具有季銨基的聚硅氧烷作為制劑輔助劑的用途,以及含有它們的組合物的制作方法

專利名稱：具有季銨基的聚硅氧烷作為制劑輔助劑的用途,以及含有它們的組合物的制作方法
大量的具有末端季銨基的聚硅氧烷及其在洗發劑和護發組合物中用作所謂的“調理劑”的用途已公開于EP-A0 017 121，0 017 122，0282 720，0 294 642，0 166 122和0 164 668中。
藥學和獸藥學領域中在活性化合物制劑的制備過程中經常遇到的問題是活性化合物的溶解度不夠，特別是在含水制劑的情況下，以及隨之產生的已配制好的制劑的儲藏穩定性差。
在皮膚適用的液體制劑形式中，為應用部分難溶于水的活性化合物，必須制備含有有機溶劑和殺蟲活性化合物的均相溶液或乳液。為此目的，通常將活性化合物溶解在有機溶劑，如異丙醇、乙酸2-丁氧基乙酯、乙二醇二乙酸酯中，以及任選與其它添加劑混合。這種制劑的制備方法已公開在US 4 874 753、EP-A 137 627和GB 2 135 886中。上述體系的缺點是，例如當使用的活性化合物選自除蟲菊酯和擬除蟲菊酯類，特別是α-氰基擬除蟲菊酯時，會產生嚴重的皮膚刺激而且持效作用短。理想的是用適于皮膚的且毒性上可接受的以及持效作用長達幾周的制劑替代上述制劑。
為消除上述，例如已知的擬除蟲菊酯和除蟲菊酯的不足之處，專利AU-627 847、EP-A 413 610中提出將這些活性化合物溶解在高沸點的溶劑，如單丙二醇中，其中還含有天然的皮膚適用的油，如松油、向日葵油或豆油。另外，專利WO 91/13545中公開了一種高效的皮膚適用的液體制劑，它通過將所述活性化合物溶解在含量＞50％的脂族溶劑，如2-(2-丁氧基乙氧基)乙醇或2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇中制備而成的。這些制劑的缺點是它們要求使用相對大量的活性化合物以及，還會對敏感的動物品種產生皮膚刺激。為在使用少量活性化合物的同時能夠獲得可接受的生物活性，專利US 5 466 458中提出使用含有長鏈脂族胺或醇，如十六烷-1-醇，1-十八烷胺的上述活性化合物乳液。使用長鏈胺的缺點是，在使用過程中，它們會降解所述活性化合物。大多數情況下，含長鏈醇的制劑的持效作用不夠。
令人驚奇的是，通過上述聚硅氧烷在本發明的應用實現了這些目的。形成了高儲藏穩定性的澄清溶液或乳液。
而且，這些聚硅氧烷在本發明的應用令人驚奇地提高了可接受性和活性升高的協同作用，特別是與擬除蟲菊酯和除蟲菊酯混合的情況下。
因此，本發明涉及含有至少一個季銨基的聚硅氧烷作為制劑輔助劑在藥用和獸用活性化合物制劑中的應用。
本申請還提供了一種新的組合物，包含a)至少一種藥用或獸用活性化合物以及b)每分子含至少一個季銨基的聚硅氧烷衍生物，任選的其它助劑和載體。
本發明組合物，特別適用于制備用于防治動物身上的寄生物的氣溶膠噴霧劑、泵噴霧劑、點滴劑和潑淋制劑。
為制備本發明組合物，通常可使用選自藥物和獸用藥物領域的所有活性化合物。
作為舉例，但并不限制于此，還有作為本發明公開內容中(如下所示)適合的混合組分提及的活性化合物(例如氯代煙堿化合物(Chloronicotinyle)和吡唑)。
特別適合的活性化合物是具有如下通用名的除蟲菊酯和擬除蟲菊酯類化合物殺滅菊酯[α-(對氯苯基)-異戊酸-α-氰基-3-苯氧基芐基酯]、氟氯苯菊酯[3-[2-(4-氯苯基)-2-氯乙烯基]-2，2-二甲基環丙烷甲酸(α-氰基-4-氟-3-苯氧基)芐基酯]及其對映異構體和立體異構體、氟氯氰菊酯[2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)-(α-氰基-4-氟-3-苯氧基)芐基酯、氯菊酯[3-苯氧基芐基順，反-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環丙烷甲酸酯]、氯氰菊酯[2，2-二甲基-3-(2，2-二氯乙烯基)環丙烷甲酸-α-氰基-3-苯氧基芐基酯]、溴氰菊酯[α-氰基-3-苯氧基芐基順，反-3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基環丙烷甲酸酯]、氟胺氰菊酯[2-氰基-3-苯氧基芐基-2-(2-氯-α，α，α-三氟-對甲苯氨基)-3-甲基丁酸酯]，其中優選具有殺螨活性的擬除蟲菊酯用于制備新制劑以及特別優選那些含有α-氰基擬除蟲菊酯，如α-氰基-3-苯基芐醇或4-氟-α-氰基-3-苯氧基芐醇的制劑。更特別優選氟氯苯菊酯。
活性化合物的用量可在0.1-15％的寬范圍內變化。優選用量為0.1-7.5％。在制備本發明新制劑時特別優選的用量為0.2-2.0％。此處，百分數表示重量百分數。
當然，還可以使用其它活性化合物作為本發明組合物中的混合組分。
作為優選的用于混合的活性物質是用于防治外寄生性昆蟲的殺蟲劑，如煙堿類以及特別是氯代煙堿類殺蟲劑、N-苯基吡唑類、氨基甲酸酯類、磷酸酯和膦酸酯類、生長抑制劑或這些活性化合物互相混合的混合物，以及它們與增效劑的混合物。在本申請的上下文中，增效劑可以理解為表示其本身沒有所需活性但作為混合組分可導致活性成分的活性增加的那些化合物。
可提及的氯代煙堿類殺蟲劑是式(I)(II)和(III)化合物 其中n代表1或2，m代表0、1或2，取代基指上述所列取代基之一，特別是鹵素，更特別是氯，A、Z、X和E如上定義。特別可提及下述化合物 吡蟲啉 特別優選下述化合物 另外，特別優選下述化合物 吡蟲啉 Tiacloprid Thiamethoxam 可提及的氨基甲酸酯化合物是取代的苯基氨基甲酸酯和萘基氨基甲酸酯。
可提及的苯基吡唑化合物是，例如下述化合物
優選下述化合物- 2-氧代丁基苯基-N-甲基氨基甲酸酯，- 4-二甲基氨基-3-甲基-苯基-N-甲基氨基甲酸酯，- 2-異丙氧基-苯基-N-甲基氨基甲酸酯，- 1-萘基-N-甲基氨基甲酸酯，- 間甲苯基-N-甲基氨基甲酸酯，- 3，4-二甲苯基-N-甲基氨基甲酸酯，- 3，5-二甲苯基-N-甲基氨基甲酸酯，- 2-[1，3-二氧戊環-2-基]苯基-N-甲基氨基甲酸酯。
優選的磷酸酯化合物是下述通用名的化合物腈肟磷，殺螟松，敵敵畏，敵百蟲和馬拉硫磷。
保幼激素和保幼激素類物質，如
取代的二芳基醚，如
苯甲酰基脲，如
三嗪類化合物，如
(續)
(續)
混合活性物質的用量可在0.1-12.5％的寬范圍內變化，其中特別優選用量為0.1-10.0％以及更特別優選用量為0.5-7.5％。此處，百分數表示重量百分數。
特別優選擬除蟲菊酯和除蟲菊酯，特別是氟氯苯菊酯與氯代煙堿類化合物，特別是吡蟲啉、Thiamethoxam、Chlothianidin、硝胺烯啶、吡蟲清和Thiacloprid的組合物。
優選的用于上述化合物的增效劑是增效醚和芝麻油。這些增效劑公開在，例如專利EP-413610中。
優選的含聚二甲基硅氧烷的制劑輔助劑具有下式的陽離子季銨基 R′＝各種有機基團其為已知的聚合物或低聚化合物。例如，但并不限于，在EP-A 0 017 121，第2頁第11行～第3頁第3行，EP-A 0 017 122，第2頁第11行～第3頁第3行，EP-A 0 166 122，第4頁第31行～第7頁全部所公開的聚硅氧烷，EP-A 0 294 642，第5頁第10行～第8頁第51行，EP-A282 720，第6頁第10行～第14頁第54行以及在EP-A 0 164 668第4頁第31行～第8頁第3行中公開的那些聚硅氧烷。
為制備本發明組合物，可以使用帶有一個和多個季銨基的聚硅氧烷。當然，上述聚二甲基硅氧烷可帶有其它官能團，如羧酸、胺、羥基、羧酸酯。更特別優選的官能團是羥基和羧酸。其粘度可在200-17,500mm2s-1(25℃)的寬范圍內(根據DIN 53 019，用50％濃度水溶液測量)變化，其中特別優選其具有250-10,000mm2s-1(25℃)的粘度以及更特別優選其具有250-1350mm2s-1(25℃)的粘度。
更特別優選式(V)的聚硅氧烷 R＝長鏈烷基，它們是購自Goldschmidt公司的商品名為ABIL的產品。
聚二甲基硅氧烷的用量可在0.1-15％的寬范圍內變化，并優選用量為0.1-7.5％。為制備本發明新制劑，特別優選的用量為0.25-2.5％。此處，百分數表示重量百分數。
本發明使用的溶劑是脂族聚醚，如二乙二醇單甲醚、二丙二醇單丙醚、環碳酸酯，如碳酸亞丙基酯、碳酸亞乙酯、脂族和芳族醇，如乙醇、異丙醇、乙酸酯，如乙酸芐酯、苯甲酸芐酯，或它們的混合物。
特別優選的溶劑是二乙二醇單甲醚、二丙二醇單丙醚、碳酸亞丙基酯、乙醇和異丙醇。為制備新液體制劑，更特別優選使用二乙二醇單甲醚、二丙二醇單丙醚、乙醇和異丙醇以及它們的混合物。
本發明制劑中，有機溶劑部分占2.5-99.8％重量，優選75-99.0％重量以及更特別優選80-92.5％重量。
新制劑中水的比例可在0-95％重量的寬范圍內變化，其中特別優選0-15％重量，以及更特別優選5-17.5％重量。
此外，本發明制劑可含有常規助劑，如抗氧化劑或氣味遮蔽劑。
可提及的穩定劑和抗氧化劑是亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽，如偏亞硫酸氫鉀；有機酸，如檸檬酸，抗壞血酸；苯酚、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、生育酚，其中優選有機酸中的檸檬酸和蘋果酸。更特別優選的穩定劑是檸檬酸和丁基羥基甲苯。它們的比例可在0.05-2.5％重量的寬范圍內變化，以及特別優選用量為0.075-0.15％重量。
氣味遮蔽劑是，例如有機脂肪酸酯的混合物。在本發明制劑中，它們優選以0.1-2％重量的比例存在。
令人驚奇的是，本發明液體制劑具有很好的儲藏穩定性，它可在所有的氣候區保存幾年并適于皮膚、使用者和環境。令人驚奇地，它們還非常適于裝填，并可提供儲藏嚴格的“單劑量的聚丙烯塑料管”，其壁厚為300-500μm以及填充體積為1.0-4.0ml。
因此，這種裝填有本發明組合物的單劑量的聚丙烯塑料管也構成本發明主題的一部分。
另外，例如當使用的活性化合物是擬除蟲菊酯/除蟲菊酯時，本發明液體制劑產生了預料不到的增效，即提高活性的效果。
本發明組合物是環境可接受的且由于其非常低的毒性，對使用者有利。
由于對溫血動物是低毒的，本發明組合物適于防治在家畜和生產性動物以及動物園和實驗室動物以及用于試驗的動物和業余愛好中涉及的動物保持和動物育種中遇到的寄生性昆蟲。本發明中它們對害蟲的所有或每一個發育階段都具有活性并對產生抗性的害蟲和正常敏感的害蟲種類都具有活性。
這些害蟲包括虱目(Anoplura)，例如，血虱屬(Haematopinus spp.)、顎虱屬(Linognathus spp.)、管虱屬(Solenopotes spp.)、虱屬(Pediculusspp.)、Pthirus spp.；食毛目(Mallophaga)，例如，毛羽虱屬(Trimenopon spp.)、短角鳥虱屬(Menopon spp.)、Eomenacanthus spp.、雞羽虱屬(Menacanthus spp.)、嚼虱屬(Trichodectes spp.)、貓羽虱屬(Felicola spp.)、畜虱屬(Damalinea spp.)、牛羽虱屬(Bovicolaspp.)；雙翅目(Diptera)，例如，斑虻屬(Chrysops spp.)、虻屬(Tabanusspp.)、家蠅屬(Musca spp.)、齒股蠅屬(Hydrotaea spp.)、腐蠅屬(Muscina spp.)、血喙蠅屬(Haematobosca spp.)、角蠅屬(Haematobia spp.)、螫蠅屬(Stomoxys spp.)、廁蠅屬(Fanniaspp.)、舌蠅屬(Glossina spp.)、綠蠅屬(Lucilia spp.)、麗蠅屬(Calliphora spp.)、火蠅屬(Auchmeromyia spp.)、瘤蠅屬(Cordylobia spp.)、錐蠅屬(Cochliomyia spp.)、金蠅屬(Chrysomyia spp.)、麻蠅屬(Sarcophaga spp.)、肉蠅屬(Wohlfartiaspp.)、胃蠅屬(Gasterophilus spp.)、Oesteromyia spp.、Oedemagena spp.、皮蠅屬(Hypoderma spp.)、狂蠅屬(Oestrusspp.)、鼻狂蠅屬(Rhinoestrus spp.)、蜱蠅屬(Melophagus spp.)、虱蠅屬(Hippobosca spp.)蚤目(Siphonaptera)，例如，櫛首蚤屬(Ctenocephalidesspp.)、魚頭蚤屬(Echidnophaga spp.)、角葉蚤屬(Ceratophyllusspp.)對蚤目具有特別的殺蟲活性，特別是殺跳蚤和蜱。
可食用牲畜和種畜包括哺乳動物如，例如，牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔、鹿、馴鹿、毛皮獸如，例如水貂、灰鼠或浣熊、鳥如，例如雞、鵝、火雞、鴨。
實驗室動物和試驗動物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金倉鼠、狗和貓。
滿足個人愛好的動物(寵物)包括狗和貓。
特別優選用于貓和狗。
既可用于預防也可用于治療。
為制備本發明制劑，將適量所需組分互相混合，例如通過應用常規攪拌罐或其它適合的裝置混合。
如果對其中成分需要，還可以在保護性氣氛或排除氧氣的其它方法條件下操作。
下述實施例用于進一步解釋本發明實施例1均勻的泵噴霧劑(100ml)包括0.30g 氟氯苯菊酯27.05g 二乙二醇單乙醚50.50g 異丙醇7.50g 水1.00g Abil Quat 3272(1)0.1g 檸檬酸0.6g Marena PH 99000(1)Abil Quat 3272，Goldschmidt AG公司(D-4300 Essen)的50％濃度的產品，它是50％濃度的具有二季銨基的聚二甲基硅氧烷水溶液，在25℃時的粘度為1000+/-200[mm2.s-1]。
在安慰劑對照的實驗室試驗條件下(PLRS 9806)測定實施例1所列制劑的活性，總共使用20只狗(不同品種，公和母)。在處理前-5天和-1天，各自用60頭蜱(血紅扇頭蜱(Rhipicephalus sanguineus)，美洲犬蜱(Dermacentor variabilis))侵染所有動物兩次。處理當天，統計狗身上寄生的蜱數并根據寄生昆蟲的數量將狗分成幾個等級。另一方面，將所有動物交替地歸入兩個試驗組中之一。試驗組1的動物每公斤體重給以約3ml的實施例1制劑。試驗組2的動物用每公斤體重約3ml安慰劑處理。兩組中，都是通過向身體的整個表面噴霧來施用藥劑。
對已寄生蜱的活性檢驗是在處理后2天中再次統計每只狗身上的蜱數來進行的。發現與安慰劑相比實施例1制劑在處理后第2天的活性是96.3％。
持效作用試驗(即對再次侵染的保護作用)是在每周每只動物各用60頭蜱再侵染的條件下進行的。試驗說明，在兩個試驗組中，至少5周內沒有一頭或僅發現幾頭蜱吸吮動物(吸血)的現象。而且，制劑的耐受性良好。實施例2均勻的泵噴霧劑(100ml)包括0.30g 氟氯苯菊酯27.65g 二乙二醇單乙醚50.50g 異丙醇7.50g 水1.00g Abil Quat 3274(2)0.1g檸檬酸(2)Abil Quat 3274是Goldschmidt AG公司(D-4300 Essen)的產品，為50％濃度的具有二季銨基的聚二甲基硅氧烷水溶液，在25℃時的粘度為5000-15,000[mm2.s-1]。
在監控的實驗室試驗條件下(GZ 49/97)測定實施例2所列制劑的活性，總共使用10只狗(拾物犬，拉布拉多犬，塞特種獵狗，公和母)。在處理前-3天，各自用70頭蜱(血紅扇頭蜱，嗜犬硬蜱(Ixodescanisuga))侵染所有動物一次。處理當天，統計狗身上寄生的蜱數并根據寄生昆蟲的數量將狗分成幾個等級。另一方面，將所有動物交替地歸入兩個試驗組中之一。試驗組1的動物每公斤體重給以約3ml的實施例2制劑。試驗組2的動物保持未處理。試驗組1中，通過向整個身體表面噴霧來施用藥劑。
對已寄生蜱的活性檢驗是在處理后3天中再次統計每只狗身上的蜱數來進行的。發現與未處理對照組相比實施例2制劑在處理后第3天對兩種蜱的活性是100％。
持效作用試驗(即對再次侵染的保護作用)是在每周每只動物各用70頭蜱再侵染的條件下進行的。試驗說明，在兩個試驗組中，至少5-7周內沒有一頭或僅發現幾頭蜱吸吮動物(吸血)的現象。而且，制劑的耐受性良好。實施例3均勻的泵噴霧劑(100ml)包括0.30g 氟氯苯菊酯27.05g二丙二醇單甲醚50.50g乙醇7.50g 水1.00g Abil Quat 3272(1)0.1g 檸檬酸0.6g Marena PH 99000根據實施例2的方法進行的殺蜱活性的實驗室試驗表明該制劑具有很高的殺蜱活性。實施例4均勻的泵噴霧液制劑(100ml)包括0.30g 氟氯苯菊酯27.35g 二乙二醇單乙醚50.50g 異丙醇7.50g 水1.00g Abil Quat 3272(1)0.1g檸檬酸0.3g吡蟲啉根據實施例2方法進行的殺蜱活性實驗室試驗表明該制劑具有很高的殺蜱活性并且非常適于防治蜱。
為測定該制劑對跳蚤的活性，總共使用10只狗(拾物犬，拉布拉多犬，塞特種獵狗，公和母)。在處理前-3天，各自用100頭跳蚤侵染所有動物一次。處理當天，統計狗身上寄生的跳蚤數并根據寄生跳蚤的數量將狗分成幾個等級。另一方面，將所有動物交替地歸入兩個試驗組中之一。試驗組1的動物每公斤體重給以約3ml的實施例2制劑。試驗組2的動物保持未處理。試驗組1中，通過向整個身體表面噴霧來施用藥劑。
對已經寄生跳蚤的活性檢驗是在處理2天中再次統計每只狗身上的跳蚤數來進行的。發現與未處理對照組相比，實施例4制劑在處理后第2天的活性是100％。在處理后第7，14，21和28天，各用100頭跳蚤侵染動物。分別在處理后第8，15，22和29天，統計仍寄生在狗身上的跳蚤數。沒有發現存活的跳蚤。殺跳蚤活性達100％。實施例5均勻的泵噴霧劑(100ml)包括0.30g 氟氯苯菊酯27.35g二乙二醇單乙醚50.50g異丙醇7.50g 水1.00g Abil Quat 3272(1)0.1g 檸檬酸0.3g 蚊蠅醚根據實施例2的方法進行的殺蜱活性實驗室試驗表明該制劑具有很高的殺蜱活性并且非常適于防治蜱。而且，試驗證明該制劑非常適于防治跳蚤幼蟲。處理后直至45天，殺跳蚤幼蟲的效果仍達100％。實施例6均勻的點滴制劑(100ml)包括2.00g 氟氯苯菊酯81.00g二乙二醇單乙醚15.00g水2.00g Abil Quat 3272(1)0.1g 檸檬酸0.1g BHT(丁基羥基甲苯)實施例7均勻的點滴制劑(100ml)包括2.00g 氟氯苯菊酯76.00g二乙二醇單乙醚15.00g水2.00g Abil Quat 3272(1)5.00g 胡椒基丁醚0.1g 檸檬酸0.1g BHT(丁基羥基甲苯)在非監控試驗條件下(GZ 35/99)測定實施例6和7所述制劑的活性，總共使用15只狗(比哥獵狗，公和母)。在處理前-2天，各自用50頭蜱(血紅扇頭蜱)侵染所有動物一次。處理當天，統計狗身上寄生的蜱數并根據蜱的數量將狗分成幾個等級。另一方面，將所有動物交替地歸入兩個試驗組中之一。試驗組1的動物每公斤體重給以約0.4ml的實施例7制劑。試驗組2的動物每公斤體重用0.4ml實施例6制劑處理。兩組試驗中，都是直接將制劑施用至頸部和背部的皮膚上，其中施用總劑量為各自1ml/皮膚面積(滴藥)。
對已寄生蜱的活性檢驗是在處理后2天中再次統計每只狗身上的蜱數來進行的。發現處理后第2天，實施例7的制劑殺死了所有吸血(寄生)蜱的64％。使用實施例6制劑時，相應的殺滅率為73％。
持效作用試驗(即對再次侵染的保護作用)是在每周每只動物各用50頭蜱再侵染的條件下進行的。試驗說明，在兩個試驗組中，至少6周內沒有一頭或僅發現幾頭蜱吸吮動物(吸血)的現象。而且，空白對照和含活性化合物的制劑的耐受性良好。實施例8均勻的點滴用水乳劑(100ml)包括2.00g 氟氯苯菊酯4.00g 二乙二醇單乙醚63.45g 水10.00g Abil Quat 3272(1)30.00g 尿素0.1g 檸檬酸根據實施例6和7的方法進行的殺蜱活性的實驗室試驗，表明該制劑具有很好的殺蜱活性并且非常適于防治蜱。實施例9均勻的點滴制劑(100ml)包括1.00g氟氯苯菊酯5.00g胡椒基丁醚2.50g吡蟲啉15.00g 水2.00gAbil Quat 3272(1)74.77g 二乙二醇單乙醚0.13g檸檬酸0.10gBHT(丁基羥基甲苯)根據實施例4的方法將上述制劑用于狗的殺蜱和殺跳蚤活性試驗。使用量為0.4ml/kg體重。該制劑殺跳蚤和蜱的活性為100％，并且持效作用至少5周。
分析性應激(Stressuntersuchung)試驗表明本發明制劑非常適于裝入單劑量的PP管中，該管的總裝填體積＜10ml，管的壁厚約為350μm以及在所有氣候區內的長期儲藏穩定性至少為36個月。實施例10均勻的點滴制劑(100ml)包括1.00g氟氯苯菊酯5.00g胡椒基丁醚2.50gChlothianidin15.00g 水2.00gAbil Quat 3272(1)74.77g 二乙二醇單乙醚0.13g檸檬酸0.10gBHT(丁基羥基甲苯)根據實施例4的方法將上述制劑用于狗的殺蜱和殺跳蚤活性試驗。使用量為0.4ml/kg體重。該制劑殺跳蚤和蜱的活性為100％，并且持效作用至少5周。新制劑具有很好的皮膚耐受性。
分析性應激試驗表明本發明制劑非常適于裝入單劑量的PP管中，該管的總裝填體積＜10ml，管的壁厚約為350μm以及在所有氣候區內的長期儲藏穩定性至少為36個月。實施例11均勻的點滴制劑(100ml)包括1.00g氟氯苯菊酯5.00g胡椒基丁醚2.50gThiamethoxam15.00g 水2.00gAbil Quat 3272(1)74.77g 二乙二醇單乙醚0.13g檸檬酸0.10gBHT(丁基羥基甲苯)0.10g生育酚(維生素E)根據實施例4的方法將上述制劑用于狗的殺蜱和殺跳蚤活性試驗。使用量為0.4ml/kg體重。該制劑殺跳蚤和蜱的活性為100％，并且持效作用至少4周。
分析性應激試驗表明本發明制劑非常適于裝入單劑量的PP管中，該管的總裝填體積＜10ml，管的壁厚約為350μm以及在所有氣候區內的長期儲藏穩定性至少為36個月。本發明新制劑是皮膚耐受的且無刺激性。實施例12均勻的點滴制劑(100ml)包括1.00g氟氯苯菊酯5.00g胡椒基丁醚3.50gThiacloprid15.00g 水2.00gAbil Quat 3272(1)73.77g 二乙二醇單乙醚0.13g檸檬酸0.10gBHT(丁基羥基甲苯)根據實施例4的方法將上述制劑用于狗的殺蜱和殺跳蚤活性試驗。使用量為0.3ml/kg體重。該制劑殺跳蚤和蜱的活性為100％，并且持效作用至少4周。
分析性應激試驗表明本發明制劑非常適于裝入單劑量的PP管中，該管的總裝填體積＜10ml，管的壁厚約為350μm以及在所有氣候區內的長期儲藏穩定性至少為36個月。耐受性試驗表明本發明新制劑對皮膚沒有任何刺激性。實施例13均勻的點滴制劑(100ml)包括2.00g氟氯苯菊酯5.00g胡椒基丁醚4.50g吡蟲清15.00g 水2.00gAbil Quat 3272(1)71.77g 二乙二醇單乙醚0.13g檸檬酸0.10gBHT(丁基羥基甲苯)根據實施例4的方法將上述制劑用于狗的殺蜱和殺跳蚤活性試驗。使用量為0.35ml/kg體重。該制劑殺跳蚤和蜱的活性為100％，并且持效作用至少4周。
分析性應激試驗表明本發明制劑非常適于裝入單劑量的PP管中，該管的總裝填體積＜10ml，管的壁厚約為350μm以及在所有氣候區內的長期儲藏穩定性至少為36個月。本發明新制劑具有很好的皮膚耐受性。實施例14均勻的點滴制劑(100ml)包括2.00g氟氯苯菊酯5.00g胡椒基丁醚15.00g 硝胺烯啶2.00gAbil Quat 3272(1)71.77g 二乙二醇單乙醚0.13g檸檬酸0.10gBHT(丁基羥基甲苯)根據實施例4的方法將上述制劑用于狗的殺蜱和殺跳蚤活性試驗。使用量為0.30ml/kg體重。該制劑殺跳蚤和蜱的活性為100％，并且持效作用至少4周。
分析性應激試驗表明本發明制劑非常適于裝入單劑量的PP管中，該管的總裝填體積＜10ml，管的壁厚約為350μm以及在所有氣候區內的長期儲藏穩定性至少為36個月。
權利要求
1.含有至少一個季銨基的聚硅氧烷在藥物和獸用藥物活性化合物制劑中作為制劑輔助劑的應用。
2.一種組合物，包括a)至少一種藥物或獸用藥物活性化合物以及b)每分子含有至少一個季銨基的聚硅氧烷衍生物任選還包括其它助劑和載體。
3.單劑量的聚丙烯管，該管的管壁厚度約為350μm以及總裝填體積＜10μm，其特征在于該管中裝填有權利要求2的組合物。
4.權利要求2的組合物，其特征在于該組合物中包括作為活性化合物的至少一種擬除蟲菊酯和一種氯代煙堿類化合物。
全文摘要
本發明涉及含有至少一個季銨基的聚硅氧烷在藥物和獸用藥物活性化合物制劑中作為制劑輔助劑的應用,以及組合物,它包含a)藥物或獸用藥物活性化合物;b)每分子含有至少一個季銨基的聚硅氧烷衍生物,以及任選還包括其它助劑和載體。
文檔編號A01N51/00GK1390091SQ00815581
公開日2003年1月8日 申請日期2000年10月31日 優先權日1999年11月12日
發明者K·西林彥, K·海寧 申請人:拜爾公司