專利名稱：殺蟲、殺菌的含硫、氧肟醚類化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有殺蟲、殺菌活性的含硫、氧肟醚類化合物及制備方法。
背景技術：
中國專利CN 1288002公開了一部分殺生物的含硫、氧肟醚化合物及中間體酮肟類化合物。
發明內容
為了獲得在更小劑量下就可以控制多種害蟲及病原菌的有效化合物，本發明對含硫、氧肟醚類化合物進行了更為廣泛和深入的研究，合成了具有通式(I)的含硫、氧肟醚類化合物。發現一系列化合物具有廣譜活性，可將這些化合物用于防治多種作物上的害蟲及病原菌，并且有的化合物在很低的劑量下仍可獲得很好的效果。
本發明用通式(I)表示含硫、氧肟醚類化合物 通式(I)中I.Ar代表(a)(C6-C12)-芳基或帶多至10個碳原子的雜芳基；(b)如在(I.a)中所確定的含義，必要時被選自下列中0至5個相同或不同的取代基取代氫，鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氧羰基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基羰基；II.R代表烷基或鹵代烷基；III.R1代表氫，鹵素，烷基或鹵代烷基；IV.Ft代表(a)下列中0至5個相同或不同的取代基氫，鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧羰基，硝基，(C6-C12)-芳基或帶多至10個碳原子的雜芳基，(C6-C12)-芳基氧基或帶多至10個碳原子的雜芳基氧基，(C6-C12)-芳基甲基或帶多至10個碳原子的雜芳基甲基，(C6-C12)-芳基胺基或帶多至10個碳原子的雜芳基胺基；(b)如在(IV.a)中所確定的含義，必要時被選自下列中0至5個相同或不同的取代基取代氫，鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳基，雜芳基；V.t代表0至5的整數；VI.X代表O，S，SO或SO2；VII.n代表0或1。
在通式(I)中，當Ft＝3-苯氧基，R＝甲基，R1＝氫或甲基，X＝S，n＝1時，Ar≠4-氯苯基。
上面給出的通式(I)化合物的定義中，所用術語不論單獨使用還是用在復合詞中，一般代表如下取代基烷基指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或者不同的丁基、戊基、己基異構體。
鹵素指氟、氯、溴和碘。
鹵代烷基指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，在這些烷基上的氫原子可以部分或全部被鹵原子取代，例如，C1鹵代烷基諸如氯甲基、溴甲基、氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三氟甲基、氯氟甲基、氯溴甲基、氟氯溴甲基。
烷氧基指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，經氧原子鍵連接到結構上。
烷硫基指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，經硫原子鍵連接到結構上。
鹵代烷氧基指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，在這些烷氧基上的氫原子可以部分或全部被鹵原子所取代，例如，C1鹵代烷氧基諸如氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、氯溴甲氧基、氯氟溴甲氧基。
芳基指具有6個碳原子的苯基和具有12個碳原子的萘基，聯苯基。
雜芳基指具有1個或多個雜原子的5元環，6元環，苯并5元環或苯并6元環。例如噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，吡咯基，吲哚基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，惡唑基，異惡唑基，噻唑基和異噻唑基。
在通式(1)中Ar優選如下所示一個基團 上述所示基團中Rp1是相同的或不同的，并代表氫，鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氧基羰基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基羰基；P是一個0至5的整數；Z是O，S或NR2，R2是氫，(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳基，帶多至10個碳原子的雜芳基。
在通式(I)中Ar特別優選如下所示一個基團 上述所示基團中R11和R21是相同的或不同的，并代表氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基。
優選的化合物為如下通式(I)化合物，其中Ar選自如下所示一個基團
R選自甲基，三氟甲基；R1選自甲基，三氟甲基；Ft選自氫，甲基，三氟甲基，苯氧基，吡啶氧基，苯基，4-氟苯基氧基，4-氟-3-苯氧基；t代表1-5的整數；n選自0，1；X選自硫或氧。
特別優選的化合物為如下通式(I)化合物，其中Ar選自如下所示一個基團 R11和R21是相同的或不同的，并代表氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基；R代表甲基；R1代表甲基；Ft代表3-苯氧基，2-甲基-3-苯基或3-苯氧基-4-氟；N代表0或1；X代表硫或氧。
式(I)所示的化合物可以以Z式和E式兩種幾何異構體形式出現，Z式即肟-氧與Ar處于C＝N雙鍵同側，E式即肟-氧與Ar處于C＝N雙鍵異側， Z式E式此外，通式(I)所示的化合物，如具有1個或多個不對稱碳原子，它可以是外消旋體，非對映體或純的光學異構體；通式(I)所示的化合物，不僅涉及純的異構體，也涉及各種異構體的混合物。
特別優選的是如下化合物1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3-氟-4-氯苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-三氟甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-氟苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-氟苯基)-2-甲硫基-O-[(3-苯氧苯基)甲基]肟-1-丙酮1-苯基-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-氯苯基)-1-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-甲酮；1-(2-萘基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3-溴-4-甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3-氟-4-溴苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3-氯-4-甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基-聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-乙氧苯基)-2-甲氧基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；
1-(3，4-二氯苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3，4-二甲基苯基)-2-甲氧基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(2，4-二甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(3-苯氧苯基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-三氟甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(3-苯氧苯基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-甲硫基-O-[(3-苯氧苯基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3-三氟甲氧基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-乙氧基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-氯苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-溴苯基)-2-甲硫基-O-[(3-苯氧苯基)甲基]肟-1-丙酮；1-(4-乙氧苯基)-2-甲硫基-O-[(3-苯氧苯基)甲基]肟-1-丙酮；1-4-乙氧苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-丙酮；本發明還提供通式(I)所示的含硫、氧、肟醚化合物制備方法，其中的取代基除特別說明外均如前所限定。
式(I)化合物的制備方法是a)采用式(II)所示的化合物與式(III)所示的化合物 在一合適堿如堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬醇鹽，堿金屬，堿金屬氫化物，吡啶或叔胺存在下，加入合適的溶劑，如合適的溶劑為選自下述溶劑中的一種或兩種水，四氫呋喃，甲苯，苯，乙腈，二甲基亞砜，再加入相轉移催化劑，如四丁基碘化銨，四丁基溴化銨，四乙基溴化銨或18-冠醚-6，于常壓，0-120℃條件下反應1-10小時而得，式(II)和式(III)中，Ar，R，R1，n，X和Ft如上所述，L代表一個離去基團，如氯，溴；或b)用式(IV)所示的化合物在一合適堿如氫氧化鈉，三乙胺或碳酸鈉存在下與式(V)所示的化合物或它們的鹽反應而得， 式(IV)和式(V)中，Ar，R，R1，n，X和Ft如上所述；或c)用式(II)所示的一個化合物與式(VI)所示的化合物
在一合適堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，加入合適的溶劑，如水和甲苯混合溶劑，于常壓，60-100℃條件下反應3-10小時而得。式(II)和式(VI)中，Ar，R，R1，n，X和Ft如上所述，X代表一個離去基團，如氯，溴。
本發明提供的式(II)化合物的制備方法a)用式(IV)所示的一個化合物 與羥胺鹽酸鹽或羥胺硫酸鹽，在一合適堿如堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，吡啶或三乙胺存在下，在一合適溶劑如水和/或醇中，于常壓，0-100℃反應1-10小時而得，式(IV)和式(II)中Ar，R，R1，n，X如上所述；或b)參照Brouwer W.G et al.Eur.Pat.Appl.EP 104940，1984。按下式進行合成。
本發明提供式(IV)化合物的制備方法a)當n＝1，X＝S時，用式(VII)所示的化合物 與硫醇的鈉鹽在一合適的溶劑如水，乙醇中，于常壓，40-100℃，反應1-10小時而得，式(VII)和式(IV)中Ar，R1，n如上所述，L代表一個離去基團，如氯，溴；b)當n＝1，X＝O時，參照Pratt and Robinson，J.Chem.Soc.，1923，748。按下式進行合成。
式中Ar如上所述。
本發明提供式(VII)化合物的制備方法，根據Ar的不同，采用相應的合成方法a)n＝1，當Ar在催化劑如氯化鋁存在下，能與酰鹵如氯乙酰氯，2-氯丙酰氯進行傅-克反應，則利用傅-克反應合成式(VII)所述化合物。
b)n＝1，當Ar在催化劑如氯化鋁存在下，不能與酰鹵進行傅-克反應，則參照劉曙東，柳愛平，毛春暉等，化學試劑，Vol.24 No.1，2002。按下式合成。
本發明通式(I)含硫、氧肟醚類化合物能有效防治正在生長或已收獲作物上的害蟲和病原菌。
通常使用濃度為100ppm至10000ppm的通式(I)含硫、氧肟醚類化合物，將其分散在水或其它液體載體中，施于植物、作物或作物生長的土壤里，可有效防止作物遭受害蟲、病原菌的侵害。
本發明通式(I)含硫、氧肟醚類化合物，當以有效成份為0.060kg/ha至約4.000kg/ha的用量施于植物、作物或作物生長的土壤里，能有效地控制害蟲。
單獨使用本發明的通式(I)含硫、氧肟醚類化合物時，對控制害蟲是有效的，它們也可以與其他生物化學物質一起使用，這些生化物質包括其他殺蟲劑。例如本發明的通式(I)含硫、氧肟醚類化合物可有效地與除盡，擬除蟲菊酯，氨基甲酸酯，苯甲酰脲類殺蟲劑，酰肼類殺蟲劑等一起混合使用。
為方便起見，上述通式(I)含硫、氧肟醚類化合物可以制成粉劑，可濕性粉劑，粒劑，顆粒劑，乳油，懸浮劑，干懸浮劑，可溶性粉劑，微乳劑，濃乳劑，水分散性粒劑，緩釋劑，片劑等，上述所有種類都適于施用在土壤、水和/或植物上，為植物提供所需保護。這些制劑中含有同惰性的、藥理學可接受的固體或液體稀釋劑混合了的本發明的化合物。
例如本發明的可濕性粉劑、粉劑，可以通過將重量約5％-20％的通式(I)含硫、氧肟醚類化合物，同重量約5％-20％的固體陰離子表面活性劑一起碾磨而制備。在這些制劑中也使用了重量60-90％隋性固體稀釋劑，如滑石、高嶺土、硅藻土、石灰石、硅酸鹽、白堊等。
顆粒劑的制備方法是將約等量的，通常約5-20份，通式(I)含硫、氧肟醚類化合物和固體表面活性劑和約60-90份的石膏一起碾麻磨，然后混合物壓縮為約24/48篩目或更大一些的顆粒。
乳油的制備方法是將5-20份通式(I)含硫、氧肟醚類化合物，86-73份稀釋劑如二甲苯和9-7份適宜助劑均勻混合。
除上述粉劑及濃乳劑外，也可使用可濕性粉劑和其它液體制劑，這些液體制劑就地與水溶液成份一起施用，噴灑在需要保護的植物上。
通式(I)含硫、氧肟醚類化合物的同體制劑可以同其它殺蟲劑混合使用，可以做為多組分混合物使用，或者輪換使用。
同樣，液體通式(I)含硫、氧肟醚類化合物制劑和其它殺蟲劑結合使用時，可以在容器中混合或以液體噴霧劑的方式分別依次施用。
具體實施例方式
實施例11-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮的合成[表1中001號通式(I)化合物](systhesis of 1-(3-fluoro-4-methyIphenyl)-2-methylthio-O-[(2-methylbiphenyl-3-yl)methyl]oxime 1-ethanone)
向裝有帶無水氯化鈣干燥管的回流冷凝管(干燥管與堿吸收液相連)，溫度計，滴液漏斗，攪拌磁子的三口瓶中加入無水三氯化鋁7.8克(0.059摩爾)，二硫化碳20毫升，鄰氟甲苯6.0克(0.054摩爾)，于10～15℃自滴漏斗緩緩滴加氯乙酰氯6.2克(0.054摩爾)。滴加完畢后，緩慢升溫至40～50℃反應至無尾氣放出，冷卻后，劇烈攪拌下，將反應混合物緩緩傾入200毫升冰水中，繼續攪拌半小時后，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得黃色液體9.08克，用石油醚-乙酸乙酯進行減壓柱層析分離提純得96％的1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-氯乙酮黃色液體7.05克，收率69.3％。1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)2.336(s，3H)；4.645(s，2H)；7.069-7.857(m，3H)。MSM+(186)。
向裝有回流冷凝管，溫度計，攪拌磁子的三口瓶中加入上述產物1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-氯乙酮5.0克(96％，0.026摩爾)，25％甲硫醇鈉12.0克(0.043摩爾)。緩慢升溫至50～70℃反應2-4小時。冷卻后，將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后用石油醚-乙酸乙酯進行減壓柱層析分離提純，得1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基乙酮黃色液體4.68克，收率91.9％。1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)2.130(s，3H)；2.326(s，3H)；3.705(s，2H)；7.036-7.866(m，3H)。MSM+(198)。
向裝有回流冷凝管，溫度計，攪拌磁子的三口瓶中加入上述產物1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基乙酮4.0克(0.020摩爾)，乙醇15毫升，鹽酸羥胺1.78克(0.026摩爾)，攪拌下向其中滴加30％的氫氧化鈉溶液8.0克(0.06摩爾)。緩慢升溫至80℃反應3-5小時。減壓下脫去部分乙醇。冷卻后，將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得棕黃色固體3.78克(10.0％(Z)+85.0％(E))，用石油醚重結晶得1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基乙酮肟黃色針狀晶體2.5克(10.0％(Z)+85.0％(E))，收率58.1％，熔點71.6～72.3℃。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)2.134(s，3H)；2.297(s，3H)；3.811(s，2H)；6.986-7.547(m，3H)。MSM+(213)。
通過方法c)合成2.5克(0.011摩爾)上述產物1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基乙酮肟(10％(Z)+85％(E))溶在15ml甲苯中，于10-20℃向其中滴加2.8克30％氫氧化鈉(0.021摩爾)溶液，攪拌10-15min后，分批向其中加入4.5克(0.014摩爾)([(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]三乙基氯化銨。緩緩升溫至80-90℃反應3-4小時。冷卻后，將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產品4.5克(4.3％(Z)+90.5％(E))。用石油醚和乙酸乙酯重結晶得白色固體2.45克(E體)，熔點72.7-73.0。收率56.2％。1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)2.057(s，3H，SCH3)，2.278(s，3H，CH3)，2.302(S，3H，CH3)，3.801(s，2H，CH2)，5.310(s，2H，NOCH2)6.976～7.593(m，11H，ph)。MSM+(393)。
通過方法a)合成2.5克(0.011摩爾)1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基乙酮肟(10％(Z)+85％(E))，15ml甲苯，2.8克30％氫氧化鈉(0.021摩爾)溶液，2.62克(0.012摩爾)2-甲基-3-苯基氯芐，0.20克四丁基溴化銨于60-70℃反應3-8小時。冷卻后，將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產品4.8克(4.8％(Z)+78.5％(E))。用石油醚和乙酸乙酯重結晶得白色固體2.02克(E體)，熔點72.7-73.0。收率46.3％。1H NMR和MS同上。
實施例21-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基-3-聯苯基)甲基]肟1-乙酮的合成[表1中002號通式(I)化合物](systhesis of 1-(4-chloro-3-fluorophenyl)-2-methylthio-O-[(2-methyl-3-biphenyl)methyl]oxime1-ethanone) 向裝有帶無水氯化鈣干燥管的回流冷凝管(干燥管與堿吸收液相連)，溫度計，滴液漏斗，攪拌磁子的三口瓶中加入無水三氯化鋁98.6克(0.74摩爾)，二硫化碳150毫升，鄰氟氯苯89.0克(0.68摩爾)，于15～20℃自滴漏斗緩緩滴加氯乙酰氯76.2克(0.672摩爾)滴加完畢后，緩慢升溫至40～45℃反應至無尾氣放出，冷卻后，劇烈攪拌下，將反應混合物緩緩傾入800毫升冰水中，繼續攪拌半小時后，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得黃色液體115.2克，LC-MSM-(Neg)＝205，含量90％，收率74.9％。
向裝有回流冷凝管，溫度計，攪拌磁子的三口瓶中加入上述產物1-(4-氯-3-氟苯基)-2-氯乙酮115.2克(90％，0.50摩爾)，25％甲硫醇鈉200克(0.71摩爾)。緩慢升溫至55～70℃反應2-4小時。冷卻后，將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲硫基乙酮黃色液體110克，LC-MSM-(Neg)＝217，含量95.5％，收率96.2％。
向裝有回流冷凝管，溫度計，攪拌磁子的三口瓶中加入上述產物1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲硫基乙酮110克(95.5％，0.481摩爾)，乙醇280毫升，鹽酸羥胺41.55克(0.598摩爾)，攪拌下向其中滴加30％的氫氧化鈉溶液200克(1.50摩爾)。緩慢升溫至80-85℃反應3-5小時。減壓下脫去部分乙醇。冷卻后，將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得棕黃色固體90克，LC-MSM-(Neg)＝232，含量70.5％，收率57.0％。
60克(70.5％，0.18摩爾)1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲硫基乙酮肟溶在300ml甲苯中，于10-20℃向其中滴加45克30％氫氧化鈉(0.34摩爾)溶液，攪拌10-15min后，分批向其中加入66克(0.20摩爾)([(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]三乙基氯化銨。緩緩升溫至80-90℃反應3-4小時。冷卻后，將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產品90克(65.8％)。用石油醚-乙酸乙酯進行減壓柱層析分離提純得白色固體40.5克，熔點71.0-71.2。收率54.0％。1HNMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)2.051(s，3H，SCH3)，2.275(s，3H，CH3)，3.778(s，2H，CH2S)，5.317(s，2H，NOCH2)7.114～7.847(m，11H，ph)。MS分子離子峰M+(413)。
實施例31-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基-3-聯苯基)甲基]肟1-乙酮的合成[表1中003號通式(I)化合物](systhesis of 1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-methylthio-O-[(2-methyl-3-biphenyl)methyl]oxime1-ethanone)
參照劉曙東，柳愛平，毛春暉等，化學試劑，Vol.24 No.1，2002合成3-氯-4-氟苯乙酮。參照樊能廷編著的有機合成事典·第一版·北京北京理工大學出版社，1992。10合成1-(3-氯-4-氟苯基)-2-溴乙酮。參照實施例1的方法合成1-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲硫基乙酮和1-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲硫乙酮肟。
1.3克(0.005摩爾)1-(3-氯-4-氟苯基)-2-甲硫基乙酮肟和1.8克20％氫氧化鈉(0.009摩爾)溶液溶在5ml甲苯中，升溫至80-85℃，向其中滴加3.4克50％的([(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]三乙基氯化銨(0.0054摩爾)溶液，繼續攪拌4-6小時。冷卻后，將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產品2.15克(4.5％(Z)+91.5％(E))。用石油醚-乙酸乙酯進行減壓柱層析分離提純得黃色液體0.86克(E體)，收率41.6％。1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)2.051(s，3H，SCH3)，2.279(s，3H，CH3)，3.782(s，2H，CH2S)，5.318(s，2H，NOCH2)，7.120～7.851(m，11H，ph)。MS分子離子峰M+(413)。
實施例4.1-(4-氯苯基)-1-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟1-甲酮的合成[表1中099號通式(I)化合物](synthesis of methanone，1-(4-chlorophenyl)-1-methylthio-O-[(2-methyl-3-biphenyl)methyl]oxime) 15.5克(0.1摩爾)4-氯苯甲醛肟溶于150ml三氯甲烷中，于-5-0℃下，通氯氣直到反應液變成透明天藍色或液譜跟蹤至反應完全。減壓蒸干溶劑得粗產物15.2克，直接用于下步合成。
向裝有回流冷凝管，溫度計，攪拌磁子的三口瓶中加入上述產物1-(4-氯苯基)-1-氯甲酮肟7.6克(0.04摩爾)，20％甲硫醇鈉17.5克(0.05摩爾)。緩慢升溫至50～70℃反應2-4小時。冷卻后，將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得黃色液體4.68克，直接用于下步合成。
稱取1-(4-氯苯基)-1-甲硫基甲酮肟(E異構體，含量90％)1.8克(0.008摩爾)，2-甲基-3-苯基氯芐(含量90％)2.12克(0.0088摩爾)，0.3克四丁基碘化銨，8毫升甲苯于反應瓶中，攪拌下向其中滴加20％的氫氧化鈉溶液3.2克(0.016摩爾)。緩慢升溫至60～70℃反應6～8小時。冷卻后，將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產品2.74克。用石油醚-乙酸乙酯進行減壓柱層析分離提純得黃色液體1.18克，收率38.7％。1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)2.706(s，3H，SCH3)，2.273(s，3H，CH3)，5.346(s，2H，NOCH2)，7.236～7.421(m，12H，ph)。MSM+(381)。
實施例51-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟1-乙酮的合成[表1中029號通式(I)化合物](systhesis of 1-(4-methoxylphenyl)-2-methoxy-O-[(2-methyl-biphenyl-3-yl)methyl]oxime1-ethanone) 表1中029號化合物向裝有帶無水氯化鈣干燥管的回流冷凝管(干燥管與堿吸收液相連)，溫度計，滴液漏斗，攪拌磁子的三口瓶中加入無水三氯化鋁13.0克(0.010摩爾)，苯甲醚23.0克(0.220摩爾)，于冰浴冷卻下自滴漏斗緩緩滴加甲氧基乙酰氯9.7克(0.090摩爾)滴加完畢后，于10-25℃反應1小時，劇烈攪拌下，緩緩傾入200毫升冰水中，繼續攪拌半小時后，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得黃色液體29.08克(其中仍苯甲醚)，氣譜含量58.8％，不經純化直接進行下一步肟化試驗。
向裝有回流冷凝管，溫度計，攪拌磁子的三口瓶中加入上述產物1-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基乙酮29.08克(0.097摩爾)，乙醇50毫升，鹽酸羥胺7.00克(0.101摩爾)，攪拌下向其中滴加25％的氫氧化鈉溶液20.0克(0.125摩爾)。緩慢升溫至70℃反應3-5小時。減壓下脫去部分乙醇。冷卻后，將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得棕黃色液體24克，氣譜含量40.8％，不經純化直接進行下一步試驗。
通過方法c)合成 12克(0.025摩爾)上述產物1-(4-甲氧基苯基)-2-甲硫基乙酮肟溶在10ml甲苯中，于10-20℃向其中滴加5.8克30％氫氧化鈉(0.043摩爾)溶液，攪拌10-15min后，分批向其中加入7.9克(0.025摩爾)([(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]三乙基氯化銨。緩緩升溫至75-80℃反應3-4小時。冷卻后，將混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯提取2次。合并提取物并用冰鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得粗產品8.5克，用石油醚-乙酸乙酯進行減壓柱層析分離提純得96％的1-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]乙酮肟醚1.06克(E體)和0.87克(Z體)，收率21.3％。1H NMR(CDCl3/TMS)δ(ppm)(Z體)2.20(s，3H)，3.33(s，3H)，3.78(s，3H)，4.31(s，2H)，5.26(s，2H)，6.88～7.74(m，12H)。MSM+(375)。(E體)2.27(s，3H)，2.30(s，3H)，3.81(s，3H)，4.64(s，2H)，5.30(s，2H)6.87～7.67(m，12H)。MSM+(375)。
按照上述方法，合成所有通式(I)化合物，所合成的通式(I)化合物皆經氫譜，質譜或/和元素分析確證。
當通式(I)中n＝1，R＝CH3，R1＝H，Ar＝取代苯基時，用式(Ia)代表通式(I)化合物；當通式(I)中n＝1，R＝CH3，R1＝CH3，，X＝S，Ar＝取代苯基時，用式(Ib)代表通式(I)化合物；當通式(I)中n＝0，R＝CH3，Ar＝取代苯基時，用式(Ic)代表通式(I)化合物；當通式(I)中n＝1，R＝CH3，R1＝H，X＝S，用式(Id)代表通式(I)化合物；當通式(I)中R＝CH3，X＝S，Ar＝取代苯基時，用式(Ie)代表通式(I)化合物；
本發明部分式(I)的化合物示如表1，但式(I)的化合物不僅限于表1所示的化合物。
實施例6 對粘蟲(Mythimna separata)的生物活性實驗將按上述農用制劑實施例方法制備的本發明提供的含硫、氧肟醚類化合物的乳油或可濕性粉劑，用水稀釋配成預定濃度的農藥溶液，選取10-15頭三齡或三齡以上的粘蟲和5-8片一寸長的玉米葉片放于培養皿內進行定量噴灑，晾干后移入觀察室內正常飼養，24小時后，統計死亡數。實驗重復3次，結果取平均值。
實施例7 對豆蚜(Aphis fabae)的活性實驗將按上述農用制劑實施例方法制備的本發明提供的含硫、氧肟醚類化合物的乳油或可濕性粉劑，用水稀釋配成預定濃度的農藥溶液，將豆蚜接于剛出土的豆苗上，每株接25頭以上，然后將豆苗連同試蟲一起浸于藥液中，5秒鐘后取出，吸去多余藥液，插入吸水的海棉中，用玻管罩住，24小時后，檢查存活和死亡蟲數。重復3次，結果取平均值。
實施例8 對黑尾葉蟬(Nephotetlix cincticeps)的殺蟲實驗將按上述農用制劑實施例方法制備的本發明提供的含硫、氧肟醚類化合物的乳油或可濕性粉劑，用水稀釋配成預定濃度的農藥溶液，選取二芯稻苗浸入藥液中，5秒鐘后取出晾干，置于大試管中，每管20株，然后引入20頭黑尾葉蟬5齡若蟲，管口用白紗布包扎后置于觀察室條件下，24小時后檢查存活和死亡蟲數。實驗重復3次，結果取平均值。
所合成化合物對其它害蟲如甜菜夜蛾、粉紋夜蛾、美州煙夜蛾、桃蚜等亦具有極顯著的活性。
部分所合成通式(I)化合物對粘蟲、葉蟬和豆芽的生物活性見表2。
實施例9 殺菌活性測定試驗方法A(含毒培養基法)將本發明提供的含硫、氧肟醚類化合物用適宜的稀釋劑(如丙酮)配成預定濃度的母液，用移液管取1毫升藥液于50毫升溶化的PDA培養基中，充分搖勻后，分別倒入2個培養皿中作為2次重復，冷卻后用接種針挑取直徑為4毫米的菌餅置于培養皿中央，同時設稀釋劑為對照。接種完畢后放入適宜溫度的培養箱內，72小時后測量菌絲生長直徑，計算菌絲生長抑制率。
方法B(盆栽法)將植物試材進行盆栽。本發明提供的含硫、氧肟醚類化合物用適宜的稀釋劑(如丙酮)配成預定濃度的母液。噴霧施藥到植物試材上，24小時后進行病害接種。接種后，將植物放在恒溫培養箱中，使感染繼續，待對照充分發病后進行結果調查。
活性分級如下A(防效為90-100％)，B(防效為70-90％)，C(防效為50-70％)，D(防效為50％以下)。
部分所合成通式(I)化合物對稻瘟病菌，黃瓜灰霉病菌，油菜菌核病菌的生物活性結果見表3。
表1部分通式(I)化合物
續表1
續表1
續表1
續表1
續表1
續表1
續表1
注所有氫譜數據δ(ppm)是以CDCl3作溶劑，TMS作內標。所有熔點未經校正。
表2部分化合物對粘蟲(100ppm)、葉蟬(100ppm)和豆芽(100ppm)的生物活性(死亡率％)(*表示化合物對粘蟲(1000ppm)、葉蟬(500ppm)和豆芽(500ppm)的生物活性(死亡率％))
續表2
表3 部分化合物殺菌活性測試結果
注黃瓜灰霉(500ppm，方法B)、油菜菌核(500ppm，方法B)、稻瘟病原菌(25ppm，方法A)
權利要求
1.含硫、氧肟醚類化合物，其特征在于用通式(I)表示 通式(I)中I.Ar代表(a)(C6-C12)-芳基或帶多至10個碳原子的雜芳基；(b)如在(I.a)中所確定的含義，必要時被選自下列中0至5個相同或不同的取代基取代氫，鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氧羰基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷硫基，鹵代烷氧基羰基；II.R代表烷基或鹵代烷基；III.R1代表氫，鹵素，烷基或鹵代烷基；IV.Ft代表(a)下列中0至5個相同或不同的取代基氫，鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，烷氧羰基，硝基，(C6-C12)-芳基或帶多至10個碳原子的雜芳基，(C6-C12)-芳基氧基或帶多至10個碳原子的雜芳基氧基，(C6-C12)-芳基甲基或帶多至10個碳原子的雜芳基甲基，(C6-C12)-芳基胺基或帶多至10個碳原子的雜芳基胺基；(b)如在(IV.a)中所確定的含義，必要時被選自下列中0至5個相同或不同的取代基取代氫，鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳基，雜芳基；V.t代表0至5的整數；VI.X代表O，S，SO或SO2；VII.n代表0或1；當Ft＝3-苯氧基，R＝甲基，R1＝氫或甲基，X＝S，n＝1時，Ar≠4-氯苯基；烷基指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基或者不同的丁基、戊基、己基異構體；鹵素指氟、氯、溴和碘；鹵代烷基指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，在這些烷基上的氫原子可以部分或全部被鹵原子取代，例如，C1鹵代烷基諸如氯甲基、溴甲基、氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三氟甲基、氯氟甲基、氯溴甲基、氟氯溴甲基；烷氧基指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，經氧原子鍵連接到結構上；烷硫基指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基，經硫原子鍵連接到結構上；鹵代烷氧基指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，在這些烷氧基上的氫原子可以部分或全部被鹵原子所取代，例如，C1鹵代烷氧基諸如氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、氯溴甲氧基、氯氟溴甲氧基；芳基指具有6個碳原子的苯基和具有12個碳原子的萘基，聯苯基；雜芳基指具有1個或多個雜原子的5元環，6元環，苯并5元環或苯并6元環。例如噻吩基，苯并噻吩基，呋喃基，苯并呋喃基，吡咯基，吲哚基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，惡唑基，異惡唑基，噻唑基和異噻唑基。
2.根據權利要求1所述的含硫、氧肟醚類化合物，其特征在于通式(I)中Ar代表如下所示一個基團 上述所示基團中Rp1是相同的或不同的，并代表氫，鹵素，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氧基羰基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷硫基或鹵代烷氧基羰基；P是一個0至5的整數；Z是O，S或NR2，R2是氫，(C1-C4)-烷基，(C6-C12)-芳基，帶多至10個碳原子的雜芳基；R和R1是相同的或不同的，并代表甲基或三氟甲基；Ft代表氫，甲基，三氟甲基，苯氧基，吡啶氧基，苯基，4-氟苯基氧基或4-氟-3-苯氧基；t代表1至5的整數；n代表0或1；X代表硫或氧。
3.根據權利要求1或2所述的含硫、氧肟醚類化合物，其特征在于通式(I)中Ar代表如下所示一個基團 上述所示基團中R11和R21是相同的或不同的，并代表氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧羰基；R和R1是相同的或不同的，并代表甲基或三氟甲基；Ft代表氫，甲基，三氟甲基，苯氧基，吡啶氧基，苯基，4-氟苯基氧基或4-氟-3-苯氧基；t代表1或2；n代表0或1；X代表硫或氧。
4.根據權利要求1或3所述的含硫、氧肟醚類化合物，其特征在于通式(I)中Ar代表如下所示一個基團 上述所示基團中R11和R21是相同的或不同的，并代表氫，鹵素，烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，烷氧羰基或鹵代烷氧基羰基；R和R1代表甲基；Ft代表3-苯氧基，2-甲基-3-苯基或3-苯氧基-4-氟；n代表0或1；X代表硫或氧。
5.根據權利要求1或4所述的含硫、氧肟醚類化合物1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(3-氟-4-氯苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-三氟甲基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-氟苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-甲氧基苯基)-2-甲氧基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-氯苯基)-1-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-甲酮；1-(3-氟-4-溴苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-1-乙酮；1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-甲硫基-O-[(2-甲基聯苯基-3-基)甲基]肟-]-乙酮；1-(4-乙氧苯基)-2-甲硫基-O-[(3-苯氧苯基)甲基]肟-1-丙酮；1-(4-氟苯基)-2-甲硫基-O-[(3-苯氧苯基)甲基]肟-1-丙酮。
6.根據權利要求1-5所述的含硫、氧肟醚類化合物，其特征在于通式(I)所示的化合物可以以Z式和E式兩種幾何異構體形式出現，Z式即肟-氧與Ar處于C＝N雙鍵同側，E式即肟-氧與Ar處于C＝N雙鍵異側； Z式E式通式(I)所示的化合物，如具有1個或多個不對稱碳原子，它可以是外消旋體，非對映體或純的光學異構體；通式(I)所示的化合物，不僅涉及純的異構體，也涉及各種異構體的混合物。
7.根據權利要求1所述的含硫、氧肟醚類化合物的制備方法，其特征在于a)采用式(II)所示的化合物與式(III)所示的化合物 在一合適堿如堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬醇鹽，堿金屬，堿金屬氫化物，吡啶或叔胺存在下，加入下述溶劑中的一種或兩種水，四氫呋喃，甲苯，苯，乙腈，二甲基亞砜，再加入相轉移催化劑四丁基碘化銨，四丁基溴化銨，四乙基溴化銨，18-冠醚-6中的一種，于常壓，0-120℃條件下反應1-10小時而得通式(I)化合物，式(II)和式(III)中，Ar，R，R1，n，X和Ft如上所述，L代表一個離去基團，如氯，溴；b)用式(IV)所示的化合物在一合適堿如氫氧化鈉，三乙胺或碳酸鈉存在下與式(V)所示的化合物或它們的鹽反應而得通式(I)化合物，式(IV)和式(V)中，Ar，R，R1，n，X和Ft如上所述； c)用式(II)所示的化合物與式(VI)所示的化合物 在一合適堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，加入合適的溶劑，如水和甲苯混合溶劑，于常壓，60-100℃條件下反應3-10小時而得；式(II)和式(VI)中，Ar，R，R1，n，X和Ft如上所述，X代表一個離去基團，如氯，溴，式(II)是用式(IV)與羥胺鹽酸鹽或羥胺硫酸鹽，在堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，吡啶，三乙胺中的一種堿存在下，加入水，醇中的一種或二種，于常壓，0-100℃反應1-10小時而得，式(IV)和式(II)中Ar，R，R1，n，X如上所述。
8.一種殺蟲、殺菌劑組合物，它含有根據權利要求1-5中任一項的化合物及其載體。
9.根據權利要求1-5所述的含硫、氧肟醚類化合物，其特征在于具有防治作物上害蟲和病原菌的作用。
10.含有至少一個按照權利要求1-5中任一項的化合物及常規的添加劑和助劑物質的殺有害生物藥劑在害蟲及病原菌上的用途。
全文摘要
本發明公開了通式(I)所示的一系列含硫、氧肟醚類化合物及其制備方法。式(I)中R、R
文檔編號A01N35/10GK1546462SQ20031011064
公開日2004年11月17日 申請日期2003年12月12日 優先權日2003年12月12日
發明者柳愛平, 王曉光, 歐曉明, 劉興平, 黃明智, 王永江, 裴暉, 陳燦 申請人:湖南化工研究院