胞因子如TNFα或IL-1信號的藥物(如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)，IL-1β轉化酶抑制劑，T-細胞信號抑制劑如激酶抑制劑，金屬蛋白酶抑制劑，柳氮磺胺吡啶，6-巰基嘌呤，血管緊張素轉化酶抑制劑，可溶性細胞因子受體及其衍生物(如可溶性p55或p75TNF受體和衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM和p55TNFRIgG(Lenercept))，sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)，抗炎細胞因子(如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)，塞來昔布，葉酸，羥基硫酸氯喹，羅非昔布，依那西普，infliximab，萘普生，伐地考昔，柳氮磺胺吡啶，甲基潑尼松龍，美洛昔康，乙酸甲基潑尼松龍，硫代蘋果酸金鈉，阿司匹林，曲安奈德，萘磺酸右丙氧芬/對乙酰氨基酚，葉酸鹽，萘丁美酮，雙氯芬酸，吡羅昔康，依托度酸，雙氯芬酸鈉，奧沙普嗪，鹽酸羥考酮、重酒石酸氫可酮/對乙酰氨基酚，雙氯芬酸鈉/米索前列醇，芬太尼，阿那白滯素，鹽酸曲馬多，雙水楊酸酯，舒林酸，氰鈷胺素/fa/吡哆醇，對乙酰氨基酚，阿侖膦酸鈉，潑尼松龍，硫酸嗎啡，鹽酸利多卡因，吲哚美辛，硫酸葡糖胺/軟骨素，鹽酸阿米替林，磺胺嘧啶，鹽酸羥考酮/對乙酰氨基酚，鹽酸奧洛他定米索前列醇，萘普生鈉，奧美拉唑，環磷酰胺，利妥昔單抗，IL-1TRAP，MRA，CTLA4-IG，IL-18BP，抗-IL-12，抗-IL15，BIRB-796，SCIO-469，VX-702，AMG-548，VX-740，羅氟司特，IC-485，CDC-801和Mesopram。優選組合包括甲氨喋呤或來氟米特，在中度或重度類風濕性關節炎的情況下包括環孢霉素和如上所述的抗-TNF抗體。
            
 可與本發明式I化合物聯合治療炎性腸病的治療劑的非限制性實例包括布地奈德；表皮生長因子；皮質激素；環孢霉素，柳氮磺胺吡啶；氨基水楊酸鹽；6-巰基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制劑；美沙拉嗪；奧沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化劑；血栓素抑制劑；IL-1受體拮抗劑；抗-IL-1β單克隆抗體；抗-IL-6單克隆抗體；生長因子；彈性酶抑制劑；吡啶基-咪唑化合物；其它人類細胞因子或生長因子如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗體或拮抗劑；細胞表面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配體；甲氨喋呤；環孢霉素；FK506；雷帕霉素；麥考酚酸嗎乙酯；來氟米特；NSAID，如布洛芬；皮質激素如潑尼松龍；磷酸二酯酶抑制劑；腺苷激動劑；抗血栓劑；補體抑制劑；腎上腺素能劑；干擾促炎性細胞因子如TNFα或IL-1信號的藥物(如IRAK、NIK、IKK或MAP激酶抑制劑)；IL-1β轉化酶抑制劑；TNFα轉化酶抑制劑；T-細胞信號抑制劑如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；柳氮磺胺吡啶；硫唑嘌呤；6-巰基嘌呤；血管緊張素轉化酶抑制劑；可溶性細胞因子受體及其衍生物(如可溶性p55或p75TNF受體、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎細胞因子(如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。可與式I化合物組合治療克羅恩病的治療劑優選實例包括TNF拮抗劑，如抗-TNF抗體，HUMIRATM，美國專利號US 6,090,382；，CA2(REMICADETM)，CDP 571，TNFR-Ig結構，(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LenerceptTM))抑制劑和PDE4抑制劑。式I化合物可與下列藥物組合皮質激素，如布地奈德和地塞米松；柳氮磺胺吡啶，5-氨基水楊酸；奧沙拉嗪；和干擾促炎性細胞因子如IL-1的合成或作用的藥物，如IL-1β轉化酶抑制劑和IL-1ra；T細胞信號抑制劑，如酪氨酸激酶抑制劑6-巰基嘌呤；IL-11；美沙拉嗪；潑尼松；硫唑嘌呤；巰基嘌呤；infliximab；甲基潑尼松龍琥珀酸鈉；地芬諾酯/硫酸阿托品；鹽酸洛哌丁胺；甲氨喋呤；奧美拉唑；葉酸鹽；環丙沙星/右旋糖-水；重酒石酸氫可酮/對乙酰氨基酚；鹽酸四環素；醋酸氟輕松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；考來烯胺/蔗糖；鹽酸環丙沙星；硫酸莨菪堿；鹽酸哌替啶；鹽酸咪噠唑侖；鹽酸羥考酮/對乙酰氨基酚；鹽酸異丙嗪；磷酸鈉；磺胺甲噁唑/甲氧芐氨嘧啶；塞來昔布；聚卡波非；萘磺酸右丙氧芬；氫化可的松；多種維生素；巴柳氮二鈉；磷酸可待因/對乙酰氨基酚；鹽酸考來維侖；氰鈷胺素；葉酸；左氧氟沙星；甲基潑尼松龍；那他珠單抗和γ-干擾素。
            
 可與式I化合物聯合治療多發性硬化的治療劑的非限制性實例包括皮質激素；潑尼松龍；甲基潑尼松龍；硫唑嘌呤；環磷酰胺；環孢霉素；甲氨喋呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干擾素-β1a(  
            
     
            
Biogen)；干擾素-β1b(  
            
     
            
Chiron/Berlex)；干擾素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)，干擾素-α(Alfa Wassermann/J&J)，干擾素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)，Peg干擾素α2b(Enzon/Schering-Plough)，共聚物1(Cop-1；  
            
     
            
TevaPharmaceutical Industries，Inc.)；高壓氧；靜脈內免疫球蛋白；克拉屈濱；其它人類細胞因子或生長因子及其受體如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗體或拮抗劑。式I化合物可與細胞表面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD 19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或其配體的抗體組合。式I化合物還可與下列藥物聯合，例如甲氨喋呤，環孢霉素，FK506，雷帕霉素，麥考酚酸嗎乙酯，來氟米特，NSAID如布洛芬，皮質激素如潑尼松龍，磷酸二酯酶抑制劑，腺苷激動劑，抗血栓劑，補體抑制劑，腎上腺素能劑，干擾促炎性細胞因子如TNFα或IL-1信號傳導的藥物(如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)，IL-1β轉化酶抑制劑，TACE抑制劑，T-細胞信號抑制劑如激酶抑制劑，金屬蛋白酶抑制劑，柳氮磺胺吡啶，硫唑嘌呤，6-巰基嘌呤，血管緊張素轉化酶抑制劑，可溶性細胞因子受體及其衍生物(如可溶性p55或p75TNF受體、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎細胞因子(如IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)。
            
 可與式I化合物聯合治療多發性硬化的治療劑的優選實例包括干擾素-β，如IFNβ1a和IFNβ1b；Copaxone，皮質激素，caspase抑制劑如caspase-1抑制劑，IL-1抑制劑，TNF抑制劑，和抗CD40配體和CD80的抗體。
            
 式I化合物還可與下列藥物組合，例如阿侖單抗，屈大麻酚，達克珠單抗，米托蒽醌，鹽酸扎利羅登，氨吡啶，乙酸格拉默，那他珠單抗，sinnabidol，a-免疫因子NNSO3，ABR-215062，AnergiX.MS，趨化因子受體拮抗劑，BBR-2778，calagualine，CPI-1189，LEM(脂質體包囊的米托蒽醌)，THC.CBD(大麻素激動劑)，MBP-8298，mesopram(PDE4抑制劑)，MNA-715，抗-IL-6受體抗體，neurovax，吡非尼酮四倍體1258(RDP-1258)，sTNF-R1，他侖帕奈，特立氟胺，TGF-β2，替利莫肽，VLA-4拮抗劑(如TR-14035、VLA4Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)，干擾素γ拮抗劑和IL-4激動劑。
            
 可與本發明式I化合物聯合治療心絞痛的治療劑的非限制性實例包括阿司匹林，硝酸甘油，單硝酸異山梨酯，琥珀酸美托洛爾，阿替洛爾，酒石酸美托洛爾，苯磺酸氨氯地平，鹽酸地爾硫卓，二硝酸異山梨酯，硫酸氫氯吡格雷，硝苯地平，阿托伐他汀鈣，氯化鉀，呋塞米，辛伐他汀，鹽酸維拉帕米，地高辛，鹽酸普萘洛爾，卡維地洛，賴諾普利，螺內酯，氫氯噻嗪，馬來酸依那普利，納多洛爾，雷米普利，依諾肝素鈉，肝素鈉，纈沙坦，鹽酸索他洛爾，非諾貝特，依澤替米貝，布美他尼，洛沙坦鉀，賴諾普利/氫氯噻嗪，非洛地平，卡托普利和富馬酸比索洛爾。
            
 可與式I化合物聯合治療強直性脊柱炎的治療劑的非限制性實例包括布洛芬，雙氯芬酸，米索前列醇，萘普生，美洛昔康，吲哚美辛，雙氯芬酸，塞來昔布，羅非昔布，柳氮磺胺吡啶，甲氨喋呤，硫唑嘌呤，米諾環素，潑尼松，依那西普和infliximab。
            
 可與式I化合物聯合治療哮喘的治療劑的非限制性實例包括沙丁胺醇，沙美特羅/氟替卡松，孟魯司特鈉，丙酸氟替卡松，布地奈德，潑尼松，昔萘酸沙美特羅，鹽酸左旋沙丁胺醇，硫酸沙丁胺醇/異丙托銨，潑尼松龍磷酸鈉，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，異丙托溴銨，阿齊霉素，乙酸吡布特羅，潑尼松龍，無水茶堿，甲基潑尼松龍琥珀酸鈉，克拉霉素，扎魯司特，富馬酸福莫特羅，流感病毒疫苗，阿莫西林三水合物，氟尼縮松，過敏反應排斥，色甘酸鈉，鹽酸非索非那定，氟尼縮松/薄荷醇，阿莫西林/克拉維酸鉀，左氧氟沙星，吸入劑輔助裝置，愈創甘油醚，地塞米松磷酸鈉，鹽酸莫西沙星，鹽酸多西環素，愈創甘油醚/d-甲嗎喃，p-麻黃堿/cod/氯苯那敏，加替沙星，鹽酸西替利嗪，糠酸莫米松，昔萘酸沙美特羅，苯佐那酯，頭孢氨芐，pe/氫可酮/氯苯那敏，鹽酸西替利嗪/偽麻黃堿，去氧腎上腺素/cod/異丙嗪，可待因/異丙嗪，頭孢丙烯，地塞米松，愈創甘油醚/偽麻黃堿，氯苯那敏/氫可酮，奈多羅米鈉，硫酸特布他林，腎上腺素，甲基潑尼松龍和硫酸間羥異丙腎上腺素。
            
 可與式I化合物聯合治療COPD的治療劑的非限制性實例包括硫酸沙丁胺醇/異丙托銨，異丙托溴銨，沙美特羅/氟替卡松，沙丁胺醇，昔萘酸沙美特羅，丙酸氟替卡松，潑尼松，無水茶堿，甲基潑尼松龍琥珀酸鈉，孟魯司特鈉，布地奈德，富馬酸福莫特羅，曲安奈德，左氧氟沙星，愈創甘油醚，阿齊霉素，二丙酸倍氯米松，鹽酸左旋沙丁胺醇，氟尼縮松，頭孢曲松鈉，阿莫西林三水合物，加替沙星，扎魯司特，阿莫西林/克拉維酸鉀，氟尼縮松/薄荷醇，氯苯那敏/氫可酮，硫酸間羥異丙腎上腺素，甲基潑尼松龍，糠酸莫米松，p-麻黃堿/cod/氯苯那敏，乙酸吡布特羅，p-麻黃堿/氯雷他定，硫酸特布他林，噻托溴銨，(R，R)-福莫特羅，TgAAT，西洛司特和羅氟司特。
            
 可與式I化合物聯合治療HCV的治療劑的非限制性實例包括干擾素-α-2a，干擾素-α-2b，干擾素-αcon1，干擾素-α-n1，聚乙二醇干擾素-α-2a，聚乙二醇干擾素-α-2b，利巴韋林，聚乙二醇干擾素α-2b+利巴韋林，熊去氧膽酸，甘草酸，胸腺法新，二鹽酸組胺，VX-497和通過干預下列目標用于治療HCV的任何化合物，所述目標為HCV聚合酶，HCV蛋白酶，HCV解旋酶，和HCV IRES(內部核糖體進入位點)。
            
 可與式I化合物聯合治療特發性肺纖維化的治療劑的非限制性實例包括潑尼松，硫唑嘌呤，沙丁胺醇，秋水仙堿，硫酸沙丁胺醇，地高辛，γ干擾素，甲基潑尼松龍琥珀酸鈉，勞拉西泮，呋塞米，賴諾普利，硝酸甘油，螺內酯，環磷酰胺，異丙托溴銨，放線菌素d，阿替普酶，丙酸氟替卡松，左氧氟沙星，硫酸間羥異丙腎上腺素，硫酸嗎啡，鹽酸羥考酮，氯化鉀，曲安奈德，無水他克莫司，鈣，干擾素-α，甲氨喋呤，麥考酚酸嗎乙酯和干擾素-γ-1β。
            
 可與式I化合物聯合治療心肌梗死的治療劑的非限制性實例包括阿司匹林，硝酸甘油，酒石酸美托洛爾，依諾肝素鈉，肝素鈉，硫酸氫氯吡格雷，卡維地洛，阿替洛爾，硫酸嗎啡，琥珀酸美托洛爾，華法林鈉，賴諾普利，單硝酸異山梨酯，地高辛，呋塞米，辛伐他汀，雷米普利，替奈普酶，馬來酸依那普利，托塞米，瑞替普酶，氯沙坦鉀，鹽酸奎那普利/mag carb，布美他尼，阿替普酶，依那普利拉，鹽酸胺碘酮，鹽酸替羅非班單水合物，鹽酸地爾硫卓，卡托普利，厄貝沙坦，纈沙坦，鹽酸普萘洛爾，福辛普利鈉，鹽酸利多卡因，依替巴肽，頭孢唑啉鈉，硫酸阿托品，氨基己酸，螺內酯，干擾素，鹽酸索他洛爾，氯化鉀，多庫酯鈉，鹽酸多巴酚丁胺，阿普唑侖，普伐他汀鈉，阿托伐他汀鈣，鹽酸咪噠唑侖，鹽酸哌替啶，二硝酸異山梨酯，腎上腺素，鹽酸多巴胺，比伐盧定，羅蘇伐他汀，依澤替米貝/辛伐他汀，阿伐麥布，和卡立泊來德。
            
 可與式I化合物聯合治療銀屑病的治療劑的非限制性實例包括卡泊三烯，丙酸氯倍米松，曲安奈德，丙酸鹵倍他索，他扎羅汀，甲氨喋呤，醋酸氟輕松，增強的二丙酸倍他米松，氟輕松，阿曲汀，焦油香波，戊酸倍他米松，糠酸莫米松，酮康唑，普莫卡因/氟輕松，戊酸氫化可的松，氟氫縮松，尿素，倍他米松，丙酸氯倍米松/emoll，丙酸氟替卡松，阿齊霉素，氫化可的松，濕化劑，葉酸，地索奈德，吡美莫司，煤焦油，醋酸雙氟拉松，葉酸依那西普，乳酸，甲氧沙林，hc/鉍subgal/znox/resor，乙酸甲基潑尼松龍，潑尼松，遮光劑，哈西奈德，水楊酸，蒽林，新戊酸氯可托龍，煤提取物，煤焦油/水楊酸，煤焦油/水楊酸/硫磺，去羥米松，地西泮，軟化劑，乙酸氟輕松/軟化劑，礦物油/蓖麻油/na lact，礦物油/花生油，石油/肉豆蔻酸異丙酯，補骨脂素，水楊酸，皂/三溴沙侖，硫柳汞/硼酸，塞來昔布，infliximab，環孢霉素，alefacept，efalizumab，他克莫司，吡美莫司，PUVA，UVB，和柳氮磺胺吡啶。
            
 可與式I化合物聯合治療銀屑病關節炎的治療劑的非限制性實例包括甲氨喋呤，依那西普，羅非昔布，塞來昔布，葉酸，柳氮磺胺吡啶，萘普生，來氟米特，乙酸甲基潑尼松龍，吲哚美辛，硫酸羥基氯喹，潑尼松，舒林酸，增強的二丙酸倍他米松，infliximab，甲氨喋呤，葉酸鹽，曲安奈德，雙氯芬酸，二甲基亞砜，吡羅昔康，雙氯芬酸鈉，酮洛芬，美洛昔康，甲基潑尼松龍，萘丁美酮，托美丁鈉，卡泊三烯，環孢霉素，雙氯芬酸鈉/米索前列醇，乙酸氟輕松，硫酸葡糖胺，硫代蘋果酸金鈉，重酒石酸氫可酮/對乙酰氨基酚，布洛芬，利塞膦酸鈉，磺胺嘧啶，硫鳥嘌呤，伐地考昔，alefacept和efalizumab。
            
 可與式I化合物聯合治療再狹窄的治療劑的非限制性實例包括西羅莫司，紫杉醇，依維莫司，他克莫司，ABT-578，和對乙酰氨基酚。
            
 可與式I化合物聯合治療坐骨神經痛的治療劑的非限制性實例包括重酒石酸氫可酮/對乙酰氨基酚，羅非昔布，鹽酸環苯扎林，甲基潑尼松龍，萘普生，布洛芬，鹽酸羥考酮/對乙酰氨基酚，塞來昔布，伐地考昔，乙酸甲基潑尼松龍，潑尼松，磷酸可待因/對乙酰氨基酚，鹽酸曲馬多/對乙酰氨基酚，美他沙酮，美洛昔康，美索巴莫，鹽酸利多卡因，雙氯芬酸鈉，加巴噴丁，地塞米松，卡立普多，酮洛酸氨丁三醇，吲哚美辛，對乙酰氨基酚，地西泮，萘丁美酮，鹽酸羥考酮，鹽酸替扎尼定，雙氯芬酸鈉/米索前列醇，萘磺酸右丙氧芬/對乙酰氨基酚，asa/oxycod/羥考酮ter，布洛芬/氫可酮bit，鹽酸曲馬多，依托度酸，鹽酸右丙氧芬，鹽酸阿米替林，卡立普多/磷酸可待因/asa，硫酸嗎啡，多種維生素，萘普生鈉，檸檬酸奧芬那君，和替馬西泮。
            
 可與式I化合物聯合治療SLE(狼瘡)的治療劑的優選實例包括NSAIDS，例如雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛；COX2抑制劑，例如塞來昔布、羅非昔布、伐地考昔；抗瘧劑，例如羥基氯喹；類固醇，例如潑尼松、潑尼松龍、布地奈德、地塞米松；細胞毒性劑，例如硫唑嘌呤、環磷酰胺、麥考酚酸嗎乙酯、甲氨喋呤；PDE4抑制劑或嘌呤合成抑制劑，例如  
            
     
            
式I化合物還可與例如下列藥物組合柳氮磺胺吡啶、5-氨基水楊酸、奧沙拉嗪、  
            
     
            
和干擾促炎性細胞因子如IL-1的合成、產生或作用的藥物，例如caspase抑制劑如IL-1β轉化酶抑制劑和IL-1ra。式I化合物還可與T細胞信號抑制劑如酪氨酸激酶抑制劑使用；或者與靶向T細胞活化分子的分子如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗體、抗-PD-1家族抗體使用。式I化合物可與IL-11或抗-細胞因子抗體如fonotolizumab(抗-IFNg抗體)，或抗-受體受體抗體如抗-IL-6受體抗體和抗B細胞表面分子的抗體組合。式I化合物還可與LJP 394(阿貝莫司)、耗盡或滅活B細胞的藥物如利妥昔單抗(抗-CD20抗體)、lymphostat-B(抗-BlyS抗體)、TNF拮抗劑如抗-TNF抗體、HUMIRATM(美國專利號US 6,090,382；)、CA2(REMICADETM)、CDP 571、TNFR-Ig結構，(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)一起使用。
            
 在本發明的組合物中，如果需要，可使活性化合物與其它相容的藥學活性成分組合。例如，可將本發明化合物與已知可治療本文所述疾病或病癥的另一種治療劑聯合給藥。例如，使用一種或多種抑制或預防VEGF或血管生成素產生，減弱對VEGF或血管生成素的細胞內反應，阻斷細胞內信號轉導，抑制血管滲透性過高，減輕炎癥，或者抑制或預防水腫形成或新生血管形成的附加藥物。本發明化合物可在附加藥物之前、之后或同時給藥，任何一種給藥過程都適合。附加藥物包括但不限于抗水腫類固醇、NSAIDS、ras抑制劑、抗-TNF劑、抗-IL1劑、抗組胺劑、PAF-拮抗劑、COX-1抑制劑、COX-2抑制劑、NO合酶抑制劑、Akt/PTB抑制劑、IGF-1R抑制劑、PKC抑制劑、PI3激酶抑制劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑和免疫抑制劑。本發明化合物和附加藥物疊加或協同作用。因此，給予此類藥物(抑制血管生成、血管滲透性過高和/或抑制水腫形成)組合可以比單獨給予其中一種藥物更大程度地緩解過度增殖性疾病、血管生成、血管滲透性過高或水腫的有害作用。在治療惡性疾病時，本發明范圍包括與抗增殖或細胞毒性療法或放療的組合。
            
 可將一種或多種本發明化合物以其本身或藥用組合物的形式給予人類患者，在所述組合物中使其以治療或改善本文所述疾病或病癥的劑量與生物學上合適的載體或賦形劑混合。也可將這些化合物的混合物作為簡單混合物或者適當配制的藥用組合物給予患者。治療有效量指足以預防或減輕本文所述疾病或病癥的一種或多種化合物的量。本申請的化合物的配制和給藥技術可參閱本領域技術人員熟知的文獻，如″Remington′s Pharmaceutical Sciences，″Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版。
            
 藥用組合物和給藥方式   合適的給藥途徑可以是例如包括口服、滴眼、直腸、經粘膜、體表或腸內給藥；胃腸外遞藥，包括肌內、皮下、髓內注射，以及鞘內、直接心室內、靜脈內、腹膜內、鼻內或眼內注射。
            
 或者，可通過局部而不是全身的方式給予化合物，例如通過將化合物直接注入水腫部位，通常為貯庫型或持續釋放制劑。
            
 而且，可使藥物在靶向藥物遞送系統例如在用內皮細胞特異性抗體包衣的脂質體中給藥。
            
 可用已知方法制備本發明的藥用組合物，例如通過常規混合、溶解、粒化、成錠、磨細、乳化、包囊、包埋或凍干過程。
            
 因此可用一種或多種生理學上可接受的載體以常規方法配制用于本發明的藥用組合物，所述載體包括便于將活性化合物加工成可藥用制劑的賦形劑和助劑。根據選擇的給藥途徑正確配制。
            
 用于注射時，可將本發明藥物配制成水溶液，優選在生理學相容性緩沖液如Hanks′液、Ringer′s液或生理鹽水緩沖液中。經粘膜給藥時，在制劑中使用適合待滲透阻擋層的滲透劑。本領域熟知此類滲透劑。
            
 口服給藥時，通過將活性化合物與本領域熟知的藥學上可接受的載體組合可以很容易配制化合物。此類載體使本發明化合物能夠被配制為片劑、丸劑、糖衣片、膠囊劑、液體、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、混懸液等，由待治療患者口服攝入。通過將活性化合物與固體賦形劑組合，任選研磨所得混合物，如果需要則在加入合適助劑后加工粒料混合物以獲得片劑或糖衣片核心(dragee cores)，可獲得口服藥用制劑。具體來講，合適的賦形劑是填充劑如糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制劑如玉米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解劑，如交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂，或海藻酸或其鹽如藻酸鈉。
            
 可為糖衣片核心提供合適的包衣。對此目的，可使用濃糖溶液，所述溶液可任選包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、涂漆溶液，和合適的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料加入片劑或糖衣片包衣中用于識別或表征活性化合物劑量的不同組成。
            
 可口服使用的藥用制劑包括用明膠制備的推動配合(push-fit)膠囊，以及用明膠和增塑劑如甘油或山梨醇制備的軟密封膠囊。推動配合膠囊可容納活性成分，與其混合的是填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂，和任選穩定劑。在軟膠囊，可使活性化合物溶解或懸浮于合適的液體中，如脂肪油、液狀石蠟或液狀聚乙二醇。此外，可加入穩定劑。所有口服給藥的制劑都應采用適合這樣給藥的劑量。
            
 口腔給藥時，組合物可采用以常規方法配制的片劑或錠劑形式。
            
 吸入給藥時，用合適的推進劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體，將本發明化合物以噴霧劑的形式從加壓包裝或霧化器中方便地遞藥。在加壓氣霧劑的情況下，可通過提供遞送預定計量的閥門確定劑量單位。可配制容納化合物和合適的粉狀基質如乳糖或淀粉的粉狀混合物、用于吸入器或吹入器的例如明膠的膠囊或藥筒(cartridge)。
            
 可將化合物配制用于通過注射如彈丸式注射(bolus injection)或連續輸注胃腸外給藥。注射制劑可采用單位劑量形式，如在加有防腐劑的安瓿或多劑量容器內。組合物可采用在油性或水性溶媒中的例如混懸液、溶液或乳液形式，可包含配方劑如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。
            
 胃腸外給藥的藥用制劑包括水溶性形式活性化合物的水溶液。另外，可將活性化合物混懸液制備成合適的油性注射混懸液。合適的親脂溶劑或溶媒包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質體。含水注射混懸液可包含增加混懸液粘度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。混懸液還可任選包含合適的穩定劑或增加化合物溶解度以制備高度濃縮溶液的物質。
            
 或者，活性成分可采用粉劑形式，在使用前用合適溶媒如無菌無熱原的水配制。
            
 還可將化合物配制成直腸組合物如栓劑或保留灌腸劑，如包含常規栓劑基質如可可豆脂或其它甘油酯。
            
 除了上述制劑之外，還可將化合物配制成貯庫型制劑。此類長效制劑可通過植入(如皮下或肌內或者通過肌內注射)給藥。因此，例如可將化合物用合適的聚合物或疏水材料(如作為在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂配制，或者作為稍微溶解的衍生物，如作為稍微溶解的鹽配制。
            
 本發明疏水化合物的藥用載體實例是包含芐醇、非極性表面活性劑、水混溶性有機聚合物和水相的共溶劑系統。共溶劑系統可以是VPD共溶劑系統。VPD是3％w/v芐醇、8％w/v非極性表面活性劑聚山梨酯80和65％w/v聚乙二醇400的溶液，用無水乙醇補足體積。VPD共溶劑系統(VPD5W)由用5％葡萄糖水溶液以1∶1稀釋的VPD組成。這種共溶劑系統充分溶解疏水化合物，在全身給藥后本身產生低毒性。很自然，共溶劑系統的比例可在不破壞其溶解度和毒性特征的情況下進行相當大的改變。而且，可改變共溶劑組分本身例如，可用其它低毒性非極性表面活性劑代替聚山梨酯80；可改變聚乙二醇的份數大小；其它生物相容性聚合物可代替聚乙二醇，如聚乙烯吡咯烷酮；可用其它糖或多糖代替葡萄糖。
            
 或者，可用疏水藥用化合物的其它遞藥系統。脂質體和乳液是眾所周知用于疏水藥物的遞藥溶媒或載體實例。也可使用某些有機溶劑如二甲基亞砜，但代價通常是毒性較大。另外，可用持續釋放系統遞送化合物，如含有治療劑的固體疏水聚合物的半透性基質。業已建立各種持續釋放材料并為本領域技術人員熟知。根據化學性質的不同，持續釋放膠囊可釋放化合物幾周至100天以上。根據治療劑的化學性質和生物穩定性，可用其它策略使蛋白質穩定。
            
 藥用組合物還可包含合適的固相或凝膠相載體或賦形劑。此類載體或賦形劑的實例包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物如聚乙二醇。
            
 可用藥學上相容的反離子將本發明的許多化合物提供為鹽。藥學上相容的鹽可用許多酸形成，所述酸包括但不限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽比相應的游離堿形式更容易溶解在水性或其它質子溶劑中。
            
 適用于本發明的藥用組合物包括其中包含有效量完成其預期目標的活性成分的組合物。更具體來講，治療有效量指有效預防發生或減輕被治療患者現有癥狀的量。確定有效量完全在本領域技術人員的能力范圍內。
            
 劑量   對于用于本發明方法的任何化合物，最初可用細胞測定估計治療有效劑量。例如，可用細胞和動物模型制定劑量，以獲得包括如細胞測定確定的EC50(即達到指定受體活性被最大程度抑制的一半時的待測化合物濃度)的循環濃度范圍。有時適合在3-5％血清白蛋白的存在下測定EC50，因為這種測定接近血漿蛋白對化合物的結合作用。此類信息可用于更精確地測定在人類的有用劑量。而且，全身給予有利的化合物有效地調節完整細胞中S1P家族的受體，所述調節水平可在血漿中安全地獲得。
            
 治療有效劑量指改善患者癥狀的化合物的量。此類化合物的毒性和治療功效可用標準藥學規程在細胞培養物或實驗動物中測定，如測定最大耐受劑量(MTD)和ED50(50％最大效應的有效劑量)。毒性與治療作用之間的劑量比是治療指數，可用MTD與ED50之間的比率表示。優選表現高治療指數的化合物。可用來自這些細胞培養測定和動物研究的數據制定用于人類的劑量范圍。此類化合物的劑量優選在毒性小或無毒性的包括ED50在內的循環濃度范圍內。劑量可根據所用劑型和所用給藥途徑在該范圍內變動。可由具體醫生根據患者病情選擇正確制劑、給藥途徑和劑量。(參閱如Fingl等，1975，在″The PharmacologicalBasis of Therapeutics″，Ch.1，p.1)。在治療危象時，給予接近MTD的急性彈丸式注射或輸注可有利于快速起效。
            
 可以個體化調節給藥量和間隔，以提供足以調節S1P家族受體的活性部分的血漿水平，或最小有效濃度(MEC)。每種化合物的MEC將不同，但可根據體外數據估計如用本文描述的測定達到天然配體結合的50-90％抑制所需要的濃度。達到MEC需要的劑量將取決于個體特征和給藥途徑。但是，可用HPLC測定或生物測定確定血漿濃度。
            
 還可用MEC值確定給藥間隔。應當用以下方案給予化合物在10-90％、優選30-90％且更優選50-90％時間維持血漿水平高于MEC，直至實現癥狀的所需改善。在局部給藥或選擇性吸收的情況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關。
            
 當然，給予組合物的量將取決于被治療的患者、患者體重、病痛嚴重度、給藥方式和處方醫生的判斷。
            
 如果需要，可將組合物裝在包裝或分配裝置中，所述裝置可容納含有活性成分的一個或多個單位劑型。包裝可以例如包含金屬或塑料箔，如泡罩包裝。包裝或分配裝置可附送給藥說明書。還可制備包含配制在相容性藥用載體中的本發明化合物的組合物，放在合適容器內，標上治療適應癥的標簽。
            
 例示性制劑   在一些制劑中，可能優選使用尺寸非常小的微粒形式的本發明化合物，如用流能研磨獲得的微粒。
            
 用下列描述說明本發明化合物在制備藥用組合物中的用途。在本說明書中術語“活性化合物”指任何本發明化合物，但特別是指作為上述實施例之一的終產物的任何化合物。
            
 a)膠囊劑   在制備膠囊劑時，可將10份重量活性化合物和240份重量乳糖解聚集和摻和。可將混合物填入硬明膠膠囊內，各膠囊裝有單位劑量或單位劑量一部分的活性化合物。
            
 b)片劑   可制備片劑，例如使用下列成分   重量份數   活性化合物   10   乳糖 190   玉米淀粉 22   聚乙烯吡咯烷酮   10   硬脂酸鎂 3   可將活性化合物、乳糖和一些淀粉解聚集、摻和，用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液使所得混合物粒化。可將干粒料與硬脂酸鎂和剩余淀粉摻和。然后在壓片機中壓緊混合物，得到各自包含單位劑量或單位劑量一部分活性化合物的片劑。
            
 c)腸溶衣片   可用上文(b)描述的方法制備片劑。可用20％鄰苯二甲酸乙酸纖維素和3％鄰苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液以常規方法將片劑腸溶包衣。
            
 d)栓劑   在制備栓劑時，例如，可將100份重量活性化合物摻入1300份重量甘油三酯栓劑基質中，混合物形成栓劑，各自含有治療有效量的活性成分。
            
 本發明還包括式I化合物作為藥物的用途。
            
 本發明又一方面提供式I化合物或其鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療哺乳動物特別是人的血管滲透性過高、血管生成依賴性疾病、增殖性疾病和/或免疫系統疾病。
            
 本發明還提供治療血管滲透性過高、不適當的新生血管形成、增殖性疾病和/或免疫系統疾病的方法，包括將治療有效量的式I化合物給予有需要的哺乳動物，特別是人。
            
 所有文獻包括期刊文章、專利和公開的專利申請書的內容都通過引用全部結合到本文中。
            
 實施例   如下描述合成本發明化合物并測定其活性。
            
 S1P受體GTPγS測定   用閃爍親近測定(SPA)和過濾法進行[35S]GTPγS結合測定。兩種方法都有利地在96孔板中進行，使用過度表達S1P1、S1P2、S1P3、S1P4或S1P5的穩定或暫時的CHO人細胞系的膜。用DMSO將化合物原液制備成10mM，用100％DMSO連續稀釋。將化合物轉移至96孔板內，得到1％的DMSO終濃度用于所有測定(1ul用于100ul測定體積)。將冷凍膜解凍，稀釋在測定緩沖液中，所述緩沖液包含20mMHEPES pH 7.4、0.1％無脂肪酸BSA、100mM NaCl、5mM MgCl2和10μMGDP。SPA測定時，使膜與WGA-SPA珠預混合以得到終濃度為每孔5ug膜和500ug珠。過濾測定時，將膜以每孔5ug直接加入培養板內。將50ul膜或膜/珠混合物加入測定板各孔內開始測定。接著，將50ul0.4nM[35S]GTPγS加入各孔內，培養30分鐘。用10uM未標記GTPγS測量非特異性結合。SPA測定時，使板旋轉，然后在Topcount上讀數。過濾測定時，用Packard 96孔收集器將板收集在GF-C過濾板上。
            
 抑制[33P]S1P與S1P受體結合   用過度表達S1P1、S1P2、S1P3、S1P4或S1P5的暫時轉染HEK細胞的膜進行放射性配體結合。使所有化合物溶于DMSO中，在DMSO中連續稀釋，然后加入測定緩沖液內。最終的測定DMSO濃度是1％(v/v)。[33P]S1P購自Perkin Elmer，以50pM用于所有測定。將冷凍膜解凍，再懸浮于測定緩沖液中，所述緩沖液含有50mM HEPES pH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2和0.1％無脂肪酸BSA。加入膜以得到每孔5-10ug膜。在冷的1uM S1P的存在下測定非特異性結合。在室溫下培養45-60分鐘，然后用Packard 96孔收集器過濾在GF/C過濾板上。將板干燥，接著將Microscint加入各孔內，密封，在Topcount上計數。
            
 縮寫   acac乙酰丙酮根(acetylacetonate)   ACN 乙腈   9-BBN   9-硼雜雙環壬烷   BBr3三溴硼烷   BINAP   2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯萘   C2H4乙烯   CuI 碘化銅(I)   DBAD偶氮二羧酸二叔丁酯   DCC 二環己基碳二亞胺   DCM 二氯甲烷   DIEAN，N-二異丙基乙胺   DMA N，N-二甲基乙酰胺   DME 二甲氧基乙烷   DMF N，N-二甲基甲酰胺   DMSO二甲基亞砜   DMSO-d6 氘化DMSO   Dppf1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵   EDC (3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亞胺   Et3N三乙胺   Et2O乙醚   EtOAc   乙酸乙酯   H2  氫氣   HCl 鹽酸   HOAc 乙酸   HOBt 1-羥基-1H-苯并三唑   HPLC 高效液相層析   K2CO3碳酸鉀   LAH  四氫鋁酸鋰   LCMS 液相層析質譜   LDA  二異丙基氨基鋰   LiHMDS   六甲基二硅基氨基鋰   MgSO4硫酸鎂   MeOH-d4  氘化甲醇   MeOH 甲醇   NaHCO3   碳酸氫鈉   NaOH 氫氧化鈉   NMO  N-甲基嗎啉-N-氧化物   Pd(PPh3)2Cl2 雙(三苯基膦)氯化鈀(II)   PPh3 三苯基膦   PS-PPh3  聚合物支持的三苯基膦   Rh   銠   RP   反相   Rt   保留時間   (S)-BINAP(S)-(-)-2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯萘   TBAF 四丁基氟化銨   TFA  三氟乙酸   THF  四氫呋喃   TLC  薄層層析   分析方法   在通用程序或實施例表格中確定分析數據。除非另外說明，否則所有1H或13C NMR數據都在Varian Mercury Plus 400MHz或BrukerDRX 400MHz儀器上收集；將化學位移以百萬分數(ppm)表示。高壓液相層析(HPLC)分析數據詳見實驗或參考HPLC條件的表格，在表1中使用小寫字母。
            
 表1.HPLC方法目錄         通用合成流程   以下(流程1-5)描述用于制成公開于本申請的大部分化合物的通用合成流程。
            
 流程1.((1R，3S)-1-氨基-3-取代的苯基-環戊基)甲醇的通用合成途徑(通用程序A，B，C，D，E，F，G，H)   (括號內標出通用程序).     
            
      流程2.((1R，3R)-1-氨基-3-取代的苯基-環戊基)甲醇的通用合成途徑(通用程序A，I，J，E，F，G，H)   (括號內標出通用程序).     
            
      流程3.((1R，3R)-1-氨基-3-(4-取代的氧基苯基-環戊基)甲醇的通用合成途徑(通用程序A，I，J，E，H，K，L，M，N)   (括號內標出通用程序).     
            
      流程4.(1-氨基-3-取代的苯基-環戊基)甲基磷酸二氫酯的通用合成途徑(通用程序O)   (括號內標出通用程序).     
            
      流程5.1-氨基-3-取代的苯基-環戊烷羧酸的通用合成途徑(通用程序P)   (括號內標出通用程序).     
            
      流程6.((1R，3R)-1-氨基-3-取代的苯基-環戊基)甲醇的通用合成途徑(通用程序A，I，J，E，S，T，U，M，V，H)   (括號內標出通用程序).     
            
      流程7.((1R，3S)-1-氨基-3-取代的苯基-環戊基)甲醇的通用合成途徑(通用程序A，B，C，D，E，S，T，U，M，V，H)     
            
      流程8.醚制備的通用合成途徑     
            
      流程9.(3-氨基-1-取代的苯基-吡咯烷-3-基)-甲醇通用合成途徑(通用程序BB，CC，B，D，E，H)     
            
      流程10.((1R，3R)-1-氨基-3-取代的苯基-環戊基)甲醇的通用合成途徑(通用程序A，I，J，E，H，K，F，M，N)     
            
      流程11.((1R，3R)-1-氨基-3-取代的苯基-環戊基)甲醇的通用合成途徑(通用程序A，I，J，E，H，K，F，G，L，M，N)     
            
      流程12.3-氨基-5-取代的苯基-四氫-呋喃-3-羧酸的通用合成途徑(通用程序D)     
            
      流程13.3-取代的苯基-環戊基取代的胺的通用合成途徑(通用程序A，F，G，DD)     
            
      流程14.(1R，3S)-1-氨基-3-(4-取代的苯基)-環戊烷羧酸甲酯的通用合成途徑(通用程序A，B，C，D，E，F)     
            
      流程15.(1R，3S)-1-氨基-3-取代的苯基-環戊烷羧酸甲酯的通用合成途徑(通用程序A，B，C，D，E，F，G)     
            
      通用程序目錄   通用程序A對α-β不飽和酮的Micheal加成。
            
 通用程序B用酮形成乙內酰脲。
            
 通用程序C形成N-烷基化乙內酰脲。
            
 通用程序D將乙內酰脲水解為相應的氨基酸。
            
 通用程序E用酸形成酯。
            
 通用程序F與芳基溴交叉耦合。
            
 通用程序G還原炔烴。
            
 通用程序H將酯還原為醇。
            
 通用程序I用酮形成氨基-腈。
            
 通用程序J將腈水解為相應的酸。
            
 通用程序K用氨基-醇形成噁唑烷酮。
            
 通用程序L使甲基-醚脫保護。
            
 通用程序M烷化羥基。
            
 通用程序N水解噁唑烷酮。
            
 通用程序O使醇磷酸化然后脫保護。
            
 通用程序P將酯水解為酸。
            
 通用程序Q使酚烷化。
            
 通用程序R還原羧酸。
            
 通用程序S胺的Cbz保護。
            
 通用程序T使芳基溴與硼酸交叉耦合。
            
 通用程序U烯烴的硼氫化反應。
            
 通用程序V使胺的Cbz基團脫保護。
            
 通用程序W合成α-β不飽和酮。
            
 通用程序X有機金屬試劑對酯的加成。
            
 通用程序Y將叔醇轉化為烷烴。
            
 通用程序Z水合炔烴。
            
 通用程序AA合成烷基醚。
            
 通用程序BB合成N-芳基脯氨醇(prolinol)   通用程序CC使醇氧化為酮   通用程序DD使酮還原性胺化   通用程序的使用實例   通用程序字母編碼構成制備終產物的合成途徑。以下用實施例D.2作為非限制性實例說明如何確定途徑的實例。用如表D詳述的通用程序H完成實施例D.2的合成，即     
            
      用途徑(A，B，I，J，E，F，G)制備原料(如表C詳述)。
            
 該途徑變成以下順序，其中用于通用程序H的酯原料是以特定順序實施程序A，I，J，E，F和G后得到的產物。
            
   
            
      通用程序   下文描述由以上通用程序流程說明的合成方法，然后描述由通用程序合成的化合物實例。下文提及的任何具體條件和試劑都不應視為限制本發明的范圍，只用于舉例說明的目的。
            
 通用程序A對α-β不飽和酮的Micheal加成   用氮氣使取代的苯基硼酸(1-3當量，優選1.5當量)和銠催化劑如羥基[(S)-BINAP]銠(I)二聚體，或Rh(acac)(C2H4)2/(R)-BINAP(優選羥基[(S)-BINAP]銠(I)二聚體用于(S)-產物，Rh(acac)(C2H4)2/(R)-BINAP用于(R)-產物)(1-5mol％，優選1.25mol％)在有機溶劑(如四氫呋喃或二氧六環)(優選二氧六環)和水中的溶液脫氣。將2-環戊烯-1-酮加入混合物內。在約20-100℃(優選約35℃)和惰性氣氛下將反應物攪拌1-24小時(優選約16小時)。減壓濃縮反應混合物，將粗產物快速層析純化。
            
 通用程序A舉例   制備(S)-3-(4-溴代-苯基)-環戊酮     
            
      在室溫下將二氧六環(1667mL)和水(167mL)中的4-溴苯基硼酸(100g，498mmol)和羥基[(S)-BINAP]銠(I)二聚體(6.20g，4.17mmol)裝入配備溫度傳感器和氮氣鼓泡器的3L三頸圓底燒瓶內。用氮氣使所得混懸液脫氣，一次性加入2-環戊烯-1-酮(27.8mL，332mmol)。將混合物再脫氣5分鐘，在35℃加熱約16小時。使反應混合物冷卻至室溫和濃縮。將棕色殘留物用EtOAc(500mL)處理和過濾。將濾液用飽和NaHCO3溶液(500mL)和鹽水(500mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾和濃縮，得到深棕色固體。將粗反應產物用硅膠層析純化(1∶9EtOAc∶庚烷為洗脫劑)。將含產物的流分合并和濃縮，得到(S)-3-(4-溴代-苯基)-環戊酮(70.4g，89％，95％ee如手性HPLC測定)，為乳白色固體。
            
 LCMS(表1，方法a)Rt＝3.54min；m/z弱電離；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.7.47(d，2H)，7.27(d，2H)，3.35(m，1H)，2.55(m，1H)，2.25(m，4H)，1.85(m，1H)   通用程序B用酮形成乙內酰脲   向碳酸銨(1-10當量，優選4.5當量)和氰化物鹽(如氰化鉀或氰化鈉)(1-3當量，優選1.1當量)在水中的混合物內加入酮(1當量)。使反應混合物加熱回流2-40小時(優選16小時)。使反應混合物冷卻至室溫，將固體過濾收集，用水洗滌，得到粗產物，可將其用合適溶劑研磨純化。
            
 通用程序B舉例   制備(S)-7-(4-溴代-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2，4-二酮     
            
      向裝有碳酸銨(268g，2.79mol)和氰化鉀(44.4g，0.681mol)的圓底燒瓶內加入水(1500mL，82mol)。在80℃加熱混合物，加入(S)-3-(4-溴代-苯基)-環戊酮(148.09g，0.62mol)在乙醇(1500mL，25mol)中的溶液。使反應混合物加熱回流過夜。使反應混合物冷卻至室溫。將粗反應混合物過濾，用水洗滌。將固體用醚(1.5L)研磨，過濾，用醚洗滌，真空干燥，得到(S)-7-(4-溴代-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2，4-二酮(181.29g，95％)，為非對映體的1∶1混合物。
            
 LCMS(表1，方法a)R1＝2.24min；m/z307(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.29(s，1H)，8.24(s，1H)，7.49(d，2H)，7.27(d，1H)，7.24(d，1H)，3.14-3.35(m，1H)，2.45(dd，0.5H)，1.68-2.27(m，5.5H)   通用程序C形成N-烷基化乙內酰脲   向裝有乙內酰脲(1當量)的燒瓶內加入堿(如碳酸鉀或碳酸鈉)(1-3當量，優選1.5當量)和有機溶劑(如DMF或DMA)(優選DMF)。在室溫下將混合物攪拌10-30分鐘(優選約15分鐘)，然后加入甲基碘(1-2當量，優選1.1當量)。在室溫下將反應物攪拌24-72小時(優選約48小時)。將反應混合物濃縮，用冰水浴冷卻，加入水。過濾收集沉淀物，得到粗產物。結晶分離兩種立體異構體。
            
 通用程序C舉例   制備(5R，7S)-7-(4-溴代-苯基)-3-甲基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2，4-二酮     
            
      向裝有(S)-7-(4-溴代-苯基)-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2，4-二酮(1∶1的非對映體混合物，180.3g，0.583mol)的燒瓶內先后加入碳酸鉀(120.9g，0.875mol)和DMF(1L)。在室溫下攪拌15分鐘后，一次性加入甲基碘(39.9mL，0.642mol)。在室溫下將反應物攪拌約48小時。將反應混合物在25℃真空部分濃縮，除去約400mL DMF和過量甲基碘。將粗混合物用冰水浴冷卻，加入水(2L)。攪拌1小時后，將所得白色沉淀物過濾，用水(1L)沖洗。將濾餅清掃真空(house vacuum)干燥過夜，得到220g粗(S)-7-(4-溴代-苯基)-3-甲基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2，4-二酮，為非對映體混合物。
            
 如下通過結晶分離兩種非對映體將材料分成2批，每批各110g。使粗材料(110g)懸浮于ACN(2.5L)中，加熱至70℃，直至幾乎完全溶解。將材料在70℃快速過濾，用70℃ACN(2×500mL)沖洗。攪拌使合并的濾液再加熱至約65℃。獲得澄清溶液后，讓混合物緩慢冷卻至50℃，此時材料開始從溶液中析出。攪拌(100rpm)下讓溶液緩慢冷卻至30℃。老化2小時后，將溶液過濾，將固體在65℃清掃真空干燥3小時，得到(5R，7S)-7-(4-溴代-苯基)-3-甲基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2，4-二酮(22.2g，12％)。(注意在試圖由乙腈使富含(S，S)-非對映體(2∶1(S，S)∶(R，S))的N-甲基乙內酰脲混合物再結晶時，分離出小量純形(5S，7S)-7-(4-溴代-苯基)-3-甲基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2，4-二酮(40mg).)   LCMS(表1，方法a)Rt＝2.50min；m/z321(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，7.50(d，2H，J＝8.42Hz)，7.27(d，2H，J＝8.53Hz)，3.16-3.31(m，1H)，2.84(s，3H)，2.46(dd，1H，J＝13.62，8.40Hz，)，2.02-2.18(m，2H)，1.72-1.95(m，3H)   通用程序D   將乙內酰脲水解為相應的氨基酸   向N-烷化乙內酰脲(1當量)在水中的混懸液內加入二氧六環和無機堿(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)(5-15當量，優選約8-10當量)。使混合物加熱回流16-48小時(優選24小時)。冷卻至室溫后，將反應混合物酸化和過濾。將濾餅用合適溶劑洗滌，真空干燥，得到相應的氨基酸。
            
 通用程序D舉例   制備(1R，3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-環戊烷羧酸     
            
      向(5R，7S)-7-(4-溴代-苯基)-3-甲基-1，3-二氮雜-螺[4.4]壬-2，4-二酮(79g，0.24mol)在水(1L)中的漿料內加入2M NaOH水溶液(1L，2mol)和二氧六環(200mL)。使所得混合物加熱回流24小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水(2L)稀釋，用濃HCl酸化，直至開始形成沉淀物(約pH 7)。加入乙酸(約20mL)，得到濃稠的沉淀物。將白色沉淀物收集，用水(2×1L)和EtOAc(1L)洗滌。使濾餅懸浮于甲苯(1L)中，45℃真空濃縮。將該過程重復1次。將白色沉淀物真空干燥至恒重，得到(1R，3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-環戊烷羧酸(65g，95％)。
            
 LCMS (表1，方法a)Rt＝1.56min；m/z284/286(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，2H)，7.3(d，2H)，3.3(m，1H)，2.65(m，1H)，2.3(m，1H)，2.1-2.2(m，2H)，2.0-2.1(m，1H)，1.85(t，1H)   通用程序E用酸形成酯   用冰/水浴冷卻懸浮于大大過量的甲醇中的酸(1當量)，滴加亞硫酰氯(5-20當量，優選8-12當量)。使所得混合物加熱回流2-48小時(優選24-36小時)。使反應混合物冷卻至室溫，過濾和濃縮至干。將殘留物用合適溶劑(如EtOAc或醚)研磨，真空干燥，得到所需產物。
            
 通用程序E舉例   制備(1R，3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-環戊烷羧酸甲酯；鹽酸鹽     
            
      用冰/水浴冷卻懸浮于MeOH(1.8L)中的(1R，3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-環戊烷羧酸(79g，0.28mol)，滴加亞硫酰氯(178mL，2.44mol)。添加后使反應物加熱回流，得到幾乎均勻的溶液。回流約36小時后，使反應混合物冷卻至室溫，過濾，用MeOH(2×200mL)沖洗。真空濃縮濾液，得到白色固體。將白色固體用EtOAc(1L)研磨，過濾收集，用EtOAc(2×500mL)沖洗，真空干燥，得到(1R，3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-環戊烷羧酸甲酯；鹽酸鹽(79g，96％)，為白色固體。
            
 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，2H)，7.35(d，2H)，3.82(s，3H)，3.3(m，1H)，2.65(m，1H)，2.3(m，1H)，2.1-2.2(m，3H)，1.95-2.05(t，1H)   通用程序F與芳基溴交叉耦合   向裝有芳基溴(1當量)、炔烴化合物(1.1-3當量，優選2當量)、三苯基膦(2-10mol％，優選10mol％)、有機堿(如哌啶、二乙胺或三乙胺)(優選哌啶)(3-8當量，優選4-6當量)的燒瓶內加入有機溶劑如四氫呋喃、二氧六環或DMF(優選四氫呋喃)。使混合物脫氣，然后加入鈀催化劑(如四(三苯基膦)氯化鈀或雙(三苯基膦)氯化鈀(II))(2-10mol％，優選5mol％)和碘化銅(I)(2-10mol％，優選5mol％)。在惰性氣氛下將反應混合物在45-110℃(優選約60℃)加熱4-48小時(優選24-36小時)。反應過程中，將更多炔烴化合物(1-8當量，優選2-4當量)分批加入反應混合物內以促進反應完成。反應完成后，將混合物濃縮至干，溶于合適的有機溶劑(如EtOAc或DCM)中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用合適的干燥劑(如MgSO4或Na2SO4)干燥，濃縮至干，得到粗產物。將粗產物快速層析純化，可與酒石酸共結晶進一步純化。
            
 通用程序F舉例   制備(1R，3S)-1-氨基-3-(4-丙-1-炔基-苯基)-環戊烷羧酸甲酯；化合物與(2R，3R)-2，3-二羥基-琥珀酸     
            
      向二頸圓底燒瓶內加入(1R，3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-環戊烷羧酸甲酯；鹽酸鹽(3.94g，0.0118mol)、1-辛炔(3.48mL，0.0235mol)、三苯基膦(0.309g，0.00118mol)、哌啶(6.99mL，0.0706mol)和THF(100mL，1mol)。將混合物脫氣，加入Pd(PPh3)2Cl2(0.41g，0.00059mol)，在氮氣氣氛下將混合物攪拌幾分鐘，然后加入碘化銅(I)(0.11g，0.00059mol)。在60℃和氮氣氣氛下將反應物攪拌2小時。分3批加入更多1-辛炔(12mL，0.081mmol)。在60℃將反應混合物加熱合計約36小時。然后除去溶劑，使粗材料分配在EtOAc與飽和NaHCO3之間。用EtOAc反提取水層1次。將有機層合并，用MgSO4干燥，減壓除去溶劑。將殘留物先后用EtOAc和2％MeOH/EtOAc通過硅膠層析純化，得到3.38g粗產物，為黃色油狀物。使粗產物溶于最小量MeOH中，向其內加入MeOH中的L-酒石酸(1.69g)。然后滴加醚，直至溶液剛好變混濁。讓混合物結晶。將固體過濾收集，用醚洗滌，得到3.91g(72.6％)(1R，3S)-1-氨基-3-(4-丙-1-炔基-苯基)環戊烷羧酸甲酯；化合物與(2R，3R)-2，3-二羥基-琥珀酸。
            
 (酒石酸鹽)LCMS(表1，方法b)Rt＝2.17min；m/z328(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，)δ7.30(m，2H)，7.24(m，2H)，4.4(s，2H)，3.89(m，3H)，3.42(m，1H)，2.7(m，1H)，2.46(m，1H)，2.39(m，2H)，2.22(m，1H)，2.15(m，1H)，2.05(m，1H)，1.95(m，1H)，1.55(m，2H)，1.45(m，2H)，1.33(m，4H)，0.9(m，3H).   制備(1R，3R)-1-氨基-3-(4-丙-1-炔基-苯基)-環戊烷羧酸甲酯；化合物與(2R，3R)-2，3-二羥基-琥珀酸     
            
      向三頸圓底燒瓶內加入(1R，3R)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-環戊烷羧酸甲酯；鹽酸鹽(4.00g，12.0mmol)、1-辛炔(3.54mL，24.0mmol)、三苯基膦(314mg，1.20mmol)、哌啶(7.13ml，72.0mmol)和THF(100mL)。使混合物脫氣，加入Pd(PPh3)2Cl2(421mg，0.60mmol)，在氮氣氣氛下將混合物攪拌幾分鐘，然后加入碘化銅(I)(114mg，0.60mmol)。在60℃和氮氣氣氛下將反應物攪拌4小時。分2批加入更多1-辛炔(5.31mL，36.0mmol)，在60℃將反應混合物加熱合計約30小時。然后除去溶劑，使粗材料分配在EtOAc與飽和NaHCO3之間。用EtOAc反提取水層1次。將有機層合并，用MgSO4干燥，減壓除去溶劑。將殘留物先后用EA和2％MeOH/EtOAc通過硅膠層析純化，得到3.52g(90％)粗產物，為黃色油狀物。使一部分粗產物(60.0mg，0.126mmol)溶于最小量MeOH中，向其內加入MeOH中的L-酒石酸(1.69g)。然后滴加醚，直至溶液剛好變混濁。讓混合物結晶。將固體過濾收集，用醚洗滌，得到45.0mg(60％)(1R，3R)-1-氨基-3-(4-丙-1-炔基-苯基)-環戊烷羧酸甲酯；化合物與(2R，3R)-2，3-二羥基-琥珀酸。(酒石酸鹽)LCMS(表1，方法b)   Rt＝2.17min；m/z328(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，)δ7.30(m，2H)，7.22(m，2H)，4.01(s，2H)，3.73(m，3H)，3.43(m，1H)，2.40(m，1H)，2.31(m，1H)，2.20(m，1H)，2.11(m，2H)，1.76(m，2H)，1.52(m，2H)，1.41(m，2H)，1.29(m，4H)，0.88(m，3H).   通用程序G還原炔烴   向裝有氫氧化鈀/碳(10-30％重量，優選20％重量)的反應器內加入乙酸和炔烴化合物(1當量)。將反應混合物抽真空，用氮氣反填充，然后抽真空和用氫氣反填充2個周期。將氫氣加至反應，達到約30-60psi(優選約50psi)，在室溫下振蕩0.5-24小時(優選約1小時)。將粗混合物過濾，用合適溶劑如乙醇洗滌，濃縮。可將殘留物用乙醇/水混合物結晶純化，得到所需產物。
            
 通用程序G舉例   制備(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環戊烷羧酸甲酯     
            
      將185mg氫氧化鈀/碳(20％重量)和乙酸(25mL，0.44mol)裝入Parr振蕩器內。加入(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛-1-炔基-苯基)-環戊烷羧酸甲酯；化合物與(2R，3R)-2，3-二羥基-琥珀酸(2.49g，0.00521mol)，將反應物抽真空，用氮氣反填充，接著抽真空和用氫氣反填充2個周期。然后用氫氣將反應物加壓至約50psi。在室溫下將反應物振蕩50分鐘。將粗混合物用  
            
     
            
過濾，用乙醇洗滌。濃縮濾液，將殘留物用小量乙醇吸收。加入水。混合物幾乎透明。減壓除去乙醇，讓剩余的水溶液靜置。幾分鐘后，開始形成針狀晶體。加入更多水，讓混合物結晶。將白色固體過濾收集，用水洗滌3次。將白色固體冷凍干燥以除去剩余的水。得到1.9g(90％)(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環戊烷羧酸甲酯；化合物與0.5當量(2R，3R)-2，3-二羥基-琥珀酸，為蓬松的白色固體。
            
 (1/2酒石酸鹽)LCMS(表1，方法b)Rt＝2.56min；m/z332(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.2(m，2H)，7.1(m，2H)，4.35(s，1H)，3.86(s，3H)，3.33(m，1H)，2.67(m，1H)，2.57(m，2H)，2.4(m，1H)，2.19(m，1H)，2.13(m，2H)，1.95(m，1H)，1.59(m，2H)，1.3(m，10H)，0.9(m，3H)   通用程序H將酯還原為醇   使溶于合適溶劑(如四氫呋喃或醚)中的取代的1-氨基-環戊烷羧酸甲酯冷卻至室溫以下(約0-10℃，優選0℃)。向該溶液內緩慢加入還原劑如LAH(1-3當量，優選2當量)。將反應混合物攪拌0.5-6小時(優選0.5-2小時)。對于n g用于反應的LAH，按順序加入n mL水、n mL2M NaOH溶液和2n mL水處理反應混合物。攪拌1-24小時(優選2小時)后，加入Na2SO4，濾出沉淀物。將HCl加入濾液內，沉淀出呈鹽酸鹽的產物。
            
 通用程序H舉例   制備[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環戊基]-甲醇     
            
      使1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環戊烷羧酸甲酯；鹽酸鹽(640mg，0.0017mol)分配在Et2O與2M NaOH溶液之間。將有機層分離，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。使游離堿溶于Et2O(20mL)中，冷卻至0℃。向該溶液內緩慢加入LAH(130mg，0.0035mol)。30分鐘后，加入水(130uL)，接著先后加入2M NaOH(130uL)和水(260uL)。攪拌2小時后，加入Na2SO4，濾出白色沉淀物。將1M HCl/Et2O(3.4mL)加入濾液內，收集所得精細的沉淀物，得到470mg(79％)[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環戊基]-甲醇；鹽酸鹽。
            
 LCMS(表1，方法a)Rt＝2.64min；m/z304(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(bs，3H)，7.06(d，2H)，7.02(d，2H)，3.79(s，2H)，3.62(m，1H)，2.52(m，3H)，2.52(m，3H)，2.13(m，3H)，1.76(m，1H)，1.64(m，1H)，1.54(m，3H)，1.27(m，12H)，0.87(t，3H)   通用程序I用酮形成氨基-腈   向甲醇氨溶液中的取代的環戊酮內加入氯化銨(1-4當量，優選2當量)和氰化物鹽如氰化鈉或氰化鉀(1-4當量，優選2當量)。將反應物封蓋，在室溫下攪拌12-72小時(優選約36小時)。使粗反應混合物濃縮，分配在合適溶劑(如EtOAc或DCM)與NaHCO3的飽和水溶液之間。將有機層合并，用水洗滌，用合適的干燥劑(如Na2SO4或MgSO4)干燥，濃縮至干。可用酒石酸在甲醇中通過共結晶分離兩種立體異構體。
            
 通用程序I舉例   制備(1R，3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-環戊烷甲腈；化合物與(2R，3R)-2，3-二羥基-琥珀酸     
            
      將(R)-3-(4-甲氧基-苯基)-環戊酮(11.0g，57.9mmol)在7M甲醇氨溶液中的溶液用氯化銨(6.21g，116mmol)和氰化鈉(5.68g，116mmol)處理。將反應物用塞子塞住，在室溫下攪拌約48小時。將反應物濃縮，用飽和NaHCO3溶液(80mL)處理，用DCM(2×100mL)提取。將DCM提取物用水(40mL)洗滌，用MgSO4干燥，濃縮成油狀物，得到的產物為非對映體混合物。如下分離(1R，3R)-異構體   使殘留物溶于甲醇(100mL)中，將溶液加入L-酒石酸(8.69g，57.9mmol)在甲醇(100mL)中的溶液內。將所得固體收集，用多批甲醇(80mL)反復研磨，直至清除更多可溶性異構體，如HPLC(50×4.6mmThermoQuest Hypercarb柱，5μm，part#35005-025)顯示。將剩余的白色固體干燥，得到6.0g(28％)(1R，3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-環戊烷甲腈；化合物與(2R，3R)-2，3-二羥基-琥珀酸。
            
 LCMS(表1，方法a)Rt＝2.26min；m/z弱電離；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.18(d，2H)，6.85(d，2H)，4.22(s，2H)，3.72(s，3H)，3.30-3.41(m，1H)，2.10-2.30(m，3H)，1.8-2.0(m，2H)，1.6-1.75(m，1H).   通用程序J將腈水解為相應的酸   將6M鹽酸和二氧六環中的取代的1-氨基-環戊烷甲腈在80-110℃(優選約100℃)加熱12-24小時(優選16小時)。在冰上冷卻反應混合物。將沉淀物過濾收集，用水洗滌，得到所需產物。
            
 通用程序J舉例   制備(1R，3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-環戊烷羧酸；鹽酸鹽     
            
      在氮氣下將(1R，3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-環戊烷甲腈；化合物與(2R，3R)-2，3-二羥基-琥珀酸(5.0g，13.66mmol)在6M鹽酸(50mL)和二氧六環(5mL)中的混懸液在100℃加熱約16小時。在冰上冷卻反應物，將產物濾出，用水(3×5mL)洗滌，干燥得到2.72g(74％)(1R，3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-環戊烷羧酸；鹽酸鹽，為白色固體。
            
 LCMS(表1，方法a)Rt＝1.43min；m/z236(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.9(s，1H)，8.55(s)，3H)，7.17(d，2H)，6.88(d，2H)，3.40-3.52(m，1H)，2.28-2.40(m，2H)，2.13-2.20(m，2H)，1.90-1.99(m，1H)，1.74-1.85(m，1H).   通用程序K用氨基-醇形成噁唑烷酮   向氨基-醇在碳酸二乙酯(10-20當量，優選15當量)中的混合物內加入碳酸鉀(1-3當量，優選1.15當量)。使混合物加熱回流12-48小時(優選約20小時)。濃縮反應物，使殘留物分配在合適的有機溶劑(如EtOAc或DCM)與水之間。將有機層用合適的干燥劑(如MgSO4或Na2SO4)干燥，過濾和濃縮。將粗產物用快速層析進一步純化。
            
 通用程序K舉例   制備(5R，7R)-7-(4-甲氧基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮     
            
      向[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-環戊基]-甲醇(6.70g，30.3mmol)在碳酸二乙酯中的混懸液內加入K2CO3(4.83g，35.0mmol)，使混合物回流加熱約20小時。將反應物濃縮，用EtOAc(150mL)吸收，用水(75mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。將粗產物快速層析進一步純化，所用梯度為40％至80％EtOAc/庚烷。將純流分合并和濃縮，得到5.99g(80％)(5R，7R)-7-(4-甲氧基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮，為白色固體。
            
 LCMS(表1，方法a)Rt＝2.18min；m/z248(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(s(寬)，1H)，7.14(d，2H)，6.84(d，2H)，4.22(dd，2H)，3.71(s，3H)，3.17(m，1H)，1.98-2.15(m，3H)，1.7-1.85(m，2H)，1.49-1.60(m，1H)   通用程序L將甲基-醚脫保護   用冰浴冷卻在合適溶劑(如二氯甲烷或二氯乙烷)中的甲基醚化合物，加入BBr3(1-5當量，優選3當量)。在約0℃將反應混合物攪拌0.5-2小時(優選0.5小時)。將反應物用質子溶劑如甲醇或水猝滅，溫熱至室溫，濃縮至干。將殘留物用水研磨，過濾，得到所需產物。
            
 通用程序L舉例   制備(5R，7R)-7-(4-羥基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮     
            
      用冰浴冷卻(5R，7R)-7-(4-甲氧基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮(3.95g，16.0mmol)在DCM(30mL)中的溶液，以快速滴加速率加入1M BBr3在DCM中的溶液(64.0mL，64.0mmol)，將反應物在約0℃繼續攪拌約0.5小時。滴加甲醇(25.0mL)猝滅反應物。讓反應物溫熱至室溫，然后濃縮。將殘留物用水(50mL)研磨，過濾，用水(2×5.0mL)沖洗，干燥得到3.14g(84％)(5R，7R)-7-(4-羥基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮，為灰色固體。
            
 LCMS(表1，方法a)Rt＝1.70min；m/z234(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.04(s，1H)，7.01(d，2H)，6.67(d，2H)，4.21(d，d，2H)，3.11(m，1H)，1.97-2.13(m，3H)，1.68-1.83(m，2H)，1.46-1.58(m，1H)   通用程序M使羥基烷化   使酚、醇(1-3當量，優選1.1當量)和樹脂結合三苯基膦(1-3當量，優選2.2當量)在合適溶劑(如四氫呋喃、二氯甲烷)中的溶液冷卻至約0℃。將偶氮二羧酸酯(如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯)(1-3當量，優選1.1當量)加入混合物內。使反應物溫熱至室溫，振蕩2-24小時(優選3小時)。將樹脂濾出，用合適溶劑(如四氫呋喃、二氯甲烷)沖洗。將濾液濃縮至干。將粗產物快速層析進一步純化。
            
 通用程序M舉例   制備(5R，7R)-7-(4-辛基氧基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮     
            
      將(5R，7R)-7-(4-羥基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮(75mg，0.32mmol)、辛醇(55.6μL，0.35mmol)和樹脂結合三苯基膦(343mg，2mmol/g，0.70mmol)在THF(4.0mL)中的溶液冷卻至約0℃，滴加偶氮二羧酸二叔丁酯(80.5mg，0.35mmol)。讓反應物溫熱至室溫約3小時，然后濾出樹脂，用DCM(10mL)洗滌。合并和濃縮濾液。將粗產物用硅膠純化，梯度為30％至60％EtOAc/庚烷。將純流分合并和濃縮，得到67.0mg(61％)(5R，7R)-7-(4-辛基氧基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮，為白色固體。
            
 LCMS (表1，方法a)Rt＝3.76min；m/z346(M+H)+；1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(s(寬1H)，7.10(d，2H)，6.81(d，2H)，4.20(dd，2H)，3.89(t，2H)，3.15(m，1H)，1.99-2.13(m，3H)，1.61-1.82(m，4H)，1.46-1.59(m，1H)，1.20-1.44(m，10H)，0.84(t，3H)   通用程序N水解噁唑烷酮   向溶于合適溶劑(如二氧六環或四氫呋喃)中的噁唑烷酮內加入水和無機堿(如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)(10-20當量，優選12-15當量)。使混合物加熱回流2-24小時(優選約10小時)。將反應物濃縮，分配在合適有機溶劑(如醚或乙酸乙酯)與水之間。將有機層用合適的干燥劑(如Na2SO4、MgSO4)干燥，過濾和濃縮。通過用無機酸(如HCl)處理殘留物可分離呈銨鹽的產物。
            
 通用程序N舉例   制備[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛基氧基-苯基)-環戊基]-甲醇；鹽酸鹽     
            
      將(5R，7R)-7-(4-辛基氧基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮(61.0mg，0.177mmol)在二氧六環(3.0mL)中的溶液用水合氫氧化鋰(100mg，2.38mmol)和水(1.0mL)處理。使混合物加熱回流約10小時。將反應物濃縮，用水(10mL)處理，用醚(10mL)提取2次。將醚提取物用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。將殘留物用2M HCl(2.0mL)處理以得到白色固體，將其收集和干燥得到33.0mg(52％)[(1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛基氧基-苯基)-環戊基]-甲醇；鹽酸鹽。
            
 LCMS(表1，方法a)Rt＝2.58min；m/z320(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s(寬)，3H)，7.12(d，2H)，6.83(d，2H)，5.56(s(寬)，1H)，3.90(t，2H)，3.46(m，1H)，1.96-2.10(m，2H)，1.56-1.74(m，4H)，1.32-1.42(m，2H)，1.18-1.32(m，10H)，0.85(t，3H)   通用程序O使醇磷酸化然后脫保護   在惰性氣氛下將溶于合適溶劑(如四氫呋喃、二氧六環)中的醇用強堿(如LiHMDS、NaH)(1-2.5當量，優選1.1當量)處理10-30分鐘(優選20分鐘)。將二磷酸四芐酯(1-1.5當量，優選1.1當量)加入混合物內，在室溫下將反應混合物攪拌0.5-4小時(優選1小時)。過濾反應物，濃縮濾液。使磷酸酯中間體溶于合適溶劑(如乙酸或乙醇)中，向其內加入Pearlman′s催化劑(5-20mol％，優選5-10mol％)。使混合物連接氫氣囊，在室溫下攪拌2-24小時(優選14小時)。將粗反應物過濾，濃縮，用合適溶劑(如小量DMSO和水)研磨純化，得到所需產物。或者，使磷酸酯中間體吸收在HBr的乙酸溶液內，在0-50℃(優選室溫)攪拌1-30分鐘(優選5分鐘)，然后濃縮。將殘留物用合適的有機溶劑如醚、乙酸乙酯或乙腈(優選乙腈)研磨，然后用稀釋的乙酸銨水溶液研磨，過濾和干燥。
            
 通用程序O舉例   制備磷酸單-[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環戊基甲基]酯     
            
      通過使((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環戊基)甲醇；酒石酸鹽(0.250g)分配在醚與飽和NaHCO3溶液之間使其游離堿化，用MgSO4干燥，過濾和濃縮，得到((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環戊基)甲醇(138mg，0.455mmol)，為白色粉末狀物，直接用于反應。將((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環戊基)甲醇(0.138g，0.455mmol)和THF(10mL)裝入配備橡膠隔片和氮氣進氣針的200mL圓底燒瓶內，得到無色溶液。用注射器滴加1.1M LiHMDS的THF溶液(0.459mL，0.500mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌約20分鐘。一次性加入二磷酸四芐酯(0.269g，0.500mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌1小時。一次性加入1.25MHCl的乙醇溶液(0.728mL，0.909mmol)。濃縮所得溶液，使殘留物溶于EtOH(10mL)中，將Pearlman′s催化劑(0.016g，0.023mmol)裝入反應燒瓶內。使所得混懸液連接氫氣囊，在室溫下攪拌14小時。用  
            
     
            
墊過濾反應混合物。將濾液濃縮，用水研磨，得到白色沉淀物，將其過濾收集，先后用DMSO(2×2mL)和水(2×10mL)洗滌，真空干燥，得到呈白色粉末狀物的磷酸單-[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環戊基甲基]酯(0.147g，84％)。
            
 LCMS(表1，方法a)Rt＝2.36min；m/z382(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，寬，3H)，7.12(d，2H)，6.83(d，2H)，5.56(s，寬，1H)，3.90(t，2H)，3.46(m，1H)，1.96-2.10(m，2H)，1.56-1.74(m，4H)，1.32-1.42(m，2H)，1.18-1.32(m，10H)，0.85(t，3H)   通用程序O舉例   使醇磷酸化然后脫保護   在惰性氣氛下將溶于合適溶劑(如四氫呋喃、二氧六環)中的醇用強堿(如LiHMDS、NaH)(1-2.5當量，優選1.0當量)處理10-30分鐘(優選20分鐘)。將二磷酸四芐酯(1-1.5當量，優選1.0當量)加入混合物內，在室溫下將反應混合物攪拌0.5-4小時(優選2小時)。使反應物暫時冷卻至約0℃，過濾除去沉淀的固體，濃縮濾液。將殘留物用HBr/乙酸溶液吸收，在0-50℃(優選室溫)攪拌1-30分鐘(優選5分鐘)，然后濃縮。將殘留物用合適的有機溶劑如醚、乙酸乙酯或乙腈(優選乙腈)研磨，接著用稀釋的乙酸銨水溶液研磨，過濾和干燥。
            
 舉例通用程序O   制備磷酸單-{(1R，3S)-1-氨基-3-[3，5-二氯代-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-環戊基甲基}酯     
            
      將{(1R，3S)-1-氨基-3-[3，5-二氯代-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-環戊基}-甲醇(50.0mg，0.126mmol)和THF(4mL)裝入配備橡膠隔片和氮氣進氣針的25mL圓底燒瓶內，得到無色溶液。用注射器滴加LiHMDS的THF溶液(1.0M，0.126mL，0.126mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌約20分鐘。一次性加入二磷酸四芐酯(67.9mg，0.126mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。暫時冷卻至0℃，濾出固體，用THF(1.0ml)洗滌。濃縮所得溶液，使殘留物溶于33％HBr/乙酸(1.5ml)中，在室溫下攪拌5分鐘，然后濃縮。將殘留物用醚(2×5.0ml)研磨，用稀釋的乙酸銨水溶液(2×5.0ml)研磨，然后過濾和干燥，得到磷酸單-{(1R，3S)-1-氨基-3-[3，5-二氯代-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-環戊基甲基}酯(34mg，57％)，為灰白色粉末狀物。
            
 LCMS(表1，方法d)Rt＝2.73min；m/z476/478/480(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6+3uL Tfa)δ8.15(s，寬，3H)，7.40(s，2H)，7.29(m，2H)，6.94(m，3H)，4.32(s，4H)，3.96(m，2H)，3.33(m，1H)，2.11(m，3H)，1.85(m，1H)，1.71(m，2H)   通用程序O舉例   使醇磷酸化然后用HBr脫保護   制備((1R，3R)-1-氨基-3-(4-(3-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)環戊基)甲基磷酸二氫酯     
            
      在氮氣下使((1R，3R)-1-氨基-3-(4-(3-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)環戊基)甲醇(0.05g，0.151mmol)溶于THF(3.02ml)中。加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(0.151ml，0.151mmol)(Aldrich)，將反應物攪拌30分鐘。加入二磷酸四芐酯(0.081g，0.151mmol)(Fluka)，將反應物攪拌16小時。將所得固體真空過濾除去，用THF洗滌。濃縮濾液，加入溴化氫/乙酸(0.030ml，0.151mmol)(Aldrich)和三異丙基硅烷(0.031ml，0.151mmol)(Aldrich)的混合物。將反應物攪拌約30分鐘，此時LCMS顯示反應完成。將反應物用醚(15mL)稀釋，使殘留物沉積在燒瓶側面，攪拌直至醚變澄清。將醚輕輕倒出，用醚洗滌殘留物。加入1mM乙酸銨緩沖液(～5mL)，對燒瓶進行聲處理。得到淡褐色沉淀物。將所得固體真空過濾收集，先后用水和乙腈洗滌，干燥后得到((1R，3R)-1-氨基-3-(4-(3-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)環戊基)甲基磷酸二氫酯(0.024g，0.058mmol，38.7％收率)，為褐色固體LC/MS(表1，方法A)Rt＝2.57min.；MS m/z412.35(M+H)+.   通用程序P將酯水解為酸   向溶于合適溶劑(如四氫呋喃、二氧六環)的酯內加入合適的無機堿(如氫氧化鋰、氫氧化鈉)(5-10當量，優選10當量)和水。將混合物在45-65℃(優選50℃)加熱2-24小時(優選4-5小時)。用酸酸化粗反應物。將沉淀物過濾收集，用醚和水洗滌，干燥得到所需產物。
            
 通用程序P舉例   制備磷酸單-[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環戊基甲基]酯；鹽酸鹽     
            
      向(1R，3S)-1-氨基-3-(4-(壬-1-炔基)苯基)環戊烷羧酸甲酯(0.600g，1.757mmol)在THF(5mL)中的溶液內，加入溶于水(5mL)的氫氧化鈉(0.703g，17.57mmol)。將反應物加熱至60℃4-5小時。用6M HCl使反應混合物酸化至pH 1-2。使所得混合物與1∶1水和醚混合物(40mL)振蕩。過濾所得混合物。將固體用乙醚、水洗滌幾次，風干得到311mg(48％)磷酸單-[(1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環戊基甲基]酯；鹽酸鹽，為有光澤的白色固體。
            
 LCMS(表1，方法b)Rt＝2.47min；m/z348(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.2(dd，4H)，3.48(m，1H)，2.73(m，1H)，2.51(m，1H)，2.39(m，1H)，2.26(m，1H)，2.13(m，1H)，2.03(m，1H)，1.85(m，1H)，1.59(m，2H)，1.47(m，2H)，1.33(m，6H)，0.99(t，3H)   通用程序Q使酚烷化   在惰性氣氛和-10-30℃、優選約0℃下，將取代的酚在有機溶劑(如四氫呋喃、DMF或二氧六環)(優選DMF)中的溶液滴加入氫化鈉在相同溶劑中的攪拌混懸液內。將烷化劑如溴乙酸乙酯、碘甲烷、碘乙烷或溴乙酸叔丁酯滴加入攪拌的陰離子內，然后使反應物溫熱至20-100℃，優選在室溫1-24小時。接著減壓濃縮反應物，將粗產物用乙酸乙酯吸收，用水洗滌，干燥(Na2SO4)、過濾、濃縮，快速層析進一步純化。
            
 通用程序Q舉例   制備(3-氟代-苯氧基)-乙酸乙酯     
            
      將氫化鈉(785mg，19.6mmol)和DMF(10.0ml)裝入配備溫度傳感器和氮氣鼓泡器的50ml三頸圓底燒瓶內，冷卻至0℃。滴加3-氟苯酚(2.00g，17.8mmol)在DMF(2.0ml)中的溶液，保持反應溫度低于10℃。將混合物再攪拌15分鐘，然后滴加溴乙酸乙酯(2.48ml，22.3mmol)，保持反應溫度低于10℃。將反應物在室溫下攪拌4小時。然后減壓濃縮反應物，將粗產物用乙酸乙酯吸收，用水洗滌，干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮，用4∶1/庚烷∶乙酸乙酯為洗脫劑快速層析進一步純化。將含有產物的流分合并和濃縮，得到(3-氟代-苯氧基)-乙酸乙酯(2.26g，69％)，為透明油狀物。
            
 LCMS(表1，方法a)m/z弱電離；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.7.32(m，1H)，6.81(m，3H)，4.81(s，2H)，4.17(q，2H)，1.21(t，3H)   制備(3-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯     
            
      將氫化鈉(2.89g，72.3mmol)和DMF(30.0ml)裝入配備溫度傳感器和氮氣鼓泡器的100ml三頸圓底燒瓶內，冷卻至0℃。滴加(3-羥基-苯基)-乙酸(5.00g，32.9mmol)DMF(10.0ml)中的溶液，保持反應溫度低于10℃。將混合物再攪拌15分鐘，然后滴加乙基碘(5.84ml，72.3mmol)，保持反應溫度低于10℃。將反應物在室溫下攪拌過夜。然后減壓濃縮反應物，將粗產物用乙酸乙酯吸收，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾和濃縮，用8∶1/庚烷∶乙酸乙酯為洗脫劑快速層析進一步純化。將含有產物的流分合并和濃縮，得到(3-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯(3.48g，51％)，為透明油狀物。
            
 LCMS(表1，方法a)3.64min，m/z弱電離；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.7.22(m，1H)，6.83(m，3H)，4.15(q，2H)，4.03(q，2H)，3.57(s，2H)，1.40(t，3H)，1.25(t，3H)   制備(S)-1-苯氧基-丙-2-醇     
            
      將(S)-2-甲基-環氧乙烷(0.46ml，7.78mmol)、三乙胺(0.33ml，2.36mmol)、酚(222mg，2.36mmol)和DMF(2.0ml)裝入微波容器內。將混合物在150℃微波加熱20分鐘。減壓濃縮和干燥反應物。使粗混合物(約9∶1)溶于DMF(3.0ml)中，在氮氣和室溫下用咪唑(160mg，2.36mmol)和三異丙基氯硅烷(181mg，0.94mmol)處理過夜。減壓濃縮反應物，將粗產物用3∶2/庚烷∶乙酸乙酯為洗脫劑快速層析純化。將含有產物的流分合并和濃縮，得到(S)-1-苯氧基-丙-2-醇(390mg，62％)，為透明油狀物。
            
 LCMS(表1，方法a)m/z弱電離；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.7.30(m，2H)，6.90(m，3H)，4.80(d，1H)，3.90(m，1H)，3.80(m，2H)，1.10(d，3H)   通用程序R還原羧酸   在惰性氣氛和0-50℃、優選約23℃下，將羧酸在有機溶劑(如四氫呋喃或二氧六環)(優選THF)中的溶液滴加入硼烷在THF中的攪拌溶液內。將反應物攪拌加溫至20-50℃、優選至室溫1-24小時。然后在0-50℃、優選約室溫下小心地加入甲醇猝滅反應物。將粗產物減壓濃縮，用乙酸乙酯吸收，用水洗滌，干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。
            
 通用程序R舉例   制備2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙醇     
            
      將1M硼烷/THF溶液(60.4ml，60.4m mol)加入配備溫度傳感器和氮氣鼓泡器的250ml三頸圓底燒瓶內，滴加(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸(5.00g，27.4mmol)在THF(2.0ml)中的溶液，保持反應溫度低于30℃。將反應物在室溫下攪拌過夜。滴加甲醇(20ml)猝滅反應物，保持反應溫度低于35℃。將反應物在室溫下攪拌4小時，減壓濃縮，得到2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙醇(4.51g，98％)，為透明油狀物，不需再純化即可使用。
            
 LCMS(表1，方法a)2.43min.，m/z169(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.7.15(m，1H)，6.48(m，3H)，4.81(t，1H)，3.94(t，2H)，3.71(s，3H)，3.68(m，2H)   通用程序S胺的Cbz保護   將N-(芐氧基羰氧基)琥珀酰亞胺(優選1當量)和碳酸鉀(優選1當量)先后加入合適的有機溶劑(優選乙腈)和水混合物(約1∶1至8∶1比率，優選4∶1比率)中適當取代的胺內。將反應混合物在環境溫度下攪拌1-4小時(優選1小時)。然后除去溶劑，將剩余的含水漿料用水和有機溶劑(優選乙酸乙酯)吸收。將有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。可將所得粗產物柱層析純化，得到所需產物。
            
 通用程序S舉例   制備(1R，3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-溴苯基)環戊烷羧酸甲酯     
            
      將N-(芐氧基羰氧基)琥珀酰亞胺(1.254g，5.03mmol)和碳酸鉀(0.695g，5.03mmol)先后加入乙腈(7.2ml)和水(1.800ml)中的(1R，3R)-1-氨基-3-(4-溴苯基)環戊烷羧酸甲酯(1.5g，5.03mmol)內。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。除去溶劑，使剩余的含水漿料吸收在水和乙酸乙酯中。將有機層取出，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。將粗產物快速層析純化，得到(1R，3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-溴苯基)-環戊烷羧酸甲酯(1.4g，3.24mmol，64.4％收率)，為灰白色膠狀物。LCMS(表1，方法b)Rt＝3.01min；m/z433.28(M+H)+.   通用程序T使芳基溴與硼酸交叉耦合   向裝有芳基溴(1當量)、硼酸(1-3當量，優選1當量)和無機堿(碳酸銫或碳酸鈉)(優選碳酸銫)(3-8當量，優選3當量)的燒瓶內加入有機溶劑(如1，2-二甲氧基乙烷、二氧六環或DMF；優選1，2-二甲氧基乙烷)和水混合物(約10∶1至1∶1比率；優選4∶1比率)。使混合物脫氣，然后加入鈀催化劑(如四(三苯基膦)鈀、1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)；優選1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀)(2-10mol％，優選5mol％)。在微波反應器中使反應混合物在100-200℃(優選約120℃)加熱20-60分鐘(優選30分鐘)。反應完成后，使混合物濃縮至干，溶于合適的有機溶劑(如EtOAc或DCM)中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用合適干燥劑(如MgSO4或Na2SO4)干燥，濃縮至干，得到粗產物。快速層析純化粗產物，得到所需產物。
            
 通用程序T舉例   制備(1R，3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-乙烯基苯基)環戊烷羧酸甲酯     
            
      在60-mL微波瓶內使(1R，3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-溴苯基)環戊烷羧酸甲酯(1.1g，2.54mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷(0.431g，2.80mmol)和Cs2CO3(2.487g，7.63mmol)懸浮于DME(30ml)和水(7.50ml)中。用氮氣將反應器吹掃5分鐘。加入PdCl2(dppf)(0.186g，0.254mmol)，用氮氣再吹掃反應器1次。將反應混合物微波加熱至120℃30分鐘。快速層析分離產物((1R，3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-乙烯基苯基)環戊烷羧酸甲酯(705mg，1.858mmol，73.0％收率))，為淺色油狀物。
            
 LCMS(表1，方法b)Rt＝2.94min；m/z380.43(M+H)+.   通用程序U烯烴的硼氫化反應   將9-BBN(1-8當量，優選4當量)滴加入烯烴在有機溶劑(優選四氫呋喃)中的攪拌和冰浴冷卻的溶液內。用TLC監測反應混合物以確保完全轉化為硼酸酯。反應完成后，撤除冰浴，在惰性氣氛和環境溫度下將反應物攪拌4-24小時(優選12-20小時)。然后使反應混合物冷卻至約0℃，用有機溶劑(如甲醇)稀釋。然后將氫氧化鈉水溶液(約4-12當量，優選8當量)和30％w/v過氧化氫溶液(約4-12當量，優選8當量)倒入反應混合物內。繼續攪拌1-8小時(優選2小時)。減壓除去溶劑，快速層析純化所得粗產物得到所需產物。
            
 通用程序U舉例   制備(1R，3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-(2-羥基乙基)苯基)環戊烷羧酸甲酯     
            
      將9-BBN(25ml，12.50mmol)滴加入(1R，3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-乙烯基苯基)環戊烷羧酸甲酯(0.682g，1.797mmol)在THF(15mL)中的攪拌和冷卻溶液內。用TLC檢測反應混合物以確保完全轉化為硼酸酯。-旦完成即撤除冰浴，繼續攪拌過夜。使反應混合物冷卻至0℃，加入甲醇(20ml)。將NaOH水溶液(7.30ml，14.59mmol)和H2O2(1.522ml，14.90mmol)倒入反應混合物內。繼續攪拌2小時。減壓除去溶劑，用FCC純化產物，得到(1R，3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-(2-羥基乙基)苯基)環戊烷羧酸甲酯(0.507g，1.276mmol，71.0％收率)，為無色油狀物。LCMS(表1，方法b)Rt＝2.53min；m/z398.30(MH+H)+.   通用程序V由胺的Cbz基團脫保護   將溶于有機溶劑(如甲醇、乙醇或乙酸乙酯；優選乙醇)中的Cbz-保護的胺加入Pearlman′s催化劑(2-10mol％，優選5mol％)在有機溶劑(如甲醇、乙醇或乙酸乙酯；優選乙醇)中的漿料內。使氫氣在反應物中鼓泡約5分鐘。在氫氣氣氛下將反應物攪拌1-48小時(優選2-24小時)。用LCMS監測反應進展。將所得粗反應混合物用  
            
     
            
過濾，真空濃縮濾液得到粗產物，可將其用柱層析進一步純化或直接用于下一步。
            
 通用程序V舉例   制備(1R，3R)-1-氨基-3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)苯基)環戊烷羧酸甲酯     
            
      將(1R，3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)苯基)環戊烷羧酸甲酯(0.266g，0.528mmol)在EtOH(2.0ml)中的溶液加入Pearlman′s催化劑(0.019g，0.026mmol)在EtOH(5.28ml)中的漿料內。再使氫氣在反應混合物中鼓泡2-3分鐘。在氫氣氣氛下將所得混合物攪拌過夜。將粗混合物用  
            
     
            
過濾，真空濃縮濾液，得到(1R，3R)-1-氨基-3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)苯基)環戊烷羧酸甲酯(157mg，0.425mmol)，為無色油狀物。
            
 LCMS(表1，方法b)Rt＝1.82min；m/z370.40(M+H)+.   通用程序W合成α-β不飽和酮   在約-78℃-室溫(優選0℃)將有機金屬試劑(1-3當量，優選1.1當量)加入β-烷氧基烯酮在有機溶劑(優選THF)中的溶液內。添加后，讓反應混合物溫熱至約室溫。1小時后加入1N HCl，直至達到pH為1。用水后處理(work-up)吸收反應混合物，可層析純化粗產物。
            
 通用程序W舉例   制備3-(4-辛基苯基)環己-2-烯酮     
            
      向鎂(1.477g，60.8mmol)在THF(56mL)中的混懸液內加入1-溴代-4-辛基苯(15.00g，55.7mmol)。攪拌約6小時后，在0℃將反應混合物過濾加入3-乙氧基環己-2-烯酮(7.10g，50.6mmol)在THF(28.0mL)中的溶液內。添加后，讓反應混合物溫熱至室溫。1小時后，加入1N HCl直至pH達到1。用Et2O稀釋反應混合物，將有機層分離，用NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和真空濃縮。將粗產物用硅膠層析(EtOAc/Hep)純化，得到3-(4-辛基苯基)環己-2-烯酮(9.5g，33.4mmol，65.9％收率)，為無色油狀物。
            
 LCMS(表1，方法a)Rt＝4.53min；m/z285(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57(d，2H)，7.25(d，2H)，6.34(s，1H)，2.76(dd，2H)，2.60(dd，2H)，2.40(dd，2H)，2.03(dddd，2H)，1.58-1.55(m，2H)，1.27-1.24(m，10H)，0.85(t，3H).   通用程序X有機金屬試劑對酯的加成   在約-78℃-室溫(優選0℃)下向酯在有機溶劑(優選THF)中的溶液內加入有機金屬試劑(2-10當量，優選5當量)。約2小時后，用水猝滅反應混合物，將粗產物提取入合適的有機溶劑(優選醚)內。可層析純化粗產物。
            
 通用程序X舉例   制備2-((1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環戊基)丙-2-醇     
            
      在0℃向(1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環戊烷羧酸甲酯(640mg，1.931mmol)在THF(20mL)中的溶液內加入甲基碘化鎂(3.22mL，9.65mmol)在THF中的3M溶液。2小時后，將水加入反應混合物內，得到乳狀物。用Et2O(100mL)和水(100mL)稀釋反應混合物。向乳狀物內加入Rochelle′s鹽(約5g)。對所得乳狀物聲處理15分鐘。取出有機層。將水層用Et2O(100mL)提取，聲處理15分鐘以分散乳狀物。將合并的有機層干燥(Na2SO4)、過濾和真空濃縮。將粗產物用硅膠(40g)層析純化，用DCM∶MeOH∶HOAc∶H2O(900∶90∶9∶1)洗脫。將含有產物的流分合并，真空濃縮。將所得殘留物用水稀釋，凍干得到2-((1R，3R)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環戊基)丙-2-醇，乙酸鹽(265mg，0.677mmol，35.1％收率)   LCMS(表1，方法a)Rt＝3.28min；m/z333(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.15(d，2H)，7.08(d，2H)，5.30(bs，3H)，3.40-3.25(m，1H)，2.52-2.50(m，2H)，2.20-2.05(m，2H)，1.90-1.78(m，4H)，1.70-1.60(m，1H)，1.51-1.49(m，3H)，1.40-1.30(m，1H)，1.30-1.25(m，10H)，1.17(s，6H)，0.85(t，3H).   通用程序Y將叔醇轉化為烷烴   將叔醇加入硅膠和路易士酸(優選水合硫酸銅)在有機溶劑(優選甲苯)中的漿料內。將反應混合物加熱至約50-200℃(優選100℃)。約2天后加入脫水劑(優選Na2SO4)。約1天后，過濾反應混合物。將所得烯烴加入金屬催化劑(優選氫氧化鈀/碳)在有機溶劑(優選甲醇)中的漿料內。使氫氣在溶液中鼓泡約5分鐘，用氣囊維持氫氣氣氛。15小時后將反應混合物過濾和真空濃縮，得到烷烴。
            
 通用程序Y舉例   制備(5R，7R)-7-(4-(7-甲基辛基)苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮     
            
      向硅膠(1g)和水合硫酸銅(1g)在甲苯(10mL)中的漿料內加入(5R，7R)-7-(4-(7-羥基-7-甲基辛基)苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(230mg，0.640mmol)。將反應混合物加熱至100℃。2天后，加入Na2SO4(約500mg)。在100℃又一天后，使反應混合物冷卻至室溫，過濾，用EtOAc沖洗。將所得烯烴加入氫氧化鈀/碳(4.49mg，0.032mmol)在MeOH(10.00mL)中的漿料內。使氫氣在溶液中鼓泡5分鐘，用氣囊維持氫氣氣氛。15小時后，過濾和真空濃縮反應混合物。將粗烷烴用硅膠層析(EtOAc/Hep)純化，得到(5R，7R)-7-(4-(7-甲基辛基)苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(120mg，0.349mmol，54.6％收率)，為無色固體。
            
 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(s，1H)，7.13(d，2H)，7.08(d，2H)，4.26(d，1H)，4.19(d，1H)，3.23-3.16(m，1H)，2.55-2.50(m，2H)，2.16-2.00(m，3H)，1.85-1.75(m，2H)，1.60-1.45(m，4H)，1.3-1.2(m，6H)，1.15-1.10(m，2H)，0.84(d，6H).   通用程序Z炔烴的水合   使炔烴溶于甲酸中，加熱至約50-120℃(優選80℃)。約4小時后使反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用水稀釋，加熱至約50-120℃(優選80℃)。約4小時后，用RP HPLC純化反應混合物。
            
 通用程序Z舉例   制備1-(4-((1R，3R)-3-氨基-3-(羥基甲基)環戊基)苯基)-5-苯基戊-1-酮，乙酸鹽     
            
      使((1R，3R)-1-氨基-3-(4-(5-苯基戊-1-炔基)苯基)環戊基)甲醇(900mg，2.70mmol)溶于甲酸(20mL)中，加熱至約80℃。4小時后，使反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用水(10mL)稀釋，再加熱至約80℃。4小時后用RP HPLC純化反應混合物。將含有所需產物的流分濃縮，得到1-(4-((1R，3R)-3-氨基-3-(羥基甲基)環戊基)苯基)-5-苯基戊-1-酮，乙酸(320mg，0.778mmol，28.8％收率)，為灰白色泡沫狀物。
            
 LCMS(表1，方法a)Rt＝2.19min；m/z352(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，2H)，7.36(d，2H)，7.29-7.15(m，5H)，3.46-3.35(m，1H)，3.32(dd，2H)，3.00(dd，2H)，2.61(dd，2H)，2.13-2.08(m，1H)，1.93-1.76(m，5H)，1.69-1.60(m，6H)，1.51-1.41(m，1H).   通用程序AA合成烷基醚   將烷化劑1-5當量(優選1.2當量)和醇溶液先后加入合適溶劑(優選DMF)中的強堿(優選氫化鈉)0.5-2當量(優選1當量)內。反應基本完成后，將反應混合物用水后處理吸收，層析或蒸餾純化。
            
 通用程序AA舉例   制備7-甲氧基庚-1-炔     
            
      向氫化鈉(7.86g，197mmol)在DMF(100mL)中的漿料內先后加入甲基碘(12.29mL，197mmol)和庚-6-炔-1-醇(24.5g，197mmol)在DMF(50mL)中的溶液。添加后，用TLC監測反應物。2小時后先后加入附加的甲基碘(6mL，50mmol)和氫化鈉(1g，25mmol)部分。每隔1小時加入附加的氫化鈉(1g，25mmol)部分，直至TLC顯示無醇殘留。將Et20(50mL)和水(100mL)加入反應混合物內，分離各層。將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和蒸餾(145-155℃)，得到7-甲氧基庚-1-炔(18g，121mmol，61.7％收率)，為無色油狀物。
            
 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.3.28(t，2H)，3.19(s，3H)，2.71(t，1H)，2.13(dddd，2H)，1.51-1.33(m，6H).   通用程序BB合成N-芳基脯氨醇   向微波反應瓶內加入1，4-二溴丁-2-醇(0.5-2當量，優選1.1當量)、苯胺(0.5-2當量，優選1.0當量)、碳酸鉀(0.5-2當量，優選1.1當量)和極性質子溶劑(優選水)。將反應瓶在微波中加熱(50-200瓦特，優選100瓦特)、(50-200℃，優選120℃)、(100-200psi，優選150psi)、(斜坡時間2-10min，優選5min)和(保持時間10-30min，優選20min)。冷卻至室溫后，將有機溶劑(優選EtOAc)加入反應混合物內。取出有機層，真空濃縮。將粗產物用硅膠快速層析純化。
            
 通用程序BB舉例   制備1-(4-辛基苯基)吡咯烷-3-醇     
            
      向10個微波瓶內加入1，4-二溴丁-2-醇(0.375mL，2.75mmol)、4-辛基苯胺(0.572mL，2.5mmol)、碳酸鉀(0.380g，2.75mmol)和水(3mL)。將各瓶在CEM微波中以100瓦特、120℃、150psi加熱，斜坡時間為5分鐘，保持時間為20分鐘。冷卻至室溫后，將EtOAc(1mL)加入各瓶內。充分混合后，將有機層取出，合并和真空濃縮。將產物用硅膠快速層析(用EtOAc/Hep洗脫)純化，得到1-(4-辛基苯基)吡咯烷-3-醇(3.7g，13.43mmol，53.7％收率)，為白色固體，在氮氣下貯存于密封燒瓶中。
            
 LCMS(表1，方法a)Rt＝4.88min；m/z276(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.6.95(d，2H)，6.41(d，2H)，4.88(d，1H)，4.37(m，1H)，3.36(dd，1H)，3.3-3.17(m，3H)，3.01(dd，1H)，2.43(t，2H)，2.06-1.98(m，1H)，1.89-1.84(m，1H)，1.52-1.47(m，2H)，1.29-1.24(m，10H)，0.85(t，3H).   通用程序CC將醇氧化為酮   在-10-10℃(優選0℃)向醇在DMSO和有機溶劑(優選甲苯)中的溶液內加入弱有機堿(優選吡啶，2-5當量，優選3.5當量)，接著加入碳二亞胺(優選DCC，1-3當量，優選1.75當量)和有機酸(優選TFA，0.5-2當量，優選1當量)。添加后，讓反應混合物溫熱至約室溫。約5小時后，將飽和NaCHCO3加入反應混合物內，過濾混懸液。使濾液部分真空濃縮，將所得黑色油狀物用庚烷提取。用硅膠層析純化庚烷提取物。
            
 通用程序CC舉例   制備1-(4-辛基苯基)吡咯烷-3-酮     
            
      在0℃向1-(4-辛基苯基)吡咯烷-3-醇(3.7g，13.43mmol)在DMSO(50ml)和甲苯(50.0ml)中的溶液內加入吡啶(3.80ml，47.0mmol)、DCC(4.85g，23.51mmol)和TFA(1.035ml，13.43mmol)。添加后，讓反應混合物溫熱至室溫。5小時后將飽和NaCHCO3加入反應混合物內，過濾混懸液。將濾液部分真空濃縮，用庚烷提取所得黑色油狀物。將庚烷提取物用EtOAc/Hep洗脫通過硅膠層析純化，得到1-(4-辛基苯基)吡咯烷-3-酮(3.1g，11.34mmol，84％收率)，為無色固體。
            
 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.7.03(d，2H)，6.61(d，2H)，3.61(s，2H)，3.56(t，2H)，2.66(t，2H)，2.47(t，2H)，1.55-1.48(m，2H)，1.30-1.20(m，10H)，0.85(t，3H).   通用程序DD酮的還原性胺化   向溶于合適溶劑(如二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃或二甲基甲酰胺，優選甲醇)中的酮內加入胺(1-2當量，優選1當量)、乙酸(1-5當量，優選3當量)和樹脂結合的氰基硼氫化鈉(1-5當量，優選3當量)。將反應混合物在室溫和惰性氣氛下攪拌12-72小時(優選48小時)。然后過濾反應物以除去樹脂結合的硼氫化物，用合適溶劑(如二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃或二甲基甲酰胺，優選甲醇)洗滌樹脂3次。將濾液收集，濃縮和層析，得到所需產物。
            
 通用程序DD舉例   制備甲基-[3-(4-辛基-苯基)-環戊基]-氨基}-乙酸     
            
      向溶于甲醇(4.0mL)中的3-(4-辛基-苯基)-環戊酮(0.200g，0.734mmol)內加入甲基氨基-乙酸(0.065g，0.734mmol)、乙酸(0.125mL，2.20mmol)和樹脂結合的氰基硼氫化鈉(0.941g，2.20mmol，2.34mmol/g負載量)。將反應混合物在室溫和惰性氣氛下攪拌72小時。然后過濾反應物以除去樹脂結合的硼氫化物，用MeOH(3×10mL)洗滌樹脂。將濾液收集，濃縮，用RP-HPLC(A＝50mM乙酸銨，B＝乙腈；30.0min內30-80％B(21.0mL/min流速)；21.2×250mm ThermoHyperprep C 18柱，8μm顆粒)純化，得到甲基-[3-(4-辛基-苯基)-環戊基]-氨基}-乙酸(0.112g，43％)，為白色固體。
            
 LCMS(表1，方法f)Rt＝1.94min；m/z344(M-H)-，m/z346(M+H)+   應用通用程序的表格   表A.按照通用程序A，B，C，D，E，F，H(流程1)制備的實施例     
            
        
            
      表B.按照通用程序A，B，C，D，E，F，G，H(流程1)制備的實施例     
            
        
            
        
            
      表C.按照通用程序A，I，J，E，F，H(流程2)制備的實施例     
            
        
            
        
            
      表D.按照通用程序A，I，J，E，F，G，H(流程2)制備的實施例     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      表E.按照通用程序A，I，J，E，H，K，L，M，N(流程3)制備的實施例     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      表F.按照通用程序O(流程4)制備的實施例   氨基-醇前體下方括號內的字母表示制備氨基-醇前體的通用程序。
            
   
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      表G.按照通用程序P(流程5)制備的實施例   酯前體下方括號內的字母表示制備酯的通用程序.     
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
        
            
      表H.按照通用程序A，I，J，E，F，G，H，K，L，M，N(流程11)制備的實施例     
            
        
            
        
            
      表I.按照通用程序A，B，C，D，E，S，T，U，M，V，H(流程7)制備的實施例     
            
        
            
      表J.按照通用程序AA(流程8)制備的中間體     
            
        
            
        
            
      表K.按照通用程序BB，CC，B，D，E，H(流程9)制備的實施例     
            
        
            
      表L.按照通用程序A，I，J，E，H，K，F，M，N(流程10)制備的實施例     
            
        
            
        
            
        
            
      表M.按照通用程序D(流程12)制備的實施例   酯前體下方括號內的字母表示制備酯的通用程序。
            
   
            
        
            
        
            
      表N.按照通用程序A，F，G，D(流程13)制備的實施例     
            
        
            
        
            
      表O.按照通用程序A，B，C，D，E，F(流程14)制備的實施例     
            
        
            
      表P.按照通用程序A，B，C，D，E，F，G(流程15)制備的實施例     
            
        
            
        
            
      表Q.按照通用程序A，I，J，E，H，K，L，M，N(流程3)制備的實施例     
            
        
            
      表R.按照通用程序O(流程4)制備的實施例   氨基-醇前體下方括號內的字母表示制備氨基-醇前體的通用程序。
            
   
            
        
            
        
            
      其它分子(表中未列出)的制備   制備4-芐氧基-N-丙-2-炔基-丁酰胺     
            
      在室溫下用二異丙基乙胺(0.90ml，5.15mmol)、羥基苯并三唑(788mg，5.15mmol)和EDC(665mg，5.15mmol)處理4-芐氧基-丁酸(1.00g，5.15mmol)和炔丙胺(284mg，5.15mmol)在DMF(10.3ml)中的溶液。在氮氣和室溫下將所得混合物攪拌過夜。減壓濃縮反應物，將粗產物吸收在乙酸乙酯中，用水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到4-芐氧基-N-丙-2-炔基-丁酰胺(1.02g，86％)，為粘稠油狀物。
            
 LCMS(表1，方法a)min.，m/z(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.8.24(寬t，1H)，7.30(m，5H)，4.43(s，2H)，3.82(m，2H)，3.40(t，2H)，3.31(s，1H)，2.16(t，2H)，1.76(m，2H)   制備2-(3-芐氧基-丙基)-5-甲基-噁唑     
            
      在室溫下用氯化金(III)(32.8mg，0.108mmol)處理4-芐氧基-N-丙-2-炔基-丁酰胺(500mg，2.16mmol)在乙腈(22ml)中的溶液。將反應物在50℃加熱8小時，然后在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應物，將殘留物用1∶1/庚烷∶乙酸乙酯為洗脫劑進行硅膠純化。將含有產物的流分合并，減壓濃縮，得到2-(3-芐氧基-丙基)-5-甲基-噁唑(405mg，81％)，為透明油狀物。
            
 LCMS(表1，方法a)min.，m/z(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.7.32(m，5H)，6.67(s，1H)，4.45(s，2H)，3.47(t，2H)，2.73(t，2H)，2.23(s，3H)，1.92(m，2H)   制備3-(5-甲基-噁唑-2-基)-丙-1-醇     
            
      在室溫下使含有10％Pd/C混懸液(63.9mg，0.06mmol)的2-(3-芐氧基-丙基)-5-甲基-噁唑(675mg，2.92mmol)在乙醇(15ml)中的溶液氫化過夜。用  
            
     
            
過濾除去催化劑，然后濃縮濾液，將殘留物先后用1∶1/庚烷∶乙酸乙酯和乙酸乙酯為洗脫劑進行硅膠純化。將含有產物的流分合并，減壓濃縮，得到3-(5-甲基-噁唑-2-基)-丙-1-醇(242mg，59％)，為油狀物。
            
 LCMS(表1，方法a)1.85min.，m/z142(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.6.64(s，1H)，4.50(t，1H)，3.41(m，2H)，2.67(t，2H)，2.22(s，3H)，1.76(m，2H)   制備5-甲氧基-戊-1-醇     
            
      向裝有((5-甲氧基戊氧基)甲基)苯(4.25g，0.0204mol)、鈀/碳(0.5g)的燒瓶內加入乙醇(40mL)。在氫氣(氣囊)和室溫下將混合物攪拌1小時。將粗混合物用  
            
     
            
墊過濾，濃縮和真空干燥，得到5-甲氧基-戊-1-醇(2.40g，100％)。
            
 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.32(t，3H)，3.37(m，2H)，3.31(m，1H)，3.21(s，3H)，1.39-1.49(m，4H)，1.25-1.32(m，2H)   制備3-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-醇     
            
      將3-(3-甲氧基苯基)丙酸(2.00g，11.10mmol)在THF(2.0mL)中的溶液滴加入硼烷-四氫呋喃復合物的攪拌溶液(24.42mL，24.42mmol)內，以便維持反應溫度低于35℃。在室溫下將混合物攪拌過夜。將甲醇滴加入攪拌混合物內，直至可見的反應停止。加入另外20mL甲醇，將反應物攪拌4小時。將粗混合物濃縮，過濾，硅膠層析(1∶1庚烷∶EtOAc為洗脫劑)純化。將含有產物的流分合并和濃縮，得到3-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-醇，為油狀物。
            
 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17(m，1H)，6.74(m，3H)，4.44(t，1H)，3.72(s，3H)，3.40(m，2H)，2.57(m，2H)，1.69(m，2H)   制備3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙-1-醇     
            
      將3-(3，5-二甲氧基苯基)丙酸(2.00g，9.51mmol)在THF(2.0mL)中的溶液滴加入硼烷-四氫呋喃復合物的攪拌溶液(20.93mL，20.93mmol)內，以便維持反應溫度低于35℃。在室溫下將混合物攪拌過夜。將甲醇滴加入攪拌混合物內，直至可見的反應停止。加入另外20mL甲醇，將反應物攪拌4小時。將粗混合物濃縮，過濾，硅膠層析(1∶1庚烷∶EtOAc為洗脫劑)純化。將含有產物的流分合并和濃縮，得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙-1-醇，為油狀物。
            
 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.34(d，2H)，6.29(t，1H)，4.43(t，1H)，3.71(s，6H)，3.40(m，2H)，2.57(m，2H)，1.69(m，2H).   制備2-(4-氟代-苯氧基)-乙醇     
            
      在約10℃將4-氟苯酚(2.00g，17.84mmol)在DMF(10mL)中的溶液滴加入NaH在DMF(2.0mL)中的攪拌混懸液內。滴加溴乙酸乙酯(2.483mL，22.30mmol)，然后讓反應混合物溫熱至室溫4小時。真空除去溶劑，使殘留物溶于二氯甲烷中，用水洗滌2次，用MgSO4干燥，過濾和濃縮至干。將粗產物用(4∶1庚烷∶EtOAc為洗脫劑)硅膠純化，得到2-(4-氟苯氧基)乙酸乙酯(3.12g，95％)。
            
 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.09(m，2H)，6.94(m，2H)，4.84(t，1H)，3.94(t，2H)，3.69(m，2H)   使2-(4-氟苯氧基)乙酸乙酯(3.12g，15.74mmol)溶于乙醚(50ml)中，冷卻至約0℃。分批加入氫化鋁鋰(1.792g，47.2mmol)，同時維持反應溫度低于35℃。將反應物在室溫下攪拌1小時。將粗反應物用醚(50mL)稀釋，然后在冰浴中冷卻，先后滴加水(6.1mL)、2M NaOH(12.2mL)和水(6.1mL)猝滅。過濾和濃縮混合物。將粗產物用硅膠(4∶1庚烷∶EtOAc為洗脫劑)純化，得到2-(4-氟代-苯氧基)-乙醇(1.36g，55％)。
            
 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.08-7.13(m，2H)，6.92-6.96(m，2H)，4.84(t，1H)，3.95(t，2H)，3.69(m，2H).   制備4-{2-[4-((1R，3R)-3-氨基-3-羥基甲基-環戊基)-苯氧基]-乙基}-苯酚     
            
      向((1R，3R)-1-氨基-3-(4-(4-(芐氧基)苯乙氧基)苯基)環戊基)甲醇(250mg，0.599mmol)在乙醇(10mL)中的溶液內加入Pd/C 10％(20mg，0.188mmol)。將混合物用氫氣沖洗(flush)，用氣囊氫化約16小時。將粗混合物過濾，濃縮，用醚研磨殘留物。將固體收集，在50℃真空干燥，得到4-(2-(4-((1R，3R)-3-氨基-3-(羥甲基)環戊基)苯氧基)乙基)苯酚(169mg，86％)，為白色固體。
            
 LCMS(表1，方法b)Rt＝1.75min；m/z328(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10(m，4H)，6.81(dd，2H)，6.68(dd，2H)，4.63(b，1H)，4.05(t，2H)，3.31(s，3H)，2.88(t，2H)，1.98-2.07(m，1H)，1.77-1.84(m，1H)，1.30-1.65(m，5H).   制備4-((7S)-3-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)苯甲腈     
            
      通過將反應瓶抽真空然后用N2反填充幾次，使(7S)-7-(4-溴苯基)-3-甲基-1，3-氮雜螺[4.4]壬-2，4-二酮(通用程序A，B，C)(0.500g，1.547mmol)在無水NMP(4.00ml)中的混懸液脫氣。在環境溫度下向該混懸液內加入鋅(1.012mg，0.015mmol)、dppf(0.027g，0.048mmol)、氰化鋅(0.145g，1.238mmol)和Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol)。將所得混合物加熱至120℃約16小時。用  
            
     
            
過濾粗材料。用水(70mL)和乙酸乙酯(100mL)吸收濾液。將有機相用水(50mL×2)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮，得到4-((7S)-3-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)苯甲腈(0.44g，0.20mmol)，為淺棕色固體。
            
 LCMS(表1，方法a)Rt＝2.04min；m/z270.15(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 3.52-3.39(m，1H)，2.10-1.85(m，3H)，2.31-2.15(m，3H)，7.69-7.64(m，2H)，7.50(t，J＝8.45Hz，2H)，2.96(d，J＝2.91Hz，3H)，2.59-2.34(m，1H).   制備(Z)-N′-羥基-4-{(7S)-3-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-7-基}苯甲脒     
            
      使4-((7S)-3-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)苯甲腈(0.88g，3.27mmol)懸浮于乙醇(20ml)中。向其內加入50％重量羥胺的水溶液(0.240ml，3.59mmol)，在氮氣氣氛下將反應物加熱至60℃約20小時。讓反應混合物冷卻至環境溫度。部分除去溶劑。將所得白色沉淀物過濾，用冷乙醇沖洗，真空干燥得到(Z)-N′-羥基-4-{(7S)-3-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-7-基}苯甲脒，為淺棕色固體(1.12g，3.20mmol)。
            
 LCMS(表1，方法a)Rt＝1.47min；m/z303.33(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.96(d，J＝3.16Hz，3H)，2.43-2.33(m，1H)，3.39(ddd，J＝18.31，11.00，7.39Hz，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.58(d，J＝8.23Hz，2H)，2.29-1.87(m，6H).   制備(7S)-7-(4-(5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-甲基-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-2，4-二酮     
            
      在環境溫度下將4-異丁基苯甲酸(0.130g，0.728mmol)、EDC(0.139g，0.728mmol)和HOBt水合物(0.111g，0.728mmol)在DMF(1.0ml)中的溶液攪拌1-1.5小時。在環境溫度下向混合物內加入(Z)-N′-羥基-4-{(7S)-3-甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-7-基}苯甲脒(0.200g，0.662mmol)的1.0ml DMF溶液。將所得混合物再加熱至約140℃2小時。真空除去溶劑。將粗產物用20-99％50mM NH4OAc緩沖液/乙腈以81mL/min在Prep HPLC系統上純化，得到(7S)-7-(4-(5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-甲基-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-2，4-二酮(0.062g，0.139mmol)，為淺棕色固體。
            
 LCMS(表1，方法a)Rt＝4.48min；m/z445.39(M+H)+；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.53-7.39(m，4H)，8.15-8.06(m，4H)，3.52-3.41(m，1H)，2.98(d，J＝3.39Hz，3H)，2.61(d，J＝7.22Hz，2H)，2.46-2.37(m，1H)，2.35-2.20(m，3H)，2.07-1.90(m，3H)，0.95(d，J＝6.62Hz，6H).   制備(3S)-1-氨基-3-(4-(5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-甲基環戊烷甲酰胺     
            
      使(7S)-7-(4-(5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-3-甲基-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-2，4-二酮(0.052g，0.117mmol)吸收在二氧六環(1.0ml)中。向其內加入2M氫氧化鈉溶液(1.0ml，2.000mmol)。將所得混懸液加熱至120℃約70小時，在此期間加入更多氫氧化鈉溶液促進水解完成。停止加熱，真空濃縮反應混合物。將所得材料用1-2mLDMSO吸收和過濾。將濾液用30-100％乙腈/50mM NH4OAc緩沖液以21mL/min在Prep HPLC系統上純化，得到(3S)-1-氨基-3-(4-(5-(4-異丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)-N-甲基環戊烷甲酰胺(0.017g，0.041mmol)，為灰白色固體。
            
 LCMS(表1，方法b)Rt＝1.76min；m/z419.24(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.11(dd，J＝9.86，8.34Hz，4H)，7.44(d，J＝8.17Hz，2H)，7.32(d，J＝8.16Hz，2H)，7.80-7.71(m，1H)，3.56-3.36(m，1H)，2.86(d，J＝4.81Hz，3H)，2.65-2.52(m，4H)，2.35-2.23(m，1H)，2.05-1.86(m，4H)，1.65-1.55(m，1H)，0.94(d，J＝6.61Hz，6H)，1.34-1.17(m，1H).   制備2-(1-氨基-3-(4-辛基苯基)環戊基)乙酸     
            
      在配備冷凝器的15-mL、2頸圓底燒瓶內，使3-(4-辛基-苯基)-環戊酮、丙二酸(0.076g，0.734mmol)、乙酸銨(0.057g，0.734mmol)懸浮于乙醇(1.50mL，25.7mmol)和甲醇(0.50mL，12.36mmol)的混合物中。將不均勻的混合物在80℃回流加熱約24小時。停止加熱。用二氯甲烷/水混合物(20mL/20mL)吸收粗混合物。將所得精細的混懸液過濾，用水和二氯甲烷洗滌幾次，真空干燥，得到2-(1-氨基-3-(4-辛基苯基)環戊基)乙酸(0.020g，0.060mmol)，為灰白色固體。
            
 LCMS(表1，方法b)Rt＝1.70min；m/z332.30(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.48(d，J＝18.37Hz，3H)，7.17(d，J＝8.01Hz，2H)，7.06(d，J＝7.89Hz，2H)，3.54-3.00(m，1H)，2.85(d，J＝10.82Hz，2H)，2.49-2.44(m，2H)，2.32-2.17(m，1H)，2.11-1.59(m，5H)，1.48(s，3H)，1.20(d，J＝11.44Hz，10H)，0.80(t，J＝6.72，6.72Hz，3H)   制備庚-6-炔-1-醇     
            
      在N2下向配備攪拌棒的圓底燒瓶內加入LAH(3.61g，95mmol)和無水乙醚(300ml)。使混合物在乙腈-干冰浴中冷卻至0℃，滴加庚-6-炔酸(6.00g，47.6mmol)在無水乙醚(60.1ml)中的溶液，同時劇烈攪拌。然后讓混合物溫熱至環境溫度，再攪拌1小時。接著，滴加1M HCl溶液(159ml，159mmol)，在環境溫度下將反應混合物攪拌渡過周末。然后分離各層。用乙醚(150mL)反提取水層。將合并的有機相用鹽水(150mL)洗滌，干燥(MgSO4)和濃縮，得到5.89g無色液體。通過Analogix FCC系統純化粗液體，使用Biotage RS 330g柱，梯度為10分鐘內0-50％醚/石油醚，40mL/min，然后在50％保持50分鐘。將含有產物的流分合并和濃縮，得到庚-6-炔-1-醇(4.94g，44.0mmol)，為無色液體。還通過描述于B.W.Gung等，TetrahedronAsymmetry，2005，16，3107-3114的方法制備標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.66(t，J＝6.32，6.32Hz，2H)，2.26-2.17(m，2H)，1.98-1.92(m，1H)，1.66-1.53(m，4H)，1.53-1.45(m，2H)   制備2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙醇     
            
      使2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酸(1g，5.55mmol)溶于四氫呋喃(27.7ml)中。在氮氣下緩慢加入硼烷四氫呋喃復合物溶液(12.21ml，12.21mmol)。將反應物攪拌約18小時。用甲醇緩慢猝滅反應物。旋轉蒸發混合物。加入更多甲醇。旋轉蒸發混合物。將此過程再重復2次。使溶液通過短硅膠墊，用1∶1EtOAc/庚烷洗脫，然后旋轉蒸發，得到2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙醇(0.800g，4.81mmol，87％收率)，為無色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.07(dd，1H)，6.73(dd，1H)，6.69(s，1H)，3.86(t，2H)，3.30(s，3H)，2.84(t，2H)，2.14(s，3H)，1.41(s，1H)   制備3-(4-氟代-3-甲氧基苯基)丙-1-醇     
            
      在氮氣下使3-(4-氟代-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(1.019g，4.50mmol)溶于THF(22.52ml)中。緩慢加入氫化鋁鋰溶液(4.50ml，9.01mmol)。約10分鐘后TLC顯示反應完成。緩慢加入水(0.35mL)，然后將混合物攪拌30分鐘。加入1N NaOH(1.05mL)，將反應物攪拌30分鐘。再加入水(0.35mL)，將溶液攪拌然后過濾。用醚洗滌濾餅，然后旋轉蒸發。加入醚。將溶液用硫酸鎂干燥，然后過濾和旋轉蒸發。先后用二氯甲烷和乙酸乙酯使溶液通過硅膠，然后旋轉蒸發，得到3-(4-氟代-3-甲氧基苯基)丙-1-醇(0.753g，4.09mmol，91％收率)，為無色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.98(dd，1H)，6.80(dd，1H)，6.71(ddd，1H)，3.89(s，3H)，3.68(t，2H)，2.68(t，2H)，1.94-1.82(m，2H)，1.33(s，1H)   制備3-(2-甲氧基苯基)丙-1-醇     
            
      使3-(2-甲氧基苯基)丙酸(1.0g，5.55mmol)溶于THF(27.7ml)中。緩慢加入硼烷四氫呋喃復合物溶液(12.21ml，12.21mmol)。將反應物攪拌約4小時。加入甲醇，除去溶劑。將該過程重復2次。用1∶1乙酸乙酯/庚烷使溶液通過短硅膠墊，然后旋轉蒸發，得到3-(2-甲氧基苯基)丙-1-醇(0.946g，5.69mmol，103％收率)，為無色油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.19(dt，1H)，7.15(dd，1H)，6.90(dt，1H)，6.86(d，1H)，3.84(s，3H)，3.60(t，2H)，2.73(t，2H)，1.92-1.79(m，2H)，1.76(s，1H).   制備2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙醇     
            
      使2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酸(1g，5.55mmol)溶于四氫呋喃(27.7ml)中。在氮氣下緩慢加入硼烷四氫呋喃復合物溶液(12.21ml，12.21mmol)。將反應物攪拌約18小時。緩慢加入甲醇以猝滅反應物。旋轉蒸發溶液。加入更多甲醇。旋轉蒸發溶液。將該過程重復2次。使溶液通過短硅膠墊，用1∶1EtOAc/庚烷洗脫，然后旋轉蒸發，得到2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙醇(0.986g，5.93mmol，107％收率)，為無色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.05(m，1H)，7.04(m，1H)，6.80(m，1H)，3.85(s，3H)，3.84(t，2H)，2.81(t，2H)，2.25(s，1H)，1.64(s，1H)   制備3-(噻吩-2-基)丙-1-醇     
            
      將硼烷四氫呋喃復合物溶液(13.03ml，13.03mmol)加入THF(29.6ml)內。使3-(噻吩-2-基)丙酸(0.100g，0.640mmol)溶于THF(5mL)中，緩慢加入反應物內。將溶液攪拌過夜。加入甲醇，然后旋轉蒸發溶液。加入更多甲醇，旋轉蒸發溶液。將該過程重復1次。使溶液通過硅膠墊，先后用醚和乙酸乙酯洗脫，然后旋轉蒸發，得到3-(噻吩-2-基)丙-1-醇(0.820g，5.77mmol，97％收率)，為淺黃色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.12(m，1H)，6.92(dd，1H)，6.81(m，1H)，3.71(t，1H)，2.95(t，1H)，2.02-1.87(m，1H)   下文列出的呋喃類似物的制備流程     
            
      制備1-(4-辛基苯基)丁-3-烯-1-醇     
            
      在氮氣下使4-辛基苯甲醛(10.0g，45.8mmol)(Aldrich)溶于THF(229ml)中。使反應物在冰浴中冷卻至約0-5℃。緩慢加入烯丙基溴化鎂溶液(48.1ml，48.1mmol)(Aldrich)，將反應物攪拌約2小時。先后加入飽和氯化銨和乙酸乙酯猝滅反應物。分離各層，用乙酸乙酯提取水層。將合并的提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和蒸發，得到灰白色油狀物。使殘留物溶于醚中，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓除去溶劑，得到1-(4-辛基苯基)丁-3-烯-1-醇(11.54g，44.3mmol，97％收率)，為淺黃色油狀物LC/MS(方法f)Rt＝2.90min.；MS m/z243.21(M-水)+.   制備叔丁基二甲基(1-(4-辛基苯基)丁-3-烯基氧基)硅烷     
            
      將1-(4-辛基苯基)丁-3-烯-1-醇(11.5g，44.2mmol)和咪唑(3.16g，46.4mmol)合并在DMF(221ml)中。加入叔丁基二甲基氯硅烷(6.66g，44.2mmol)，將反應物攪拌約72小時。加入水和乙酸乙酯(500mL)猝滅反應物。分離各層。用乙酸乙酯(2×100mL)提取水層。將合并的乙酸乙酯提取物用5％LiCl溶液(3×)洗滌。將合并的提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和蒸發，得到叔丁基二甲基(1-(4-辛基苯基)丁-3-烯基氧基)硅烷(19.108g，51.0mmol，115％收率)，為無色油狀物。LC/MS(方法f)Rt＝5.32，3.89min.；MS m/z243.21(M-OTBDMS)+.   制備4-(4-辛基苯基)丁-1，2，4-三醇     
            
      將叔丁基二甲基(1-(4-辛基苯基)丁-3-烯基氧基)硅烷(19.108g，51.0mmol)和NMO(7.17g，61.2mmol)合并在丙酮(227ml)和水(28.3ml)中。加入四氧化鋨(32.0ml，2.55mmol)，將反應物攪拌約2小時。在1∶1EtOAc/庚烷中TLC顯示反應完成。加入硫代硫酸鈉(8.06g，51.0mmol)，將反應物攪拌約3小時，產生粗糙的黑色沉淀物。將溶液倒在150mL硅膠上，徹底洗滌產物，或用乙酸乙酯洗滌產物，直至TLC(～700mL EtOAc)顯示不再有產物洗脫。在氮氣下將所得4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-辛基苯基)丁-1，2-二醇(14.68g，35.9mmol)和分子篩(5g)(Aldrich)合并在THF(359ml)中。加入TBAF(35.9ml，35.9mmol)(Aldrich)，將反應物攪拌約16小時。過濾混合物，蒸發溶劑，得到橙色/棕色油狀物。使油狀物通過硅膠墊(150mL)，用乙酸乙酯洗滌。緩慢洗脫產物，用接近2L EtOAc洗脫所有產物。減壓除去溶劑，得到4-(4-辛基苯基)丁-1，2，4-三醇(12.045g，40.9mmol，114％收率)，為橙色油狀物LC/MS(純度QC)Rt＝3.84，3.89min.；MS m/z294.40，294.02(M+H)+.   制備5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-醇     
            
      在氮氣下使4-(4-辛基苯基)丁-1，2，4-三醇(12g，40.6mmol)溶于1，2-二氯乙烷(815ml)中。加入對甲苯磺酸單水合物(1.55g，8.2mmol)(TCI)，將反應物在約50℃加熱約3小時。在1∶1EtOAc/庚烷中TLC顯示(PMA顯影)反應完成。將溶液用飽和碳酸氫鈉洗滌，用二氯甲烷(2×)提取。將合并的提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和蒸發，得到黃色油狀物。將所得油狀物用330g redi-sep柱層析，用20％EtOAc/庚烷洗脫10分鐘，20分鐘內達到50％，然后保持在50％，直至洗脫出所有產物(因為較長波長的發色團(chromaphore)弱，所以在223nm監測)。減壓除去溶劑，得到5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-醇(7.36g，26.6mmol，73.3％收率)，為無色油狀物LC/MS(方法A)Rt＝3.76min.；MS m/z277.15(M+H)+.   制備5-(4-辛基苯基)二氫呋喃-3(2H)-酮     
            
      在密封瓶中使5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-醇(1g，3.62mmol)溶于二氯甲烷(36.2ml)內。加入PCC(3.12g，14.47mmol)(Aldrich)，將反應物攪拌約16小時。蒸發二氯甲烷，用乙酸乙酯攪拌殘留物。用硅膠墊(約50mL硅膠)過濾乙酸乙酯，用乙酸乙酯洗脫產物。大部分棕色消退。濃縮，然后用含有20-50％乙酸乙酯/庚烷的40g redi-sep柱層析。減壓除去溶劑，得到5-(4-辛基苯基)二氫呋喃-3(2H)-酮(0.839g，3.06mmol，85％收率)，為無色油狀物LC/MS(方法a)Rt＝4.14min.；MS m/z275.25(M+H)+.   8-(4-辛基苯基)-7-氧雜-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-2，4-二酮     
            
      將5-(4-辛基苯基)二氫呋喃-3(2H)-酮(0.8g，2.92mmol)和碳酸銨(1.037g，13.12mmol)(Aldrich)合并在乙醇(12.05ml)和水(12.05ml)中。加入氰化鉀(0.209g，3.21mmol)(Fluka)，將反應物在約80℃加熱約16小時。冷卻反應物，加入濃HCl直至呈酸性(注意HCN氣體形成)。將沉淀物真空過濾收集，用水洗滌。使其懸浮于二氯甲烷中，過濾，用二氯甲烷洗滌，得到8-(4-辛基苯基)-7-氧雜-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-2，4-二酮(0.545g，1.582mmol，54.3％收率)，為白色固體LC/MS(方法A)Rt＝4.29min.；MS m/z343.46(M-H)-.   制備3-氨基-5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-羧酸     
            
      將8-(4-辛基苯基)-7-氧雜-1，3-二氮雜螺[4.4]壬-2，4-二酮(0.5g，1.452mmol)和氫氧化鈉(10.89ml，21.77mmol)合并在水(8.54ml)中，裝備回流冷凝器。將混合物在約100℃加熱約72小時。冷卻反應物，用濃HCl酸化直至pH＝4-5。將產物真空過濾收集，真空干燥。將殘留物快速柱層析(1″×6″硅膠)純化，用1∶1EtOAc/(6∶3∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)洗脫。合并產物流分。減壓除去溶劑，用醚研磨殘留物。將所得固體真空過濾收集，用醚洗滌，得到3-氨基-5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-羧酸(0.280g，0.877mmol，60.4％收率)，為白色固體LC/MS(方法A)Rt＝3.22min.；MS m/z320.25(M+H)+.   制備(3-氨基-5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-基)甲醇     
            
      使3-氨基-5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-羧酸(0.246g，0.770mmol)溶于THF(15.40ml)中。小心地加入氫化鋁鋰溶液(0.770ml，1.540mmol)(Aldrich)，將反應物攪拌約3小時。加入水(60uL)猝滅反應物，攪拌約30分鐘。加入10％NaOH(180uL)，將反應物攪拌約1小時。最后，加入水(60uL)，將反應物攪拌過夜。用  
            
     
            
過濾混合物，減壓除去溶劑。將殘留物快速柱層析(0.5″×7″硅膠)純化，用10％MeOH/二氯甲烷洗脫，合并產物流分。減壓除去溶劑，得到(3-氨基-5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-基)甲醇(0.1g，0.327mmol，42.5％收率)，為無色油狀物LC/MS(方法A)Rt＝3.12min.；MS m/z306.42(M+H)+.   制備(3-氨基-5-甲基-5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-基)甲醇     
            
      在氮氣下將氫化鋁鋰溶液(2.70ml，5.40mmol)(Aldrich)小心地加入THF(17.99ml)內。分批小量加入3-氨基-5-甲基-5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-羧酸(0.6g，1.799mmol)，導致劇烈起泡。將反應物攪拌約2小時。10％MeOH/二氯甲烷的TLC顯示(Hannessian′s著色顯影)反應完成。加入水(200uL)猝滅反應物，將反應物攪拌約30分鐘。加入10％NaOH(0.6mL)，將反應物攪拌約30分鐘。最后，加入水(200uL)，將反應物攪拌約30分鐘。將所得固體真空過濾收集，用醚洗滌。使濾液濃縮為無色油狀物。將殘留物快速柱層析(40g Redi-Sep)純化，用10-20％甲醇/二氯甲烷洗脫，合并產物流分。減壓除去溶劑。使殘留物再溶于二氯甲烷中，用注射濾器過濾入瓶內，用二氯甲烷洗滌。減壓除去溶劑，得到(3-氨基-5-甲基-5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-基)甲醇(0.192g，0.601mmol，33.4％收率)，為無色油狀物，靜置后固化為白色固體LCMS(方法f)Rt＝2.21min.；MS m/z320.50(M+H)+.   下文列出的膦酸酯的制備流程     
            
      制備(1R，3S)-1-(羥基甲基)-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯     
            
      在氮氣下將((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環戊基)甲醇(4.72g，15.55mmol)和吡啶(1.384ml，17.11mmol)(Aldrich)合并在THF(15.55ml)中，得到無色溶液。加入二碳酸二叔丁酯(3.93ml，17.11mmol)(Fluka)，將反應物攪拌約4小時，形成沉淀物。在1∶1EtOAc/庚烷中TLC顯示(KMnO4顯影)反應完成。加入乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)，分離各層，用乙酸乙酯(2×25mL)提取。將合并的提取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發，得到灰白色固體。將殘留物快速柱層析(120g Redi-Sep)純化，用乙酸乙酯/庚烷洗脫，合并產物流分。減壓除去溶劑，得到(1R，3S)-1-(羥基甲基)-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯(4.086g，10.12mmol，65.1％收率)，為白色固體LC/MS(方法f)Rt＝3.44min.；MS m/z404.35(M+H)+.   制備(1R，3S)-1-甲酰基-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯     
            
      在氮氣下使(1R，3S)-1-(羥基甲基)-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯(3.9g，9.66mmol)溶于二氯甲烷(193ml)中，得到無色溶液。加入Dess-Martin Periodinane(4.51g，10.63mmol)(Aldrich)，將反應物攪拌約3小時。LC/MS顯示反應完成。加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)，分離各層，用二氯甲烷(2×50mL)提取。將合并的提取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾和蒸發，得到灰白色固體。將殘留物快速柱層析(120g Redi-Sep)純化，用乙酸乙酯/庚烷洗脫，合并產物流分。減壓除去溶劑，得到(1R，3S)-1-甲酰基-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯(3.40g，88％)，為灰白色固體LC/MS(方法f)Rt＝3.58min.；MSm/z401.36(M+H)+.   制備(1R，3S)-1-((E)-2-(二乙氧基磷酰基)乙烯基)-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯     
            
      在氮氣下將氫化鈉(0.020g，0.498mmol)(Aldrich)在THF(3.32ml)中攪拌，得到無色混懸液。加入亞甲基二膦酸四乙酯(0.124ml，0.498mmol)(ALDRICH)，將反應物攪拌約30分鐘。分批小量加入(1R，3S)-1-甲酰基-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.498mmol)，將反應物攪拌約16小時。減壓除去溶劑。加入乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)，分離各層，用乙酸乙酯(2×10mL)提取。將合并的提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和蒸發為黃色油狀物。將殘留物快速柱層析(40g Redi-Sep)純化，用乙酸乙酯/庚烷洗脫，合并產物流分。減壓除去溶劑，得到(1R，3S)-1-((E)-2-(二乙氧基磷酰基)乙烯基)-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯(0.237g，0.442mmol，89％收率)，為橙色油狀物LC/MS(方法f)Rt＝3.12min.；MS m/z553.42(M+H2O)+.   制備(1R，3S)-1-(2-(二乙氧基磷酰基)乙基)-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯     
            
      使(1R，3S)-1-((E)-2-(二乙氧基磷酰基)乙烯基)-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯(0.237g，0.442mmol)溶于乙醇中。加入鈀/碳(0.094g，0.088mmol)，用氫氣沖洗反應物，在大氣壓下氫化約72小時。將溶液用注射濾器過濾，用甲醇洗滌。減壓除去溶劑，得到(1R，3S)-1-(2-(二乙氧基磷酰基)乙基)-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯(0.236g，0.439mmol，99％收率)，為無色油狀物LC/MS(方法f)Rt＝3.60min.；MS m/z538.53(M+H)+.   制備2-((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環戊基)乙基膦酸     
            
      在氮氣下使(1R，3S)-1-(2-(二乙氧基磷酰基)乙基)-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯(0.236g，0.439mmol)溶于二氯甲烷(4.39ml)中，得到無色溶液。加入溴代三甲基硅烷(0.569ml，4.39mmol)(Aldrich)，將反應物攪拌約4小時。減壓除去溶劑。加入甲醇(4mL)和水(0.2mL)，將溶液攪拌約16小時。減壓除去溶劑，得到棕色油狀物/固體。加入水，對溶液聲處理，同時刮擦瓶的側壁。用攪拌棒將溶液攪拌約1小時。將所得固體真空過濾收集，先后用水和戊烷洗滌，60℃真空干燥后得到2-((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環戊基)乙基膦酸(0.150g，0.393mmol，90％收率)，為灰白色固體LC/MS(方法a)Rt＝3.15min.；MS m/z382.27(M+H)+.   制備(E)-2-((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環戊基)乙烯基膦酸     
            
      在密封瓶中使(1R，3S)-1-((E)-2-(二乙氧基磷酰基)乙烯基)-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.373mmol)(10035787-0263)溶于二氯甲烷(3.73ml)內，得到無色溶液。加入溴代三甲基硅烷(0.484ml，3.73mmol)(Fluka)，將反應物攪拌約16小時。減壓除去溶劑得到濃稠的油狀物。加入甲醇(4mL)和水(0.2mL)。將溶液聲處理和攪拌，得到混濁反應物，其中形成重沉淀物。將溶液攪拌約4小時。加入水(5mL)，更多產物沉淀。將所得固體真空過濾收集，先后用水和戊烷洗滌，真空干燥，得到(E)-2-((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環戊基)乙烯基膦酸(0.117g，0.308mmol，83％收率)，為白色固體LCMS(方法a)Rt＝3.01min.；MS m/z380.21(M+H)+.   制備2-((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環戊基)乙基膦酸二乙酯     
            
      在密封瓶中使(1R，3S)-1-(2-(二乙氧基磷酰基)乙基)-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯(0.2g，0.372mmol)溶于二氯甲烷(1.860ml)內，得到無色溶液。加入TFA(1.860ml)，將反應物攪拌約1小時。減壓除去溶劑。加入二氯甲烷(25mL)和飽和碳酸氫鈉(25mL)，分離各層，用二氯甲烷(2×10mL)提取。將合并的提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和蒸發成黃色油狀物。使油狀物溶于醚(15mL)中。加入1MHCl/二氧六環(3mL)。減壓除去溶劑。使固體再溶于水中，冷凍干燥。使所得白色/褐色固體懸浮于醚中，將所得固體真空過濾收集，先后用醚和庚烷洗滌，真空干燥后得到2-((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環戊基)乙基膦酸二乙酯(0.0787g，0.180mmol，48.4％收率)，為白色固體LCMS(方法a)Rt＝3.46min.；MS m/z438.48(M+H)+.   制備2-(4-(4-溴苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯     
            
      在室溫下將水(0.552ml)和DMSO(4.97ml)中的2-溴乙酸叔丁酯(0.408ml，2.76mmol)和疊氮化鈉(0.215g，3.31mmol)裝入配備壓力釋放隔帽的5mL微波反應瓶內。將所得混懸液在65℃加熱15小時。讓反應物冷卻至室溫，一次性加入冰。將所得固體過濾除去，得到2-(4-(4-溴苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.868g，2.57mmol，93％收率)LCMS(方法c)Rt＝2.35min.；MS m/z338，340(M+H)+.   制備2-(4-(4-(辛-1-炔基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯     
            
      將2-(4-(4-溴苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.200mg，0.591mmol)、雙乙腈氯化鈀(II)(0.003g，0.012mmol)、二環己基(2′，4′，6′-三異丙基聯苯基-2-基)膦(0.017g，0.035mmol)和碳酸銫(0.674g，2.07mmol)裝入配有裝備氮氣入口接頭的回流冷凝器的25mL圓底燒瓶內。將燒瓶抽真空，用氮氣填充，然后分別用注射器滴加乙腈(12mL)和1-辛炔(0.228g，2.07mmol)。將所得混合物在100℃加熱72小時。讓反應物冷卻至室溫，用硅藻土墊過濾。將濾液濃縮，用硅膠層析純化(用乙酸乙酯/庚烷洗脫)，得到2-(4-(4-(辛-1-炔基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.115g，0.304mmol，51％收率)，為固體LCMS(方法a)Rt＝3.89min.；MS m/z368(M+H)+.   制備2-(4-(4-辛基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯     
            
      在室溫下將乙醇(4.5ml)中的2-(4-(4-(辛-1-炔基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.083g，0.226mmol)、Pd(OH)2(3.17mg，0.023mmol)和碳酸銨(0.217g，2.259mmol)裝入配有配備充滿氫氣的氣囊的橡膠隔膜的50mL圓底燒瓶內。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。在EtOAc的輔助下用硅藻土墊過濾所得混合物。將濾液濃縮得到2-(4-(4-辛基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.070g，0.175mmol，78％收率)，為固體LCMS(方法a)Rt＝4.20min.；MS m/z372(M+H)+.   制備2-(4-(4-辛基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸     
            
      在室溫下將CH2Cl2(2.261ml)中的2-(4-(4-辛基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.042g，0.113mmol)和TFA(0.044ml，0.565mmol)裝入配備氮氣入口接頭的50mL圓底燒瓶內。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。加入另外一批TFA(0.50ml，6.49mmol)，將所得混合物在室溫下再攪拌24小時。濃縮混合物，將得到的固體用反相HPLC(用MeCN/水洗脫)純化，得到2-(4-(4-辛基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酸(0.025g，0.079mmol，70％收率)，為固體LCMS(方法a)Rt＝3.41min.；MS m/z316(M+H)+.   制備(5R，7R)-7-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮     
            
      將乙腈(10.2mL)中的(5R，7R)-7-(4-甲氧基苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(0.504g，2.038mmol)裝入配備橡膠隔膜和氮氣進氣針的50mL圓底燒瓶內，得到無色溶液。用箔片使燒瓶避光。用注射器滴加ICl(0.255ml，5.10mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。一次性加入飽和Na2S2O3溶液，將混合物在室溫下攪拌過夜。用EtOAc稀釋反應混合物。將有機相分離，用飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌。將有機相用MgSO4干燥，過濾和濃縮，得到(5R，7R)-7-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(0.760g，2.04mmol，100％收率)，為固體LCMS(方法a)Rt＝3.21min.；MS m/z374(M+H)+.   制備(5R，7R)-7-(4-羥基-3-碘苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮     
            
      將二氯甲烷(5.6ml)中的(5R，7R)-7-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(0.209g，0.560mmol)裝入配備橡膠隔膜和氮氣進氣針的25mL圓底燒瓶內，得到無色溶液。在0℃用注射器滴加BBr3的DCM溶液(1.57ml，1.57mmol)。將所得溶液在0℃攪拌1小時。將樣品在0℃用MeOH處理并濃縮。將殘留物用另外3批20-mLMeOH處理，每次添加后均濃縮，得到(5R，7R)-7-(4-羥基-3-碘苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(0.198g，0.551mmol，98％收率)，為油性固體LCMS(方法c)Rt＝1.77min.；MS m/z358(M-H)-.   制備(5R，7R)-7-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮     
            
      將(5R，7R)-7-(4-羥基-3-碘苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(0.198g，0.551mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.039g，0.055mmol)和碘化銅(I)(0.010g，0.055mmol)裝入配備橡膠隔膜和氮氣進氣針的100mL圓底燒瓶內，抽真空，用氮氣填充，然后加入Et3N(3.84mL)，得到混懸液。用注射器滴加乙炔苯(0.073ml，0.662mmol)，將所得混懸液在室溫下攪拌6小時。將混懸液用硅藻土墊過濾和濃縮。將殘留物用水研磨，用3批30-mL水洗滌。風干所得固體，將得到的固體用硅膠層析純化(用50％-100％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫)，得到(5R，7R)-7-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(0.055g，0.165mmol，30％收率)，為固體LCMS(方法a)Rt＝3.86min.；MS m/z351(M+NH4)+.   制備((1R，3R)-1-氨基-3-(2-苯基苯并呋喃-5-基)環戊基)甲醇     
            
      將二氧六環(2.6ml)中的(5R，7R)-7-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(0.055g，0.165mmol)裝入配有配備氮氣進氣接口的回流冷凝器的100mL圓底燒瓶內。一次性加入氫氧化鋰(0.079g，3.30mmol)在水(0.660ml)中的溶液。將反應混合物在100℃加熱16小時，然后加入大約1mL 4N HCl在二氧六環中的溶液。濃縮溶液，將所得固體用2mL水和2mL EtOAc研磨。將材料用燒結玻璃漏斗過濾，用EtOAc洗滌，風干，得到粉末，懸浮于乙酸中，攪拌5分鐘。將所得混懸液用燒結玻璃漏斗過濾，濃縮濾液，得到((1R，3R)-1-氨基-3-(2-苯基苯并呋喃-5-基)環戊基)甲醇(0.003g，0.009mmol，5％收率)，為固體LCMS(方法a)Rt＝2.73min.；MS m/z308(M+H)+.   制備(乙氧基(甲基)磷酰基)甲基膦酸二乙酯     
            
      文獻J.Organomet.Chem.2002，662，83-97.   在氮氣下用干冰/丙酮浴使THF(30.0ml)冷卻至約-78℃。一次性加入仲丁鋰溶液(9.39ml，13.15mmol)。滴加甲基膦酸二乙酯(1.923ml，13.15mmol)溶于THF(15mL)中的溶液，將反應物攪拌約1小時。加入甲基膦酰二氯(methylphosphonic dichloride)(0.534ml，5.90mmol)溶于THF(15mL)中的溶液，將反應物攪拌約2小時。加入乙醇(0.345ml，5.90mmol)，將反應物攪拌約16小時。加入二氯甲烷(50mL)和水(30mL)，分離各層。用二氯甲烷(2×20mL)提取水層。將合并的提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和蒸發為無色油狀物。將殘留物快速柱層析(80g Redi-Sep)純化，用EtOAc洗脫。將溶劑轉換為10％甲醇/二氯甲烷，洗脫產物。減壓除去溶劑，得到(乙氧基(甲基)磷酰基)甲基膦酸二乙酯(0.676g，2.62mmol，19.92％收率)，為無色油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)4.25-4.05(m，6H)，2.41(dd，2H)，1.70(d，3H)，1.35(t，9H).   制備(1R，3S)-1-((E)-2-(乙氧基(甲基)磷酰基)乙烯基)-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸酯     
            
      文獻TeL Lett.1993，34，1585-1588.   在密封瓶中將溴化鎂乙醚絡合物(magnesium bromide diethyletherate)(0.120g，0.465mmol)和(乙氧基(甲基)磷酰基)甲基膦酸二乙酯(0.1g，0.387mmol)合并在THF(1.174ml)內，得到白色混懸液。將混合物攪拌約15分鐘。加入三乙胺(0.060ml，0.434mmol)，將反應物攪拌約30分鐘。加入(1R，3S)-1-甲酰基-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯(0.184g，0.457mmol)，將反應物攪拌約72小時。加入0.1N HCl(2mL)猝滅反應物。加入二氯甲烷(15mL)，分離各層。用二氯甲烷(2×10mL)提取水層。將合并的提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和蒸發為無色油狀物。將殘留物快速柱層析純化(12g Redi-Sep)，用EtOAc洗脫，合并產物流分。減壓除去溶劑，得到(1R，3S)-1-((E)-2-(乙氧基(甲基)磷酰基)乙烯基)-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯(0.037g，0.073mmol，18.89％收率)，為無色油狀物LCMS(方法f)Rt＝2.92min.；MS m/z506.42(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.12(m，4H)，6.86(t，1H)，5.77(t，1H)，4.80(s，1H)，4.10-3.90(m，2H)，3.22(m，1H)，2.58(t，2H)，2.52-2.42(m，1H)，1.60(m，3H)，1.53(d，3H)，1.43(s，9H)，1.36-1.24(m，14H)，0.89(t，3H).   制備(1R，3S)-1-(2-(乙氧基(甲基)磷酰基)乙基)-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸酯     
            
      使(1R，3S)-1-((E)-2-(乙氧基(甲基)磷酰基)乙烯基)-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯(0.037g，0.073mmol)溶于乙醇(1.463ml)中。加入鈀/碳(7.79mg，7.32μmol)，將反應物用氫氣沖洗，在大氣壓下氫化約16小時。將混合物用注射濾器過濾，用甲醇洗滌。減壓除去溶劑，得到(1R，3S)-1-(2-(乙氧基(甲基)磷酰基)乙基)-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯(0.047g，0.093mmol，127％收率)，為無色油狀物LCMS(方法f)Rt＝2.62min.；MS m/z508.38(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.12(dd，4H)，4.60(s，1H)，4.09(m，2H)，3.12(m，1H)，2.57(t，2H)，2.30(m，1H)，2.20-1.55(m，13H)，1.48(d，3H)，1.45(s，9H)，1.35-1.26(m，14H)，0.89(t，3H).   制備2-((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環戊基)乙基(甲基)次膦酸，乙酸     
            
      文獻J.Med.Chem.1995，38，3313-3331.   在密封瓶中使(1R，3S)-1-(2-(乙氧基(甲基)磷酰基)乙基)-3-(4-辛基苯基)環戊基氨基甲酸叔丁酯(0.047g，0.093mmol)溶于二氯甲烷(0.926ml)內，得到無色溶液。加入溴代三甲基硅烷(0.060ml，0.463mmol)，將反應物攪拌約16小時。減壓除去溶劑。加入水(1mL)和甲醇(5mL)，將反應物攪拌約4小時。減壓除去溶劑。加入水(5mL)，用氫氧化銨將pH調節至約pH＝5。混合物形成透明凝膠狀物。將混合物冷凍和凍干。加入水以溶解產物。在1mM乙酸銨緩沖液中進行半制備HPLC。將產物流分凍干成粘稠的白色固體，將其在60℃真空干燥。再溶于甲醇中，轉移至瓶內。減壓除去溶劑，在35℃真空干燥，得到2-((1R，3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環戊基)乙基(甲基)次膦酸，乙酸鹽(0.029g，0.066mmol，71.3％收率)，為無色玻璃狀固體LCMS(方法g)Rt＝1.80min.；MS m/z508.38(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.15(dd，4H)，3.03(m，1H)，2.54(t，2H)，2.38-2.02(m，8H)，1.88-1.78(m，3H)，1.60-1.53(m，2H)，1.38-1.22(m，14H)，0.89(t，3H).   制備1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-辛基苯氧基)環戊烷羧酸乙酯     
            
      在氮氣下將4-辛基苯酚(1.019g，4.94mmol)、1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基環戊烷羧酸乙酯(0.9g，3.29mmol)(Pharmacore)和三苯基膦(2.74g，8.23mmol)(Argonaut)合并在THF(32.9ml)中。加入分子篩4A(3.29mmol)，將反應物攪拌約30分鐘。加入偶氮二羧酸二叔丁酯(1.137g，4.94mmol)，將反應物攪拌約18小時。將反應物用硅藻土過濾，用二氯甲烷洗滌。減壓除去溶劑得到油狀物。將殘留物用梯度為EtOAc/庚烷(10-50％)的40g redi sep柱層析。減壓除去溶劑，得到1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-辛基苯氧基)環戊烷羧酸乙酯(1.175g，2.55mmol，77％收率)，為無色油狀物LCMS(方法f)Rt＝3.58min.；MS m/z462.44(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.13(m，2H)，6.77(m，2H)，5.20-4.82(2個寬s，順式/反式異構體，1H)，4.20(q，1H)，2.72-1.98(m，3H)，2.52(t，2H)，1.58(m，2H)，1.45(m，5H)，1.33-1.20(m，12H)，0.89(t，3H).   制備1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)環戊烷羧酸乙酯     
            
      在氮氣下使1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-辛基苯氧基)環戊烷羧酸乙酯(1.1g，2.383mmol)溶于二氯甲烷(11.91ml)中。加入三氟乙酸(11.91ml，155mmol)，將反應物攪拌約2小時。減壓除去溶劑。加入1N NaOH，用乙酸乙酯(2×)提取。將合并的提取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾和蒸發為無色油狀物。用20-50％EtOAc/庚烷的40gredi-sep柱層析。減壓除去溶劑，得到1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)環戊烷羧酸乙酯(0.554g，1.532mmol，64.3％收率)，為無色油狀物LCMS(方法f)Rt＝2.91，3.15min.；MS m/z363.56，363.49(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.10(m，2H)，6.82(m，2H)，5.00-4.85(2m，順式/反式異構體，1H)，4.26-4.18(m，2H)，2.65-2.54(m，3H)，2.45-1.92(m，7H)，1.72-1.56(m，2H)，1.37-1.24(m，14H)，0.91(t，3H).   制備(1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)環戊基)甲醇(A-1007664.0)     
            
      使1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)環戊烷羧酸乙酯(0.554g，1.532mmol)溶于THF(15.32ml)中，對空氣開放。小心地加入氫化鋁鋰溶液(1.532ml，3.06mmol)，將反應物攪拌約2小時。用水(0.116mL)猝滅反應物，攪拌約30分鐘。加入1N NaOH(0.350mL)，將反應物攪拌約30分鐘。加入另外的水(0.116mL)，將反應物攪拌30分鐘以上。用注射濾器除去產生的沉淀物。將溶液在旋轉蒸發器上濃縮，用4∶1EtOAc/(6∶3∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)硅膠層析。減壓除去溶劑，得到(1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)環戊基)甲醇(0.335g，1.049mmol，68.4％收率)，為無色油狀物LCMS(方法a)Rt＝3.12min.；MS m/z321.17(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.06(m，2H)，6.76(m，2H)，4.90-4.75(2m，順式/反式異構體，1H)，3.56-3.36(2m，順式/反式異構體，2H)，2.52(t，2H)，2.25-1.66(m，9H)，1.61-1.50(m，2H)，1.35-1.22(m，11H)，0.89(t，3H).   制備(1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)環戊基)甲基磷酸二氫酯     
            
      在密封瓶中使(1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)環戊基)甲醇(0.052g，0.163mmol)溶于THF(3.26ml)內。小心地加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰溶液(0.163ml，0.163mmol)，將反應物攪拌約15分鐘。加入二磷酸四芐酯(0.088g，0.163mmol)，將反應物攪拌約20小時。將重的白色沉淀物真空過濾取出，用THF洗滌。使濾液濃縮，溶于乙酸中。加入鈀/碳(0.017g，0.016mmol)，將反應物用氫氣沖洗，在大氣壓下氫化過夜。過濾和濃縮以除去乙酸。加入水并聲處理。將所得固體真空過濾收集，用水洗滌，在60℃真空干燥后得到(1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)環戊基)甲基磷酸二氫酯(0.032g，0.080mmol，49.2％收率)，為褐色固體LCMS(方法a)Rt＝3.10min.；MS m/z400.24(M+H)+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.2(d，2H)，6.83(d，2H)，4.98-4.75(2m，順式/反式異構體，1H)，3.85(m，1H)，2.40-1.6(m，5H)，1.55(m，2H)，1.24(m，12H)，0.91(t，3H).
            
權利要求
            
1.一種式I化合物
            
其中
            
D是H、N(R5)2或OR6；
            
X是CH、C(CH3)或N；
            
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氫，或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基；
            
A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環烷基，或者任選取代的氮雜環丁烷基；
            
R1和R2獨立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環烷基取代的烷基、(C3-C20)環烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C20)烷基、雜芳基取代的(C2-C20)烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；
            
其中此類R1和R2基團可被一個或多個獨立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代；
            
其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；
            
其中R8是氫或(C1-C20)烷基；
            
其中R1和R2其中之一不是氫；且其中R1和R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代；
            
每個R5獨立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基；
            
每個R6獨立是H或任選取代的(C1-C2)烷基；
            
每個R7獨立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基；
            
m是1或2；
            
n是1、2或3；
            
t是1、2或3；和
            
u是0、1或2；
            
前提是A和D不同時為H；和
            
前提是所述化合物不是
            
其中X是CH或N；
            
Y是CH2、NH、N(CH3)、S或O。
            
2.權利要求1的化合物，其中
            
A是H、-C(O)-OCH3、-C(O)-NR6、CN、C(O)-NHCH3、COOR6、-R4-COOH或任選取代的氮雜環丁烷基，
            
其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基；
            
R1和R2獨立選自氫、鹵代基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C20)環烷基取代的烷基、(C3-C10)環烷基取代的烷氧基、(C2-C10)鏈烯基、芳基取代的(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C10)烷基、雜芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷氧基、雜芳基取代的(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基；
            
其中此類R1和R2基團可被(C1-C10)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C10)烷氧基或CN任選取代；
            
其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；
            
其中R8是氫或(C1-C10)烷基；
            
其中R1和R2其中之一不是氫；其中R1和R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代。
            
3.權利要求2的化合物，其中化合物是式Ia化合物
            
式Ia
            
及其異構體、立體異構體、酯、前藥和藥學上可接受的鹽，其中
            
X是CH；
            
Y是CH2或O；
            
A是-C(O)-OCH3、-COOH、-R4-COOH、-C(O)-NHCH3或任選取代的氮雜環丁烷基；
            
其中R4是直鏈或支鏈(C1-C10)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C10)亞烯基或者直鏈或支鏈(C1-C10)亞炔基；
            
R1和R2獨立選自氫、鹵代基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)環烷基取代的烷基、(C3-C10)環烷基取代的烷氧基、(C2-C10)鏈烯基、芳基取代的(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C10)烷基、雜芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷氧基、雜芳基取代的(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基；
            
其中此類R1和R2基團可被(C1-C10)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C10)烷氧基或CN任選取代；
            
其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；
            
其中R8是氫或(C1-C10)烷基；
            
其中R1和R2其中之一不是氫；
            
其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代；和
            
n是1或2。
            
4.權利要求3的化合物，其中
            
Y是CH2；
            
A是-CH2-COOH、COOH或
            
R1和R2獨立選自氫、(C1-C10)烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基和芳基取代的(C1-C10)烷基；
            
其中此類R1和R2基團可被(C1-C10)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C10)烷氧基或氰基任選取代；
            
其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧獨立代替；其中R1和R2其中之一不是氫。
            
5.權利要求4的化合物，其中
            
X是CH；
            
Y是CH2；
            
A是COOH；
            
R1是(C1-C10)烷基、(C2-C10)鏈烯基或(C2-C10)炔基；
            
R2是H；和
            
m是1。
            
6.權利要求5的化合物，其中化合物是
            
7.權利要求1的化合物，其中
            
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氫或(C1-C10)烷基；
            
A是H、-CH2OH、-CH2OH、-C(O)-OCH3、-任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、-CH＝CH-O-P(＝O)(OR7)(OR7)或CN；
            
R1和R2獨立選自氫、鹵代基、直鏈或支鏈(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)環烷基取代的烷基、(C3-C10)環烷基取代的烷氧基、(C2-C10)鏈烯基、芳基取代的(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、氰基和-O-吲嗪基；
            
其中此類R1和R2基團可被一個或多個獨立選自直鏈或支鏈(C1-C10)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代；
            
其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；
            
其中R8是氫或(C1-C10)烷基；其中R1和R2其中之一不是氫；其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代；
            
R6獨立選自H或任選取代的(C1-C2)烷基；
            
R7獨立選自H或任選取代的(C1-C2)烷基；和
            
u是1或2。
            
8.權利要求1的化合物，其中化合物是式Ib化合物
            
式Ib
            
其中
            
X是CH或N；
            
Y是CH2、O、S或NR3；
            
其中R3是氫或(C1-C20)烷基；
            
A是-CH2-OH、任選取代的-CH2-P(＝(O)(OR7)(OR7)或任選取代的-CH2-O-P(＝(O)(OR7)(OR7)；
            
R1和R2獨立選自氫、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環烷基取代的烷基、(C3-C20)環烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基；
            
其中此類R2基團可被(C1-C20)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基或氰基任選取代；
            
其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；其中R8是氫或(C1-C20)烷基；且
            
其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代。
            
9.權利要求7的化合物，其中
            
X是CH；
            
Y是CH2；
            
A是-CH2OH、任選取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)或任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)；
            
R1和R2獨立選自氫、鹵代基、直鏈或支鏈(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；
            
其中此類R1和R2基團可被一個或多個獨立選自(C1-C10)烷基、鹵代基和(C1-C10)烷氧基的取代基任選取代；
            
其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧獨立代替；其中R1和R2其中之一不是氫；和
            
其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代；
            
每個R6獨立選自H或任選取代的(C1-C2)烷基；和
            
u是1或2。
            
10.權利要求9的化合物，其中
            
A是-CH2OH或任選取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)；
            
D是NH2；
            
R1和R2獨立選自氫、任選取代的(C1-C10)烷基；
            
其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧獨立代替；
            
其中R1和R2其中之一不是氫；
            
m是1；和
            
u是1。
            
11.權利要求10的化合物，其中化合物是
            
12.下列各式的化合物
            
13.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含式I化合物
            
式I
            
其中
            
D是H、N(R5)2或OR6；
            
X是CH、C(CH3)或N；
            
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氫，或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基；
            
A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環烷基或任選取代的氮雜環丁烷基；
            
R1和R2獨立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環烷基取代的烷基、(C3-C20)環烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；其中此類R1和R2基團可被一個或多個獨立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代；
            
其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；
            
其中R8是氫或(C1-C20)烷基；
            
其中R1和R2其中之一不是氫；其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代；
            
每個R5獨立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基；
            
每個R6獨立是H或任選取代的(C1-C2)烷基；
            
每個R7獨立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基；
            
m是1或2；
            
n是1、2或3；
            
t是1、2或3；和
            
u是0、1或2；
            
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對映體或立體異構體和藥學上可接受的稀釋劑或載體。
            
14.一種治療疾病的方法，包括給予有需要的患者治療有效量的一種或多種式I化合物
            
式I
            
其中
            
D是H、N(R5)2或OR6；
            
X是CH、C(CH3)或N；
            
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氫或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基；
            
A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環烷基或任選取代的氮雜環丁烷基；
            
R1和R2獨立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環烷基取代的烷基、(C3-C20)環烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；其中此類R1和R2基團可被一個或多個獨立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代；
            
其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；
            
其中R8是氫或(C1-C20)烷基；
            
其中R1和R2其中之一不是氫；其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代；
            
每個R5獨立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基；
            
每個R6獨立是H或任選取代的(C1-C2)烷基；
            
每個R7獨立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基；
            
m是1或2；
            
n是1、2或3；
            
t是1、2或3；和
            
u是0、1或2；
            
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對映體或立體異構體。
            
15.權利要求14的方法，其中疾病是類風濕性關節炎、狼瘡、克羅恩病、哮喘、糖尿病、疼痛或銀屑病。
            
16.一種治療中樞神經系統疾病的方法，包括給予有需要的患者治療有效量的一種或多種式I化合物，其中
            
D是H、N(R5)2或OR6；
            
X是CH、C(CH3)或N；
            
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氫或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基；
            
A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環烷基或任選取代的氮雜環丁烷基；
            
R1和R2獨立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環烷基取代的烷基、(C3-C20)環烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；其中此類R1和R2基團可被一個或多個獨立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代；
            
其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；
            
其中R8是氫或(C1-C20)烷基；
            
其中R1和R2其中之一不是氫；其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代；
            
每個R5獨立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基；
            
每個R6獨立是H或任選取代的(C1-C2)烷基；
            
每個R7獨立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基；
            
m是1或2；
            
n是1、2或3；
            
t是1、2或3；和
            
u是0、1或2；
            
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對映體或立體異構體。
            
17.一種治療多發性硬化的方法，包括給予有需要的患者治療有效量的一種或多種權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對映體或立體異構體。
            
18.一種包裝藥物，含有一種或多種式I化合物，其中
            
式I
            
D是H、N(R5)2或OR6；
            
X是CH、C(CH3)或N；
            
Y是CH2、O、S或NR3；其中R3是氫或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基；
            
A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(＝O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(＝O)(OR7)(R7)、-CH＝CH-P(＝O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH，其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環烷基或任選取代的氮雜環丁烷基；
            
R1和R2獨立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環烷基取代的烷基、(C3-C20)環烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基；其中此類R1和R2基團可被一個或多個獨立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代；
            
其中R1或R2基團中的一個或多個碳原子可被非過氧化物氧、硫或NR8獨立代替；
            
其中R8是氫或(C1-C20)烷基；
            
其中R1和R2其中之一不是氫；其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代；
            
每個R5獨立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基；
            
每個R6獨立是H或任選取代的(C1-C2)烷基；
            
每個R7獨立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基；
            
m是1或2；
            
n是1、2或3；
            
t是1、2或3；和
            
u是0、1或2；
            
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對映體或立體異構體和使用說明書。
            
19.權利要求18的包裝藥物，其中存在治療有效量的一種或多種化合物。
            
20.式2、式3或式4的化合物
            
式2  式3  式4
            
21.式5、式6、式7、式8、式9或式10的化合物
            
式5  式6  式7
            
式8  式9  式10
            
22.式11或式12的化合物
            
式11 式1全文摘要
            
本發明涉及新的有效和選擇性的藥物，所述藥物是S1P受體家族的一種或多種單獨受體的激動劑或拮抗劑。本發明的化合物可作為治療劑用于治療與S1P受體家族各受體的激動或拮抗有關的疾病。
            
文檔編號A01N43/50GK101610674SQ200780051485 
            
公開日2009年12月23日 申請日期2007年12月21日 優先權日2006年12月21日
            
發明者G·A·華勒斯, E·C·布爾格, K·P·庫賽克, S·R·菲斯-史坦塞爾, T·D·高登, A·D·何伯森, M·E·海斯, G·K·安塞爾, P·葛隆沙德 申請人:艾博特公司
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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