專利名稱：納米銀抗菌敷料及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種納米銀抗菌敷料，還涉及該納米銀抗菌敷料的工業化連續生產制備方法和應用。
背景技術：
目前，現有技術中的納米銀的抗菌性能是非常好的，比如韓國專利PCT/KR2003/002855公開了一種納米銀膠體，其納米粒子大小為1-20納米，膠體的載體是納米級硅膠，所述納米銀膠體的銀含量可達到1000-50000ppm，該納米銀膠體的抗菌性能較好。但沒有技術將其應用于醫用敷料上。
在中國發明專利申請CN01110767.7中，公開了一種抗菌納米銀粉，主要是在天然多孔隙植物材料的纖維元間與纖維上附著有超微粒銀，其粒徑為1-100納米。該顆粒應用時，必須再次加粘合劑才能應用到生產，且顆粒的直徑較大，是微米級纖維顆粒上載納米銀。
而現有的醫用敷料主要是凡士林紗布，碘伏紗布，或其他無菌傷口貼等，而至今沒有相應技術將抗菌性能優越，且無毒副作用的納米銀應用于醫用敷料。
發明內容
本發明克服了現有技術的缺點，提供了一種抗菌效果好的納米銀抗菌敷料，還進一步提供了該納米銀抗菌敷料的制備方法，特別提供了納米銀抗菌敷料的工業化連續生產制備方法，還進一步提供了該納米銀抗菌敷料在治療感染傷口、或手術切口上的應用。
為了達到上述目的，本發明是一種納米銀抗菌敷料，包括基材和附著在其上的納米銀顆粒。
所述納米銀抗菌敷料中納米銀的含量是0.05-2.9％重量百分比。所述納米銀的粒徑是20-200nm。該納米銀抗菌敷料中還可以含有醫用粘合劑。
上述納米銀抗菌敷料的制備方法，包括以下步驟a、制備涂覆液配制含有納米銀的涂覆液；b、浸軋將所述涂覆液加入浸軋槽內，基材在浸軋槽內浸軋，將涂覆液均勻涂覆到基材層表面，時間可以為幾分鐘到1小時；c、預烘基材經過100-180℃的預烘；d、拉幅烘干基材經過100-150℃的拉幅烘干。
其中第a步可以是將含納米銀膠體原液用水稀釋，形成涂覆液。
其中第a步也可以是配制含有納米銀粒子的溶液，形成涂覆液。該配制方法可以是配制含銀粒子的溶液，在該溶液中加入有機酸酸化，所述有機酸可以是抗壞血酸，也可以是葡萄醛酸等，再加入氨水生成硝酸銨，從而可以制成含有納米銀粒子的溶液，還可以進一步加入粘合劑，有助于納米銀粒子的附著。至于控制該溶液濃度的方法，本領域技術人員很容易想到。也可以通過其他現有的方法來直接制成含有納米銀粒子的溶液。
以上b，c，d步驟可以是連續化工業流程，將基材不斷通過裝有上述涂覆液的浸軋槽，再通過軋輥，使基材均勻涂覆上涂覆液，其后的預烘和拉幅烘干也是連續化工作。
本發明還包括所述納米銀抗菌敷料在治療感染傷口、手術切口上的應用。
通過體外和臨床實驗證明，本發明的納米銀抗菌敷料在抑制多種細菌方面有很好的療效，與凡士林紗布，碘伏紗布，或其他無菌傷口貼相比，用納米銀敷料治療感染性傷口時，具有明顯較好殺滅或抑制病原菌的能力，從而為傷口的較快愈合創造了有利條件，且能促進組織修復和再生，加速傷口的愈合，所以臨床上應予以廣泛的應用。
圖1表示本發明實施例的納米銀抗菌敷料的制備方法工藝流程方框圖；圖2表示本發明實施例的樣品1低倍掃描圖像；圖3表示本發明實施例的樣品1高倍掃描圖像；圖4表示本發明實施例的樣品2低倍掃描圖像；圖5表示本發明實施例的樣品2高倍掃描圖像；
圖6表示本發明實施例的樣品3低倍掃描圖像；圖7表示本發明實施例的樣品3高倍掃描圖像；圖8表示本發明實施例的樣品4低倍掃描圖像；圖9表示本發明實施例的樣品4高倍掃描圖像；圖10表示本發明實施例的樣品1中納米粒子的圖像；圖11表示本發明實施例的樣品1中納米粒子的能譜圖；圖12表示本發明實施例的樣品2中納米粒子的圖像；圖13表示本發明實施例的樣品2中納米粒子的能譜圖；圖14表示本發明實施例的樣品3中納米粒子的圖像；圖15表示本發明實施例的樣品3中納米粒子的能譜圖；圖16表示本發明實施例的樣品4中納米粒子的圖像；圖17表示本發明實施例的樣品4中納米粒子的能譜圖。
具體實施例方式
參照附圖及實驗數據，將詳細敘述本發明的具體實施方式
。
本發明的納米銀抗菌敷料，包括基材和納米銀顆粒，即納米銀顆粒附著在所述基材上，納米銀的粒徑在20-200nm，所述基材可以是針織、機織或非織造布。
上述納米銀抗菌敷料的制備方法，其工藝流程方框圖如圖1所示，包括以下步驟a、制備涂覆液將納米銀膠體原液，可以是韓國專利PCT/KR2003/002855的產品，納米銀的濃度可以是2000ppm或10000ppm，一定量的醫用粘合劑，比如聚乙烯醇(PVA)，添加量為8-20％重量百分比，也可以是甲基纖維素，添加量是3-8％，以及水最好是純凈水，將以上成份混合均勻，制成涂覆液；b、浸軋將所述涂覆液加入浸軋槽內，基材在浸軋槽內浸軋，將涂覆液均勻涂覆到基材層表面；c、預烘基材經過100-180℃的預烘；
d、拉幅烘干基材經過100-150℃的拉幅烘干。
這樣就可以得到本發明的納米銀抗菌敷料。
當然，在a步中，也可以不加任何粘合劑，以同樣的浸軋方法，也可以達到結合納米銀的目的。
在第a步中，制備涂覆液的步驟中，也可以不使用現有的納米銀膠體來配制，而是直接制成一定濃度的納米銀溶液之后，再進行浸軋等后程序。比如配制含有納米銀粒子的溶液，如AgNo3溶液，形成涂覆液。
以上b步驟是現有的浸軋程序，可以是連續化工業流程，將基材不斷通過裝有上述涂覆液的浸軋槽，再通過一定壓力的軋輥，可以使基材均勻涂覆上涂覆液。其后的預烘和拉幅烘干也可以連續化工作，這樣就可以形成一個連續化生產過程，生產速度可以是5-50米/分鐘。
經過以上各步驟，通過控制涂覆液中納米銀的濃度，就可得到0.05-2.9％(重量百分比)的納米銀含量的納米銀抗菌敷料，可以利用該納米銀抗菌敷料根據不同的醫用要求制成半成品，比如創傷貼，手術貼，燒燙傷貼，牙科抗菌牙塞，手術敷料，以及外用各種用途的敷料制成品。在制成半成品時，可以在納米銀抗菌敷料上加設吸水層、粘貼層，根據需要也可以將納米銀抗菌敷料加工成片狀、條狀、球狀等不同形狀。
以下是制作本發明的納米銀抗菌敷料的具體例子制備例1a、制涂覆液將1％的AgNo3溶解于水，加入3％的抗壞血酸進行酸化，再加入20％的氨水生成硝酸銨，生成含有納米銀粒子的溶液，還可加入15％的聚乙烯醇作為粘合劑，制成含有納米銀粒子的涂覆液；以上百分比均為重量百分比；b、浸軋將紗布不斷通過裝有上述涂覆液的浸軋槽，紗布再通過一定壓力的軋輥，將涂覆液均勻涂覆在紗布上；c、預烘將紗布連續在100-180℃下預烘；d、拉幅烘干將紗布連續在100-150℃下拉幅烘干；經以上方法制成樣品1，樣品1的納米銀含量為0.8％重量百分比。
制備例2其他條件與制備例1相同，只是第a步為a、涂覆液將納米銀膠體原液50kg，其納米銀的濃度是2000ppm，納米銀的粒徑分布是1-20納米；聚乙烯醇(PVA)，15kg，以及水30kg，以上各原料混合均勻；經以上方法制成樣品2，樣品2的納米銀含量為0.15％重量百分比。
制備例3其他條件與制備例2相同，只是第a步為a、涂覆液將納米銀膠體原液50kg，其納米銀的濃度是10000ppm，納米銀的粒徑分布是1-20納米；甲基纖維素，6kg，以及水44kg，以上各原料混合均勻；且將所使用的基材紗布更換為無紡布。
經以上方法制成樣品3，樣品3的納米銀含量為0.7％重量百分比。
制備例4其他條件與制備2例相同，只是第a步為a、涂覆液將納米銀膠體原液50kg，其納米銀的濃度是10000ppm，納米銀的粒徑分布是1-20納米；以及水50kg，以上各原料混合均勻；經以上方法制成樣品4，樣品4的納米銀含量為0.5％重量百分比。
將以上四個樣品送清華大學材料系，用場發射掃描電鏡及X射線能譜對該納米銀抗菌敷料表面納米銀顆粒的成分和粒徑進行分析，檢測儀器JEOL場發射掃描電子顯微鏡(JSM-6301F)，X射線能譜儀。
得到以下結果掃描電鏡觀察結果發現，以上四個樣品的抗菌敷料表面彌散分布有納米銀顆粒，顆粒尺寸大小不一，大約80％的納米銀顆粒的粒徑為40nm，納米銀顆粒的尺寸分布范圍為20nm-120nm。其中樣品1的粒徑分布范圍為60-120nm，樣品4的粒徑分布范圍為20-80nm。各樣品的掃描圖像如圖2到圖9所示。
X射線能譜分析結果表明，在納米顆粒部位含有銀成份，不含有其他金屬成份，證實此粒子為銀納米顆粒。圖10到圖17示出X射線能譜分析過程中的各個樣品中納米粒子的圖像和納米粒子的能譜圖。
以上制備的只是個別例子，根據需要，可以通過調節涂覆液的濃度，來調節敷料上的納米銀含量，最低最好不低于0.05％重量百分比，主要為了保證其優良的抗菌性能，最高可以達到2.9％重量百分比，納米銀含量再高，成本太高。
而上述納米銀顆粒的尺寸分布范圍也可以變化，比如最大粒徑可達200nm。
效果例1將上述制備好的納米銀抗菌敷料送中國藥品生物制品檢定所檢驗其細胞毒性、致敏性、刺激性，其結果為原發性皮膚刺激指數為0.0，細胞毒性0-1級，致敏率＜8％。檢測依據GB/T 16886.5和GB/T 16886.10。因此本發明的納米銀抗菌敷料是可以作為醫用抗菌敷料使用的。
效果例2深圳市藥品檢驗所對以上四個樣品進行體外抑菌效果測試，實驗過程為將制備好的、稀釋到107個菌/ml的菌液按1％的比例分別加入到營養瓊脂培養基中，搖勻，倒平板。待凝固后，將樣品分別放入3個平皿中，輕輕壓實，并在樣品表面滴加少量無菌水，4℃冰箱擴散2小時后，37℃培養18-48小時，測定抑菌圈。
測試結果如表1所示
表1 樣品1-4的納米銀抗菌敷料體外抑菌測試結果(單位mm)
由上表可知，樣品1，3，4對金黃色葡萄球菌，銅綠假單孢菌，白色念珠菌均有不同程度的抑制作用，而樣品2對金黃色葡萄球菌，銅綠假單孢菌有不同程度的抑制作用。
效果例3廣東省疾病預防控制中心對上述樣品1，樣品4的納米銀抗菌敷料進行了體外抑菌效果測試，經各重復3次試驗，對兩樣品取平均值，其測試結果如表2所示
表2 樣品1、4的納米銀抗菌敷料體外抑菌測試結果(單位mm)
注(1)抑菌環直徑大于7mm者判為有抑菌作用；(2)陰性對照均無抑菌環產生。
由上表可知，剪成直徑為5mm的納米銀抗菌敷料圓片帖于染菌平板，經17小時培養后，對金黃色葡萄球菌，大腸桿菌，銅綠假單孢菌，白色念珠菌均有抑菌作用。
效果例4第四軍醫大學西京醫院燒傷外科試用上述樣品1，樣品4的納米銀抗菌敷料，研究所述納米銀抗菌敷料對I、II類手術切口的愈合作用。
試驗患者分為試驗組和對照組，試驗組術后切口覆蓋上述納米銀敷料，對照組術后切口覆蓋凡士林紗布和自粘貼敷料。術后三天更換敷料，用無菌剪刀將與切口接觸的紗布各剪下1cm2大小，平鋪于血培養皿中，放入37℃孵箱中培養，三天后觀察有無細菌生長，如為陽性結果，則進行細菌學鑒定。
使用的統計方法為兩組患者的年齡、手術時間、愈合時間等指標，采用t檢驗進行比較，而性別、切口類型、細菌學檢查等指標，采用χ2檢驗進行比較，使用SPSS統計軟件進行數據處理。
試驗結果為1、一般情況共觀察33例患者，其中胃腸手術15例(直腸癌7例，胃癌4例，腸梗阻2例、潰瘍性結腸炎2例)，燒傷后各種畸形的整形手術14例，良性腫瘤4例(纖維脂肪瘤2例，黑志2例)。4例患者手術切口單獨使用納米銀敷料，2例患者手術切口單獨使用凡士林紗布和自粘貼敷料，27例患者采用自體對照，部分切口使用納米銀敷料，部分使用凡士林紗布和自粘貼敷料。則試驗組共計31例，對照組共計29例。兩組的年齡、手術時間、性別、切口類型等，經統計學處理，差異均無顯著性(P＞0.05)，詳見表3。
表3 試驗組(納米銀敷料組)與對照組一般情況比較
2、兩組切口細菌學檢測結果如表4所示表4 試驗組(納米銀敷料組)與對照組細菌學檢測結果
由上表結果經統計學處理，兩組培養陽性率差異沒有顯著性，P＞0.05。
3、兩組切口愈合情況由于是在同一切口上進行對照，兩組切口肉眼觀察無明顯差異，愈合情況如表5所示表5 試驗組(納米銀敷料組)與對照組切口愈合情況
由上表可知，這兩組的切口愈合情況納米銀敷料組情況較好，但整體差異無顯著性，P＞0.05。
4、結論經觀察，I、II類手術切口術后創面應用納米銀敷料覆蓋，切口周圍紅、腫反應較對照組輕，滲液較少，切口干燥，切口均一期愈合。但對照組切口紅、腫反應較重，與其他敷料比較，本發明的納米銀敷料可加速傷口愈合和防治感染具有更明顯的作用，而且未發現任何副作用，且可以明顯緩解由創傷或炎癥引起的疼痛，臨床上具有廣闊的應用前景。
效果例5第四軍醫大學西京醫院燒傷外科試用上述樣品1，樣品4的納米銀抗菌敷料，研究所述納米銀抗菌敷料對感染傷口的療效。
淺II°燒傷的患者分為試驗組和對照組，試驗組用納米銀敷料，對照組用凡士林紗布，均每隔1～2天換藥1次。III°燒傷植皮的患者分試驗組和對照組，試驗組在植皮前用納米銀敷料換藥1～2次，對照組術前采用生理鹽水紗布濕敷，術中兩組消毒鋪巾后采用同樣方法清洗傷口，處理后，待徹底止血即行植皮，植皮后試驗組內層蓋納米銀敷料，對照組內層蓋碘伏紗布，兩組內層紗布上均放較多松散的濕紗布和干紗布，加壓包扎。各組均于術后三天取分泌物，涂于血培養皿中，放入37℃孵箱中培養，三天后觀察有無細菌生長，如為陽性結果，則進行細菌學鑒定。
統計方法同效果例4。
試驗結果為1、一般情況共觀察各種燒(燙)傷及感染傷口的患者51例，其中淺II°燒傷患者為12例，創面24處；III°燒傷患者為39例(感染肉芽37例，膿腫2例，創面94處)，年齡最大58歲，最小9個月。燒傷面積最大90％TBSA，最小面積4％TBSA，平均面積41.86％TBSA。實驗中示發現對納米銀敷料過敏者。
2、納米銀敷料對淺II°燒傷創面愈合的影響，結果如表6所示。
表6 納米銀敷料對淺II°燒傷創面愈合的影響
經統計學處理，差異有顯著性，P＜0.05，納米銀敷料組的燒傷創面平均愈合時間較短，郊果較好。
3、納米銀敷料對III°燒傷植皮愈合的影響，結果如表7所示表7 納米銀敷料對淺III°燒傷植皮愈合的影響
經統計學處理，差異非常顯著，P＜0.01，納米銀敷料對III°燒傷植皮愈合具有顯著的療效。
4、各種深度燃燒傷及感染創面細菌學情況對51例患者，共進行細菌培養38次，結果如表8所示表8 各種深度燒傷及感染創面細菌培養結果
由臨床觀察可知，使用納米銀敷料的傷口，臭氣減輕，肉芽鮮紅，而對照組采用碘伏紗布換藥后，分泌物仍較多，為綠色。兩組在治療后，菌種均減少，且多為單一細菌，可見納米銀敷料在抗菌方面有較好的療效。
以上臨床實驗表明，納米銀敷料能夠促進傷口愈合，縮短愈合時間，與其他敷料比較(凡士林紗布，碘伏紗布)，對加速傷口愈合和防治感染具有更明顯的作用，而且沒有任何副作用，明顯緩解由創傷或炎癥引起的疼痛，臨床上有廣闊的應用前景。
以下介紹兩個典型病例，以進一步說明納米銀敷料的優良抗菌性能典型病例一李XX，女20歲因燒傷全身瘢痕增生攣縮，早期燒傷面積94％，全身多處畸形，于2005年3月6日右腋部瘢痕粘連處感染，壓痛明顯，高熱39℃，后自破流出膿汁約100cc左右，膿腔有12cm深，分泌物培養為金黃色葡萄球菌，后每日用生理鹽水沖洗后用浸濕的納米銀敷料輕輕塞于膿腔，用該方法換藥2周，疼痛減輕，全身應用控制感染，再行分泌物培養為無菌生長，于3月26日在全麻下行右腋瘢痕松解和復合皮移植，內層用納米銀敷料及濕紗布和干紗布加壓包扎，術后天天換藥，傷口無紅腫、分泌物不多，移植皮存活為90％，術后22天創面痊愈。
典型病例二趙XX，男，36歲因外傷后骨盆、左大腿和小腿多處開放性骨折，并伴皮膚撕脫，撕脫皮膚壞死組織和膿多，臭氣難聞，經用呋喃西林液濕敷，一日二次，改善不大，分泌物培養為陰溝腸桿菌、類腸球菌，對多種抗菌素敏感。后換納米銀敷料，一日二次，約一周，肉芽紅，膿汁減少，臭氣輕，疼痛減輕。后植皮痊愈。
效果例6廣州中山大學附屬第一醫院試用上述樣品1，樣品4的納米銀抗菌敷料，研究所述納米銀抗菌敷料對感染傷口的療效進行觀察。
實驗對象為外科門診各類表面有紅腫、滲液現象的感染性小傷口，48例感染性傷口患者隨機實驗組納米銀敷料26例，對照組普通無菌傷口貼組22例，消毒傷口后實驗組覆蓋三層納米銀敷料，并滴加少量生理鹽水，兩組均每日更換敷料，同時觀察并記錄傷口紅腫、滲液和面積情況。治療前與治療后3天更換敷料時對部分患者隨機剪取內層與傷口接觸部分敷料進行細菌培養，培養48小時無菌生長者為陰性，反之則為陽性。
統計方法為STATA統計軟件。
感染傷口的細菌無培養實驗結果如表9所示。
表9 感染傷口的細菌無培養實驗結果
由上表可知，兩組結果有顯著差異，實驗組納米銀敷料在抗菌方面有更好的療效，用納米銀敷料治療感染性傷口時，具有明顯的殺滅或抑制病原菌的能力，從而為傷口的較快愈合創造了有利條件。
表10表示兩組治療后傷口的愈合時間對比表10 兩組治療后傷口的愈合時間
由上表可知，兩組結果有顯著差異，而實驗組使用納米銀敷料的愈合時間較短，效果較好。說明納米銀敷料能促進組織修復和再生，加速傷口的愈合。
總之，對感染性傷口的愈合，納米銀敷料經普通無菌傷口貼具有效為明顯的促進作用。另外，通過臨床觀察，應用納米銀敷料的傷口紅腫消退較快，滲出顯著減少，創面易干燥結痂，亦有效地增加了傷口收縮愈合的速度，明顯緩解由創傷或炎癥引起的疼痛。所以臨床上應予以廣泛的應用。
權利要求
1.一種納米銀抗菌敷料，其特征在于，包括基材和附著在其上的納米銀顆粒。
2.根據權利要求1所述的納米銀抗菌敷料，其特征在于，該納米銀抗菌敷料中納米銀的含量是0.05-2.9％重量百分比。
3.根據權利要求1所述的納米銀抗菌敷料，其特征在于，所述納米銀的粒徑是20-200nm。
4.根據權利要求1所述的納米銀抗菌敷料，其特征在于，該納米銀抗菌敷料中還含有醫用粘合劑。
5.根據權利要求4所述的納米銀抗菌敷料，其特征在于，所述醫用粘合劑是聚乙烯醇，或甲基纖維素。
6.根據權利要求1至5任一所述的納米銀抗菌敷料，其特征在于，是由包括以下步驟的方法制備的a、制備涂覆液配制含有納米銀的涂覆液；b、浸軋將所述涂覆液加入浸軋槽內，基材在浸軋槽內浸軋，將涂覆液均勻涂覆到基材層表面；c、預烘基材經過100-180℃的預烘；d、拉幅烘干基材經過100-150℃的拉幅烘干。
7.一種如權利要求1至6任一所述的納米銀抗菌敷料的制備方法，包括以下步驟a、制備涂覆液配制含有納米銀的涂覆液；b、浸軋將所述涂覆液加入浸軋槽內，基材在浸軋槽內浸軋，將涂覆液均勻涂覆到基材層表面；c、預烘基材經過100-180℃的預烘；d、拉幅烘干基材經過100-150℃的拉幅烘干。
8.根據權利要求7所述的納米銀抗菌敷料的制備方法，其特征在于，其中第a步是將含納米銀的原液稀釋，形成涂覆液。
9.根據權利要求7所述的納米銀抗菌敷料的制備方法，其特征在于，其中第a步是配制含有納米銀粒子的溶液，形成涂覆液。
10.根據權利要求9所述的納米銀抗菌敷料的制備方法，其特征在于，配制含有納米銀粒子的溶液的方法是配制含銀粒子的溶液，在該溶液中加入有機酸酸化，再加入氨水生成硝酸銨，從而制成含有納米銀粒子的溶液。
11.根據權利要求所述7至10任一所述的納米銀抗菌敷料的制備方法，其特征在于，以上b，c，d步驟是連續化工業流程，將基材不斷通過裝有上述涂覆液的浸軋槽，再通過軋輥，使基材均勻涂覆上涂覆液，其后的預烘和拉幅烘干也是連續化工作。
12.如權利要求1至6任一所述的納米銀抗菌敷料在治療感染傷口、或手術切口上的應用。
13.如權利要求1至6任一所述的納米銀抗菌敷料在治療感染性傷口或手術切口時，緩解由創傷或炎癥引起的疼痛的應用。
全文摘要
本發明公開了一種納米銀抗菌敷料，包括基材和附著在其上的納米銀顆粒。本發明還公開了上述納米銀抗菌敷料的制備方法，包括制備涂覆液，浸軋，預烘，拉幅烘干等過程。本發明還公開了所述納米銀抗菌敷料在治療感染傷口、手術切口上的應用。通過體外和臨床實驗證明，本發明的納米銀抗菌敷料在抑制多種細菌方面有很好的療效，與凡士林紗布，碘伏紗布，或其他無菌傷口貼相比，用納米銀敷料治療感染性傷口時，具有明顯較好殺滅或抑制病原菌的能力，從而為傷口的較快愈合創造了有利條件，且能促進組織修復和再生，加速傷口的愈合，所以臨床上應予以廣泛的應用。
文檔編號A01N59/16GK1895683SQ20051008400
公開日2007年1月17日 申請日期2005年7月12日 優先權日2005年7月12日
發明者陳虎 申請人:深圳市愛杰特醫藥科技有限公司