專利名稱：：丙泊酚水溶性前藥的水基藥物制劑的制作方法丙泊酌7j^f生前藥的水基藥物制劑
背景技術：
：在最近15年的麟治療中，可注射^^'j，尤其是丙泊酚，用于一的誘導和維持的應用已獲得了廣泛的接受。用丙泊敏^I^W與先前的方法相t沐幾個比點如更易耐受的誘導，因為病人不必擔心戴面罩、窒息或揮發，^IMf劑的強烈氣來i5iil和可預測的恢復；通過調節丙泊酚的IV劑量易于調節樹的狄；與pA^li^Sf^相j;沐低的不^^I;^率；在麟的恢復階^:有減少的焦慮、惡心和嘔吐[PadfieldNL，Introduction,historyanddevelopment,In:PadfieldNL(Ed.)Ed.,TotalIntravenousAnesthesia,ButterworthHeinemann，Oxford2000〗。除了鎮靜劑和^Mf^的^t，丙泊S^f—系列的其它生物學和醫學應用。例如,據才PUt它曾用作為止吐藥[McCollumJSC等，Anesthesia43(1988)239]、抗癩癇病藥[ChilversCR，LauriePS,Anesthesia45(1990)995]和止癢藥[Borgeat等，Anesthesiology76(1992)510]。在低于催眠劑量，即丙泊i^i到的血漿^l低于鎮^^,所要求的濃變的劑量時能典型i^Ji^到止吐和止癢效果。另一方面，在較寬的血漿濃度范圍內能觀察到抗癲癇活性[Borgeat等，Anesthesiology80(1994)642]。也已經凈pLit^i時間靜脈內注射低于麻醉劑量的丙泊酚在治療難治的偏頭痛和非偏頭痛型頭痛方面十分有效[KruszJC等，Headache,40(2000)224-230]。已進一步推測丙泊酚可以用作抗焦慮藥[Kurt等，Pol.J.Pharmacol.55(2003)973-7]、神經W藥[Velly等，Anesthesiology99(2003)368-75]和肌肉松弛藥[O'Shea等，J.N函sci.24(2004)2322-7],并且由于它在生物體系內具有^IL化lt能，因而可進一步用于治療炎癥尤其是呼吸道部ti的炎癥，和治療與神經退化或夕卜傷有關的神經損傷。這些病^f皮認為同活'錄的產生有關，因此能用^ll化劑^臺療。例如，參見Hendler等的美國專利6，254，853。丙泊酚典型顏己制成水包油乳劑用于臨床應用。該制劑具有有限的保存期，并且對細菌和真菌污染敏感，所述細菌和真菌污染導致書后感染[BennettSN等，NEnglJMed333(1995)147]。由于該制劑呈濃厚的白色，不能首先通過肉目W賄小瓶(vial)檢測到細菌或真菌的污染。丙泊酚不^^i于水，而_0^注射#引^，通常必須用局麻藥緩解[DolinSJ，Drugsandpharmacology,In:N.Padfield，Ed.TotalIntravenousAnesthesia,ButterworthHeinema叫Oxford2000]。由于其制劑為脂質乳劑，因此靜樂條藥也引^t患者不利的高甘油三酯血癥，尤其是長時^t^r液的患者[FultonB.和Sorkin服，Drugs50(1995)636〗。脂質乳劑的制劑使其更難以與其它IV藥物共用。該制劑的^f^物理變化，如脂滴大小的變化，都能導致藥物的藥理舉1^的和引起副作用，如肺栓塞。據進一步的凈pLii，丙泊,^#導用途與呼吸暫停的高發病率相關，這似乎絲于劑量、注射:il率和術前用藥[RevesJG,Glass,PSA，LubarskyDA，Nonbarbiturateintravenousanesthetics.In:R.D.Miller等,Eds,Anesthesia.第5版ChurchillLivingstone,Philadephia,2000〗。應用麻醉誘導劑量的丙泊酚的呼吸后果包括氣量斷詠呼吸暫停，^高達83%的患者中^jt[Bryson等，Drugs50(1995)520]。還已^pi秀射'J量的丙泊酚有絲的j^S^，該雌形']J^a血^ML絲的[Reves等J^Ji]。與'tfeli^注丙泊酚后的血漿i!iyL峰有關的低血醫，有時要求^JfJ可控的^T液WUfi秀導的快速濃注劑量^M^干小的遞增的劑量。而且，誘導的'fe^注劑量會引絲時的知覺喪失，這使得丙泊酚只適于簡單的治療。由于上ii^、因，丙泊酚用于麟的誘導和/或^^^必須在患者^^f學專家監視的情況下應用，并M常認為由非麟學專M非固定的或日常的病情^^]是不合適的。除了它用于;W的誘導和維^^卜，丙泊斷迅曾成功,為鎮靜劑輔用于清醒患者的局部或區^Mf。^^靜性能已開扭,用于^f吏清醒患者感到不安的診斷方面如結腸4^r查或成^^作。丙泊酚也曾作為鎮靜劑用于接受成像診斷或iMt治療的兒童。最近的M是丙泊酚用于患者控制的鎮靜。這項技術^7患者喜愛并且與，專家實施的鎮#-樣有效。5與廣泛應用的鎮靜劑n^Mi峻侖或其它刻以的試劑相比，測量^#^質量和/或患者處于足^^靜水平的時間，丙泊酚提供相似的或更圩的鎮靜M。與丙泊酬目聯系的較快的恢發禾，—目似的或較少的健忘癥使得它成為有吸引的代^^其它藥物的鎮^^'J，尤其是對于只要求短時間鎮靜的患者。然而，因為目前的丙泊酚制劑有引起高脂血癥的可能l"生和易j^f^^靜效果的耐受，所以丙泊酚用于需要長時間鎮靜的患者的方法i^殳有^if地確定。由于其十刺氐的口服生物利用度，通常認為丙泊酚在商業上可得的制劑不適合除了腸胃外給藥的其它給藥方式，并且4必須靜脈注射或輸入。當丙泊酚在臨^ur嫂下靜務條予時，建議可以通過其它非口mit徑來用于一定的適應癥，例i叇過^^J噴霧劑pilA^藥，通iiJi消^iiJi皮細胞的粘膜給藥，或者以;^劑形式條給藥[參見，例如Cozanitis,D.A.等，ActaAnaesthesiol.Scand.35(1991)575-7;以及參見U.S.專利5，496，537和5，288，597]。然而，丙泊Mit)余了靜樂jiit徑的其它方式給藥時的低生物利用度限制了所i^臺療的狄。Stella等申請的美國專利6，204，257中描述了水溶f^t定的丙泊酚前藥，它的^^使得可能針對迄今尚未滿足的需要，并探究水溶性丙泊酚前藥作為治療劑的藥學優點。本發明的前藥與丙泊酚的區別在于丙泊酚的l-羥J^皮膦^tl^甲^J^團取代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本發明不受限于理論的糾，而認為該前藥經內皮細録面的堿性磷麟7jC)^^^丙泊酚。[10]Stellaaii該前藥^Eii于制備藥學制劑的pH7JC平下具有^^的穩定性，并且當靜樂^藥時在生理學條件下在體內fet降解。該前藥在口月峰藥方面具有出色的4，并且作為口月PLt物可利用療法用于鎮W^Mf護理以及例如偏頭痛、癲癇、絲、焦慮、失眠、惡心及其它醫學病癥的治療具有狄的藥理學特性。在共有的專利W02003/057153A2中，上述前藥的水I"生制劑是同錄化劑^^制4#到的。這些含有^^化劑的制劑提供了出色的穩定性，尤其當在^4Ui不滲透氧的絲中進行錄時，例如玻璃小瓶。然而，當制劑&^更易滲透氧氣的絲中時，RIU匕劑^lfc^,尤其許多類型的塑料^H例如吹-灌-^三KBFS)小瓶。因此需要開發一種水性制劑，其^4長的時間段內^見出穩、定性，M免了包^J4Ui不^t氧的^內的需要。發明簡述本發明涉及丙泊酚7條性前藥的水基藥物制劑。該藥物制劑包括存在于水性介質中的治療有效量的式I4^物，其中每個Z獨立賦自氬、堿金屬離子和胺。一方面，水性制劑^L上不含錄化劑。另一方面，該制劑含有多種緩沖劑，^A兩種。可以選械沖劑以j緣pH在指定的范圍，這樣該制劑通過將前藥的分解制^'j最少，從而扭長的時間段內穩定。在一個實施方案中，2-|1^-2-羥甲基-1，3-丙二醇(TRIS)與碳^i^鈉的組^^^i作緩沖系統。[14]在另一方面，對該制劑在約8至約12的pH范圍內進^^沖，怖^約9至約10。已^C現前藥的降解與pH相關。當pH^^在該范圍時，該制劑在延長的時間段內絲出穩定性，而并不需要:ii^化劑。本發明的水性制劑特別用作靜脈注射劑。該制劑扭長的時間段內穩定，而ilit于^^例如吹-灌^"三KBFS)小瓶的塑料絲中。本發明的藥物制劑包括存在于水性介質中的治療有效量的式I表示的糊生前藥其中每個Z獨立艇自氫、堿金屬離子和胺。一方面，所述制劑14^上不含^lL化劑。該7片基制劑可還含其它的組*張力調節劑和/或緩沖劑。美國專利6，204，257Bl描述了合成式I的衍生物的方法，它/>開的內容全文引入作為參考。式I^^有^^性的例子是0"膦Stl^甲基丙泊酚，其結構如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>制劑中前藥的相對量可^im大的范圍內變化，它^于多種因素包括妙P艮于前藥的棒lt、母藥治療M疾病的生物活'f^i十劃的給藥模式。制劑發明詳述中前藥的相對量最常用的范圍為約0.5-約20%(w/v)，更常用的范圍為約1-約10%。任何藥學上可接受的水法介質，如^L夠高的7JC均可用于本發明的制劑中。已^^現前藥的降解由pH決定。特別地，在pH〈8的糾下，前藥經it^化降解成為7JC溶W艮差的^^。認為前藥水^^化為丙泊酚(DIP)(或通it^中的酶解過程)。DIP經氧^it程M轉化為相關的物質S^氬醌。三種^^DIP、醌、鎮均麟于水。即使這些^^細氐，德嫁黃色，所以期望將水基制劑中麟于7K的^^的形成和存在減到最少。絲時間的^f多，i^M得混濁并最^f形成顆津立。^^##制劑的PH以在室溫下提微'J劑長期穩定性。在另一方面，對該制劑在約8至約12的pH范圍內進4f^沖，通常約9至約10或者約8.6至約9.5。這些pH范圍使前藥的水解最小化，同時4吏其適于^1^^藥。該溶液可以用任何于這一pH范圍有效的緩沖劑進^m沖，例如，碳酸鹽，^鹽，硼酸鹽，或^th氨酸。緩沖劑的量最經常處于約2至約50mmol之間，更常常處于約5至約25mmol之間。在一個實施方案中，一般作為TRISM的^J^丁三醇(2-2-羥甲基-l，3-丙二醇)與碳^lL鈉的組合^^作緩沖系統。人們發現當2-#^-2-羥甲基-1，3-丙^nS^獨用作緩沖劑的時候，制劑的pH—段時間內有降低的趨勢。當^lL鈉單獨用作緩沖劑的時候，pH—段時間內有升高的趨勢。當2-氨基-2-羥曱基-l，3-丙二醇與碳^IL鈉-"^使用時，一段時間內能更穩定地,pH。伏選制劑用于胃腸it^卜給藥，M配制這樣的溶液，其張力即摩爾滲it^^tJ4^上與正常的生理體斜目同，以防止因組合物和生理體液之間離子^1有差異而引起的用藥后組^^的膨^^1吸收。如必要，可加入張力調節劑。4M時，張力調節劑的量最常用的范圍為約0.1-約l%(w/v)。非限制性的合適的張力調節劑的例子包括氯^#)、甘油、硼酸、氯^4弓、右旋齡氯化鉀。[24]制劑中也可存在其它的組分。例如多劑量的小瓶中可含防腐劑，如千醇。制劑也可含共溶劑如聚乙二醇(PEG200，PEG400)、丙二醇和/或乙醇。共溶劑的M可在較大的范圍內變化，最常用的是從0至約20%。雖然如本iL/斤述該制劑可以不需要^!U匕劑lt^行制備，但是也可以^^J^IU匕劑，例如當該制劑用具有更^li^透性的材^Hi行錄時，這樣可以狄^^化劑的損失。非限制性的抗氡化劑的例子包括一石^戈"tH由(NfTG)、谷胱甘肽、檸、抗壞i酸、偏ilL5j([M^鈉和il^l^鈉。EDTA;l—種ir屬^^，能防止S^f皮催^lL化。本發明的制劑可經^f^j"合適的給藥途徑應用。例^^l^注射制劑可裝A^C璃小瓶、預填充的注射器或^L內。由于^^發明制劑不需要^/匕劑，該制劑不需要^t不能滲透氧的絲例如玻璃小瓶中，但是可以選擇^A^t類型的塑料容器例如吹-灌嗜三KBFS)小瓶的塑料絲中。該制劑可隨標準的IV稀^"溶液如D5W、生理鹽水或乳酸鈉⑩注射液""^使用。當將水基制劑紅塑料容器中時，除提胸口本^^斤述的J^上不含抗氧4匕劑的制劑之外，或者#^<^口;^文所述的^^上不^^^|^匕劑的制劑，可以進行其它步驟。例如，可以通ii^由氧-和二IU誠隔離材^HN如鋁箔制得的袋中真空密封和/或通it^A^-和二氧^^清除劑到包^#料中，將制劑裝入吹-灌"#三—小瓶中。另外，吹-灌~#三—容器可以利用對^二氧化碳具有^^透性的材料(例如多層材料)輛成。如在下表I中所述，^-種這樣的技林^f急定了pH:Wt了^lL化劑的損失。10表I:水1"生制劑在BFS小瓶中的穩定性<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>ND-緣測到合適的劑量可#^這樣一些因素如前藥的特性和所治療疾病的類型予以確定。例如，劑量的范圍可為約0.1-約100mg/kg體重，或為約5-500mg/ml。為本4頁域專業技^A員顯而易見的是，在確定劑量時要考慮許多改變藥物作用的因素包"^患者的年給、性別、飲_#生理狀況。對于該丙泊酚前藥的給藥，^H頁域的^學專家不需過多的試l^f尤能確定本發明制劑給藥的合適治療方案。給藥的劑量、模式和時間^J殳有特別嚴格的限制，將隨具體的指征(indication)而變化。該制劑可胃腸道外給藥。例如，按照-*^的誘導階#-*^的維持階段的辦，給藥劑量的范圍可為0.5-10mg/kg。另夕卜，該制劑可經胃腸il^卜愉;^藥。例如，按照j麻醉的維持階段、和MAC鎮靜的趙會和維持階段或ICU鎮靜的趙會和維持階段的操怍，給藥劑量的范圍可為2)ig/kg/min-800jug/kg/min。實施例下面的實施例^來#^')說明本發明而不應認為是限制本i^斤逸義明的范圍。實施例1這一實施例種']說明了0-膦St!^甲基丙泊,降解是pH相關的。尤其是較高PH^j^^導致較低的前藥水解(降解)率，而較低的pH*增加水,。4it于靜脈注射的約9-9.5pH范圍，于40'C、75。/。RH的^(^^急定性的^Ht下，膝到最小的水解量。表II種〗說明了一定的pH范圍M下丙泊酚(DIP)的生成。表II:促i^急定性的條件(40。C/75。/。RH)下DIP的生成(。/。w/v)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例2這一實施例舉例說明了作為在含有^IU匕劑的O-膦itlL基曱基丙泊酚制劑中作為pH的函數的顏色形成，如在WO2003/057153A2中所述。表III表明于pH8.5下制4#到的制劑6個月后仍^#無色。由于更4氐量的DIP于pH>8.6下生成,人們發S^急定的水性制劑可以于pH>8.6下制樹到而不需要抗氧化劑。表III:加速穩定性條件下pH對顏色形成的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實施例3這一實施例舉例說明了;M口入^IU匕劑而制^f到的0"膦^4甲基丙泊酚(40mg/mL)制劑的穩定性。該制劑含有0.12%(w/v)2-#^-2-羥曱基-1，3-丙二醇和lO咖ol碳ML鈉(pH9.0-9.3)。如下表IV所述，^i^急定性的條件(40。C,75。/。RH)下，該制劑在3個月l!i^^^無色并且pH仍基本上j呆持不變。表IV:促i^l定性的條件下無抗氧化劑制劑的穩定性時間外觀pH0發清，無色9.31l周澄清，無色9.272周澄清，無色9.274周登凊，無色9.315周澄清，無色9.346周澄清，無色9.348周澄清，無色9.3912周澄清，無色9.29實施例4這一實施例種，說明了含有lOranol(0.12%)2-^J^-2-羥甲基-l，3-丙二醇(TRIS)和可變化量碳^E鈉的0"騰^!^曱基丙泊SH']劑在一段時間內的pH穩定性。如在下表V中所示，其中一些制劑含有^^化劑(MTG)而其它的不含。表V:不同水性制劑一定時間內pH穩定性城制備時pH時間02周后PH4周后pH12周后PH40mg/ml,0.12%TRIS，10mmNaHCO]8.68.618.748,969.0840mg/ml,0.25%MTG,0.12%TRIS，lOmmNaHCO]8.68.628.78,788.8340mg/ml,0.12%TRIS,10mmNaHC0399.039.059.149.2440mg/ml,0.12%TRIS,IO咖NaHC039.28*9.289.279.349.3540mg/ml,0.25%MTG,0.12%TRIS，lOmmNa跳8.92*8.929.099.099.0540mg/ml，0.12%TRIS，5mmNaHC038.68.668.78.818.8440mg/ml,0.12%TRIS，5mmNaHC0398.999.029.099.1340mg/ml,0.12%TRIS，5mmNaHC039.46*9.469.449.449.3940mg/ml，0.12%TRIS,2.5mmNa跳8.68.668.78.728.6635mg/ml,0.25%MTG，0.12%TRIS8.68.878.628.518.16*pH未調整對本發明^的實施方案已進行了描##^說明，可以理解本發明并不限于此，因為;M頁域專業技^A員可對其進行變化。本申請可預^K沐和所有基于;M:公開和申請的發明^f申和范圍的改變。1權利要求1.一種藥物制劑，包括存在于水性介質中的治療有效量的式I表示的化合物id="icf0001"file="A2007800367190002C1.tif"wi="44"he="44"top="44"left="77"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>式I其中每個Z獨立地選自氫、堿金屬離子和胺；其中該制劑基本上不含抗氧化劑。2.相^y^求l的制劑，進一步包M沖劑。3.^5U'J要求2的制劑，其中緩沖劑包括2-#^-2-羥甲基-1，3-丙二醇與碳錄鈉的組合。4.權矛漆求2的制劑，其被緩沖至約8至約12的pH范圍。5.相3'澳求4的制劑，其被緩沖至約9至約10的pH范圍。6.—種塑^F^H，^^5U，^^求l的制劑。7.WJJ^求6的塑料g,其為^^瓶。8.—種藥物制劑，包括存在于水性介質中的(i)治療有效量的0"膦itl^曱基丙泊斷(ii)約2至約50mmo1的2-^t^-2-羥曱基-l，3-丙二醇；和(iii)約2至約50咖o1的碳^J^鈉；其中該制劑被緩沖至約8至約12的pH范圍。9.;K^J^求8的制劑，其被緩沖至約9至約10的pH范圍。10.權利要求8的制劑，其凈有約2至約25mmo1的2-^J^-2-羥曱基-l，3-丙二醇。11.權矛lt"求8的制劑，其^"有約2至約25mmo1的碳^lL鈉。12.—種塑料^H，^^5U，J要求8的制劑。13.W決求12的塑料，，其為^瓶。全文摘要本發明涉及丙泊酚水溶性前藥的水基制劑。該制劑包括在水性介質中的有效量的丙泊酚水溶性前藥并且不含有抗氧化劑。該制劑尤其用作靜脈注射劑。優選將該制劑緩沖至使貯存期間該前藥的降解減至最少的合適pH。該制劑制備時可以不使用有害的共溶劑或表面活性劑并且在室溫下在延長的時間段內穩定。文檔編號A01N43/00GK101583271SQ200780036719公開日2009年11月18日申請日期2007年9月20日優先權日2006年10月5日發明者D·凱勒,K·R·帕特爾,S·多爾杜努申請人:衛材北美公司